ácido L-aspártico de ornitina

L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): Una Referencia Integral

1. Identidad, Química y Fuentes Naturales

La L-ornitina L-aspartato (LOLA) es una sal estable 1:1 de los aminoácidos de origen natural L-ornitina y L-ácido aspártico. LOLA es una mezcla de dos aminoácidos endógenos. No se trata de un extracto botánico ni de un compuesto derivado de plantas; más bien, es una sal sintetizada farmacéuticamente cuyos dos aminoácidos constituyentes se encuentran en toda la bioquímica humana y animal. Hepa-Merz® combina dos aminoácidos, L-ornitina y L-aspartato, y estos ingredientes activos se producen de forma natural en el cuerpo, desempeñando funciones importantes en el metabolismo hepático y la desintoxicación de la sangre.

La L-ornitina (nombre químico: ácido (S)-2-amino-5-aminopentanoico) es un aminoácido no proteinogénico y un intermediario central del ciclo hepático de la urea. El L-ácido aspártico (nombre químico: ácido (S)-2-aminosuccínico) es un aminoácido proteinogénico, no esencial, que participa en numerosas vías metabólicas, incluidos el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de purinas. La L-ornitina L-aspartato es un farmaconutriente que combina dos aminoácidos no esenciales.

El compuesto también se conoce por los siguientes sinónimos y abreviaturas en la literatura científica y clínica: ornitina aspartato, ornitina-aspartato, sal L-ornitina-L-aspartato, y, más comúnmente, por el acrónimo LOLA. Su forma farmacéutica patentada más conocida es Hepa-Merz®, fabricada por Merz Pharma, Fráncfort, Alemania.

Fuentes Naturales de los Aminoácidos Constituyentes

Una función clave del hígado es la eliminación del exceso de amoníaco presente en la sangre, generado principalmente por la digestión de proteínas en el intestino y transportado al hígado a través de la vena porta. Tanto la L-ornitina como el L-aspartato se biosintetizan de forma endógena dentro de las vías metabólicas humanas: la L-ornitina principalmente a través del ciclo de la urea y a partir de la arginina, y el L-aspartato mediante la transaminación del oxaloacetato. La L-ornitina y el L-aspartato se sintetizan de novo en cantidades suficientes en condiciones de salud; sin embargo, en afecciones como la enfermedad —incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la disfunción del ciclo de la urea— la demanda puede superar el suministro endógeno. LOLA, como producto, no se deriva de una fuente vegetal, sino que se fabrica como una sal de grado farmacéutico.

Preparaciones y Formas de Dosificación Disponibles

LOLA está disponible en formas orales y parenterales. Las principales preparaciones disponibles comercialmente incluyen:

• Gránulos para solución oral (sobres): Un sobre con 5 g de gránulos contiene 3 g de L-ornitina L-aspartato. Los excipientes incluyen ácido cítrico, aspartamo (E951), povidona 25, fructosa, saborizantes y amarillo naranja S (E110).
• Concentrado para infusión intravenosa (ampollas): Una ampolla de 10 ml contiene 5 g de L-ornitina-L-aspartato como sustancia activa, con agua para inyectables como excipiente.
• Suplemento oral de venta libre: LOLA está disponible en forma de suplemento oral de venta libre en muchos mercados, mientras que la LOLA intravenosa (Hepa-Merz) está disponible en Europa y otros países fuera de Estados Unidos, y se obtiene con receta médica en una farmacia, administrándose en un centro de infusión.

2. Uso Tradicional e Histórico

LOLA no surge de una tradición etnobotánica antigua, ni se describe en farmacopeas herbarias clásicas o ayurvédicas. Su historia tiene sus raíces en el desarrollo farmacéutico del siglo XX, no en la medicina popular. La L-ornitina L-aspartato (LOLA) se conoce como un agente eficaz para reducir el amoníaco desde hace más de 50 años, con buena evidencia en la encefalopatía hepática. El compuesto fue desarrollado y comercializado por Merz Pharmaceuticals de Alemania, que llevó a cabo una serie de ensayos clínicos tempranos, algunos de los cuales datan de finales de la década de 1980. Diecisiete ensayos clínicos aleatorizados recibieron financiamiento y otro tipo de apoyo de compañías farmacéuticas, con varios ensayos tempranos no publicados patrocinados por Merz registrados desde 1987 hasta mediados de la década de 1990.

La justificación clínica de LOLA se basó en la comprensión de la bioquímica del ciclo de la urea, que se estableció a principios del siglo XX. Una vez que se reconoció, a mediados del siglo XX, el papel del amoníaco como una neurotoxina importante en la insuficiencia hepática, los investigadores exploraron sustratos de aminoácidos capaces de activar la eliminación del amoníaco. Merz Pharmaceuticals formuló LOLA como una preparación de sal estable que podía suministrar ambos sustratos simultáneamente, generando el primer producto de marca (Hepa-Merz), que obtuvo aprobación regulatoria en Alemania y, posteriormente, en muchos otros países de Europa, Asia y América Latina.

Debido a que LOLA es una formulación farmacéutica y no una hierba o remedio tradicional, no existe registro de su uso en sistemas de medicina tradicional como la Medicina Tradicional China, el Ayurveda o las tradiciones curativas indígenas. Toda su historia de uso se encuentra dentro del contexto de la medicina farmacéutica y clínica de los siglos XX y XXI.

3. Componentes Clave y Compuestos Activos

LOLA se disocia fácilmente en sus aminoácidos constituyentes, L-ornitina y L-aspartato, que se absorben fácilmente mediante transporte activo, se distribuyen y se metabolizan. El compuesto funciona como un sistema similar a un profármaco: su actividad depende de las funciones bioquímicas independientes y complementarias de sus dos componentes dentro del metabolismo del nitrógeno hepático, muscular y neural.

L-Ornitina

La ornitina es un activador específico de la ornitina carbamil transferasa y de la carbamilfosfato sintetasa y, además, es un sustrato para la ureagénesis. Al ser un intermediario del ciclo de la urea y, más específicamente, un activador de la carbamil fosfato sintetasa, la L-ornitina estimula la eliminación de amoníaco como urea por parte de los hepatocitos periportales.

L-Aspartato

El aspartato y la ornitina, tras convertirse en alfa-cetoglutarato, son sustratos para la síntesis de glutamina, la cual es realizada exclusivamente por una pequeña población de hepatocitos perivenosos, las llamadas células "scavenger" perivenosas.

Metabolitos Derivados

Tanto la L-ornitina como el L-aspartato son sustratos para reacciones de transaminación que dan lugar a la formación de glutamato, el sustrato obligatorio de la glutamina sintetasa ubicada en los hepatocitos perivenosos, el músculo esquelético y el cerebro. Más allá de los metabolitos de desintoxicación del amoníaco, los mecanismos responsables de los efectos beneficiosos de LOLA en la EHGNA/EHNA involucran, además de su efecto establecido de reducción del amoníaco, transformaciones metabólicas de los aminoácidos constituyentes de LOLA, L-ornitina y L-aspartato, en L-glutamina, L-arginina y glutatión.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Activación del Ciclo de la Urea

LOLA elimina el amoníaco mediante dos mecanismos distintos: potenciando la síntesis de urea, ya que la ornitina y el aspartato son sustratos de la argininosuccinato sintetasa y de la ornitina transcarbamilasa, y aumentando la síntesis de glutamina mediante la enzima glutamina sintetasa (GS). Estas reacciones se llevan a cabo principalmente en la porción periportal de los lobulillos hepáticos.

4.2 Síntesis de Glutamina en el Músculo Esquelético y el Cerebro

Las transformaciones de los aminoácidos constituyentes de LOLA, ya sea a través del ciclo hepático de la urea hacia urea propiamente dicha, o hacia glutamina mediante la glutamina sintetasa expresada por los hepatocitos perivenosos, el cerebro y el músculo esquelético, ofrecen múltiples vías mediante las cuales el amoníaco se elimina fácilmente. La vía del músculo esquelético tiene especial relevancia clínica en pacientes con cirrosis avanzada, donde la capacidad hepática para la síntesis de urea está sustancialmente reducida.

4.3 Mecanismos Hepatoprotectores

Las transformaciones metabólicas de los aminoácidos constituyentes de LOLA en L-glutamina, L-arginina y glutatión producen metabolitos con acciones bien establecidas implicadas en la prevención de la peroxidación lipídica, la mejora de la microcirculación hepática, y propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Estudios en enfermedad hepática crónica experimental han demostrado que el tratamiento con LOLA condujo a un aumento significativo de 2.5 veces en la L-arginina plasmática, y también se han reportado aumentos en la L-arginina circulante en pacientes con cirrosis tras el tratamiento con LOLA.

4.4 Efectos Mitocondriales y Metabólicos

Una investigación de biología celular de 2024 encontró blancos moleculares adicionales relevantes para la EHGNA. En modelos basados en células HepG2 de esteatosis, resistencia a la insulina y síndrome metabólico, LOLA redujo la liberación de NH₃; moduló beneficiosamente la expresión de genes relacionados con la importación/transporte de ácidos grasos (cd36, cpt1), su síntesis (fasn, scd1, ACC1) y su regulación (srbf1); redujo el ATP celular y la acetil-CoA; y moduló favorablemente la expresión de reguladores/genes maestros del balance energético/biogénesis mitocondrial (AMPK-α, pgc1α). Además, LOLA restableció el potencial de membrana mitocondrial despolarizado, manteniendo la integridad mitocondrial y evitando la inducción de la producción de superóxido, siendo la mayoría de los efectos dependientes de la concentración a ≤40 mM de LOLA. Estos hallazgos son preclínicos (basados en células) y requieren confirmación en ensayos clínicos.

4.5 Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos sistemáticos en modelos experimentales de insuficiencia hepática y en pacientes han permitido comprender claramente los mecanismos que sustentan las acciones eficaces de reducción del amoníaco de LOLA. Tras la administración oral, LOLA se absorbe rápidamente de manera dependiente del gradiente de iones Na⁺, y se estima que la vida media de eliminación se encuentra en el rango de 30-45 minutos, con una biodisponibilidad del 82.2%. Tras la ingestión, LOLA se disgrega en sus aminoácidos constituyentes y luego se absorbe activamente en la capa apical del intestino delgado.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con LOLA

• Sistema hepático: Metabolismo hepático, desintoxicación del amoníaco, encefalopatía hepática, hepatoprotección en cirrosis, EHGNA/EHNA
• Sistema nervioso central: Complicaciones neurológicas de la insuficiencia hepática (encefalopatía hepática), función neuropsiquiátrica
• Músculo esquelético: Sarcopenia asociada con enfermedad hepática crónica, síntesis de proteínas musculares
• Sistema metabólico: Metabolismo del nitrógeno, ciclo de la urea, síntesis de glutamina, posible papel en el síndrome metabólico (evidencia emergente/preclínica)

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Encefalopatía Hepática (EH) — Forma Manifiesta

La encefalopatía hepática (EH) es un trastorno funcional potencialmente reversible del cerebro con síntomas neurológicos y psiquiátricos, que ocurre en hasta el 70% de los pacientes con cirrosis en algún momento del curso de la enfermedad; la principal neurotoxina implicada en el desarrollo de la EH es el amoníaco.

La administración de L-ornitina L-aspartato (LOLA) mejora el estado mental y disminuye los niveles de amoníaco en suero y líquido cefalorraquídeo al estimular tanto el ciclo de la urea como la síntesis de glutamina, que son vías metabólicas clave en la desintoxicación del amoníaco.

El ensayo controlado histórico en esta área fue realizado por Kircheis et al. y publicado en Hepatology en 1997. Un metaanálisis identificó ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad de LOLA en un total de 212 pacientes con EH crónica de Etapa I y II; el ensayo más grande incluido, con 126 pacientes, evaluó los efectos de la dosificación intravenosa, mientras que los otros estudiaron la formulación oral del fármaco, y todos concluyeron que LOLA mejoró los síntomas de la encefalopatía manifiesta clínicamente en comparación con lactulosa o placebo.

Un metaanálisis de 2013 de ocho ECAs que involucraron a 646 pacientes encontró que, al comparar con placebo/sin intervención de control, LOLA fue significativamente más eficaz en la mejora de la EH total (RR: 1.49, IC 95%: 1.10 a 2.01), la EH manifiesta (RR: 1.33, IC 95%: 1.04 a 1.69), y en pacientes con EH mínima.

Una evaluación exhaustiva realizada por Butterworth y McPhail (2019) concluyó que los metaanálisis de ECAs realizados en las últimas dos décadas generalmente revelan evidencia de beneficio de LOLA en una variedad de presentaciones clínicas, incluida la mejora del grado del estado mental en la EH manifiesta (EHM) evaluado según los criterios de West Haven, así como en la EH mínima (EHm) evaluada mediante pruebas psicométricas, donde se determinó que la formulación oral de LOLA fue particularmente eficaz. Sin embargo, se señalaron preocupaciones sobre la calidad de los estudios en un metaanálisis. No obstante, la reducción concomitante del amoníaco en sangre en ayunas se reportó en todos los ECAs que utilizaron este criterio de valoración. Los metaanálisis en red mostraron que LOLA parece ser comparable (o superior) en eficacia a los disacáridos no absorbibles o probióticos.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 que incluyó 12 ECAs y 858 pacientes evaluó LOLA combinado con lactulosa, encontrando que, en términos de tasa de efectividad total (RR: 1.31, IC 95%: 1.22-1.42), el resultado fue estadísticamente significativo, con mejoras significativas correspondientes también para AST, ALT, NH₃ y bilirrubina total (todos p = 0.00001).

Limitaciones y evidencia contradictoria: La revisión sistemática Cochrane de 2018 realizada por Goh et al. planteó importantes preocupaciones metodológicas. La L-ornitina L-aspartato tuvo un efecto beneficioso sobre la mortalidad en comparación con placebo o sin intervención al incluir todos los ensayos (RR 0.42, IC 95%: 0.24 a 0.72; 19 ensayos; 1489 participantes; evidencia de muy baja calidad), pero no cuando el análisis se restringió a los ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 0.47, IC 95%: 0.06 a 3.58; 4 ensayos; 244 participantes). De manera similar, tuvo un efecto beneficioso sobre la encefalopatía hepática al incluir todos los ensayos (RR 0.70, IC 95%: 0.59 a 0.83; 22 ensayos; 1375 participantes; evidencia de muy baja calidad), pero no en el único ensayo con bajo riesgo de sesgo (RR 0.96, IC 95%: 0.85 a 1.07; 63 participantes). La revisión Cochrane, por lo tanto, calificó la calidad general de la evidencia como muy baja. La eficacia de LOLA oral ha sido objeto de debate, ya que las guías clínicas AASLD-EASL sugirieron que la suplementación oral con LOLA no es eficaz; metaanálisis recientes sugieren que LOLA tiene efectos beneficiosos sobre la EH, la descompensación y la mortalidad, pero uno de ellos indicó que la calidad de la evidencia era muy baja, dejando incierto el posible efecto beneficioso de LOLA.

Una revisión crítica de 2009 señaló de manera similar que, aunque los ensayos han demostrado la eficacia de LOLA para reducir la hiperamonemia de la encefalopatía hepática, no se encontró evidencia suficiente de un efecto beneficioso significativo en los pacientes; los estudios realizados fueron pequeños, con períodos de seguimiento cortos, y la mitad de ellos mostró una calidad metodológica baja.

6.2 Encefalopatía Hepática Mínima (EHm)

La encefalopatía hepática mínima (EHm) es una etapa temprana de la encefalopatía hepática y es altamente prevalente; la eficacia de LOLA para el tratamiento de la EH es bien conocida, pero su papel en la EHm permaneció incierto hasta hace poco. Un metaanálisis de 2024 buscó en múltiples bases de datos ECAs desde su inicio hasta enero de 2023 e incluyó seis ECAs que comprendían 292 pacientes; en comparación con placebo o sin intervención, LOLA fue más eficaz para revertir la EHm (RR = 2.264, IC 95% = 1.528-3.352, p = 0.000, I² = 0.0%).

6.3 Prevención y Profilaxis de la Encefalopatía Hepática Manifiesta

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2019-2020 realizada por Butterworth examinó específicamente el papel de LOLA en la prevención o retraso de la aparición de la EHM. Utilizando criterios de inclusión/exclusión establecidos, se identificaron seis ECAs con un total de 384 pacientes, cinco de los cuales fueron de alta calidad y bajo riesgo de sesgo según los criterios de Jadad-Cochrane. El tratamiento con LOLA resultó en reducciones significativas en el riesgo de progresión a EHM en pacientes con EHm (3 estudios) con RR: 0.23 [IC 95%: 0.07, 0.73], p < 0.01. LOLA también fue eficaz para la profilaxis secundaria de la EHM con RR: 0.389 [IC 95%: 0.174-0.870] p < 0.002, así como para la profilaxis primaria de la EHM tras hemorragia varicosa aguda con RR: 0.42 [IC 95%: 0.16-0.98] p < 0.03, y para la profilaxis de la EHM post-TIPSS con RR: 0.30 [IC 95%: 0.03-2.66] en comparación con placebo/sin intervención. Tanto la formulación oral como la intravenosa de LOLA parecieron ser eficaces para la prevención de la progresión a EHM en pacientes con EHm.

6.4 Prevención de la Encefalopatía Hepática Post-TIPSS

Los procedimientos de derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPSS) se asocian con niveles elevados de amoníaco y un mayor riesgo de EH. Un ensayo clínico aleatorizado de Bai et al. (2014) investigó LOLA específicamente en este contexto. El uso de TIPSS se asocia con aumentos en la concentración de amoníaco y el riesgo de EH; los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con LOLA o sin LOLA durante 7 días, con los niveles de amoníaco venoso en ayunas y postprandiales como resultados primarios, y el rendimiento psicométrico, la EH post-TIPSS y la función hepática y renal como resultados secundarios.

6.5 Administración Intravenosa versus Oral

Un estudio comparativo aleatorizado de 2024 realizado por Jhajharia et al. comparó directamente LOLA intravenosa frente a LOLA oral en pacientes con EH manifiesta. El estudio comparó la eficacia de LOLA intravenosa frente a LOLA oral en 40 pacientes con enfermedad hepática crónica y EH manifiesta, asignados aleatoriamente en una proporción 1:1, con clasificación de la EH y niveles de amoníaco sérico monitoreados desde el día 1 hasta el día 5. La diferencia media en los niveles de amoníaco desde el día 1 hasta el día 5 fue de 55.4 ± 32.58 µmol/L en el grupo de LOLA IV y de 60.75 ± 13.82 µmol/L en el grupo de LOLA oral (p = 0.511), con reducciones significativas en los niveles de amoníaco observadas desde el día 1 hasta el día 5 dentro de cada grupo (p < 0.001). Este pequeño ensayo sugirió que no había diferencias estadísticamente significativas entre las vías de administración, aunque el tamaño del estudio limita las conclusiones sólidas.

6.6 Calidad de Vida en Pacientes Cirróticos con EH

Un estudio observacional abierto, prospectivo y multicéntrico evaluó la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes cirróticos tratados con LOLA oral. La L-ornitina-L-aspartato se administró durante un período de 8 semanas. El tratamiento con L-ornitina-L-aspartato durante 8 semanas mejoró notablemente todos los dominios de la CVRS, en particular la fatiga (mejora del 67.5%), y la gravedad de los síntomas también mejoró, observándose beneficios particulares en la fatiga, la calidad del sueño y los déficits de concentración. Los médicos calificaron al 70.0% de los pacientes como muy mejorados o mucho mejorados al final del tratamiento. Se observó una tolerabilidad muy buena o buena en el 97.8% de los pacientes. No se reportaron eventos adversos relacionados con el fármaco. Este estudio es observacional, lo que limita su interpretabilidad.

6.7 Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA) y Esteatohepatitis No Alcohólica (EHNA)

Aunque LOLA se ha utilizado en contextos de cirrosis y lesión hepática aguda, no está claro si LOLA podría usarse en la EHGNA; la EHGNA y su forma progresiva, la EHNA, son actualmente las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, con aproximadamente el 25% de la población mundial afectada por EHGNA, con consecuencias que incluyen enfermedad hepática en etapa terminal y morbilidad y mortalidad cardiovascular.

La evidencia de un ECA multicéntrico reveló que LOLA tiene propiedades hepatoprotectoras en pacientes con hígado graso de etiología diversa, y el tratamiento de 12 semanas con LOLA oral (6-9 g/día) resulta en una reducción relacionada con la dosis en las actividades de las enzimas hepáticas y triglicéridos, junto con mejoras significativas en las relaciones hígado/bazo por TC. Un informe preliminar también describió mejoras en la microcirculación hepática en pacientes con EHNA tras el tratamiento con LOLA.

Los mecanismos hepatoprotectores propuestos incluyen transformaciones metabólicas de los aminoácidos constituyentes de LOLA, L-ornitina y L-aspartato, en L-glutamina, L-arginina y glutatión, teniendo estos metabolitos acciones bien establecidas implicadas en la prevención de la peroxidación lipídica y la mejora de la microcirculación hepática, además de propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Se requieren evaluaciones adicionales en el ámbito clínico antes de poder extraer conclusiones firmes sobre el papel de LOLA en el manejo de la EHGNA/EHNA.

6.8 Sarcopenia en la Enfermedad Hepática Crónica

Estudios en animales experimentales y en pacientes demuestran que el amoníaco está directamente implicado en la patogénesis de la sarcopenia en la cirrosis a través de mecanismos que involucran una mayor expresión de miostatina y de marcadores de autofagia como la lipidación de LC3 y p62, lo que conduce a dismetabolismo muscular y sarcopenia. Paradójicamente, el músculo esquelético reemplaza al hígado como el principal sitio de desintoxicación del amoníaco como resultado de la modificación de genes que codifican proteínas clave en las vías de reducción del amoníaco en la cirrosis. Por lo tanto, se produce un ciclo vicioso mediante el cual la hiperamonemia causa daño muscular severo y sarcopenia, lo que, a su vez, limita la capacidad del músculo para eliminar el exceso de amoníaco presente en la sangre.

Los ensayos clínicos aleatorizados y los metaanálisis confirman que LOLA es un agente eficaz para reducir el amoníaco que estimula tanto la síntesis de urea por parte de los hepatocitos residuales como la síntesis de glutamina muscular; el tratamiento de pacientes cirróticos con LOLA limita la sarcopenia inducida por el amoníaco al mejorar la síntesis y función de las proteínas musculares, y es concebible que la acción antisarcopénica de LOLA contribuya a su eficacia para el tratamiento de la EH en la cirrosis. Estudios recientes también proporcionan evidencia que sugiere que LOLA puede tener propiedades hepatoprotectoras y puede ayudar en la prevención de la sarcopenia en pacientes con cirrosis.

6.9 Síndrome Metabólico y Resistencia a la Insulina — Evidencia Preclínica Emergente

Un estudio de 2024 publicado en Pharmaceutics investigó los blancos moleculares de LOLA en modelos celulares de disfunción metabólica relacionada con la EHGNA. En modelos basados en células HepG2 de esteatosis, resistencia a la insulina y síndrome metabólico, LOLA redujo la liberación de NH₃ y moduló beneficiosamente la expresión de genes relacionados con la importación/transporte, síntesis y regulación de ácidos grasos, mientras modulaba favorablemente la expresión de reguladores/genes maestros del balance energético y la biogénesis mitocondrial (AMPK-α, pgc1α). Los autores demuestran para LOLA una amplia gama de efectos restauradores sobre los transportadores metabólicos y blancos del catabolismo/metabolismo energético alterados en la EHGNA. LOLA también mejoró los efectos psicométricos deletéreos de la glutamina en pacientes con cirrosis Child B y C sin derivación portosistémica intrahepática transyugular. Estos hallazgos se basan en líneas celulares y requieren ensayos clínicos prospectivos antes de poder extraer conclusiones sobre el tratamiento del síndrome metabólico.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

Formulación Oral

• Cuando se toma por vía oral, la L-ornitina-L-aspartato es posiblemente segura cuando se usa en dosis de hasta 18 gramos diarios durante hasta 6 meses.
• En el ECA multicéntrico de EHGNA: LOLA oral a 6-9 g/día durante 12 semanas.
• En los estudios orales de EH referenciados en un metaanálisis DARE: LOLA administrada por vía oral en dosis de 3 g o 6 g tres veces al día.
• El sobre de gránulos Hepa-Merz contiene 3 g de LOLA por sobre de 5 g; se toman de 1 a 2 sobres disueltos en una cantidad considerable de líquido (por ejemplo, un vaso de agua o jugo) por vía oral tres veces al día durante o después de las comidas.

Formulación Intravenosa

• La dosis intravenosa recomendada es de hasta 20 g (4 ampollas) al día. En casos de pérdida de conciencia (precoma) y nublamiento de la conciencia (coma), hasta 8 ampollas dentro de 24 horas, según la gravedad de la condición.
• En los estudios intravenosos: se utilizaron infusiones intravenosas de 20 g durante cuatro horas en los ECAs incluidos.
• Pueden producirse reacciones adversas raras en forma de trastornos gastrointestinales leves; para prevenir dichas reacciones, se recomienda una velocidad máxima de infusión de 5 g de concentrado de infusión de LOLA por hora.
• El concentrado de infusión de LOLA puede añadirse a fluidos intravenosos convencionales (cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al 5%, lactato de Ringer). La tasa de dilución normal es de 1 ampolla por cada 100 ml de fluido intravenoso; sin embargo, la dosis no debe exceder las 6 ampollas por cada 500 ml de infusión.

Duración

La duración de los estudios clínicos incluidos fue típicamente de una o dos semanas para la mayoría de los ensayos de EH aguda, mientras que el ECA de EHGNA utilizó 12 semanas de tratamiento, y un estudio observacional sobre calidad de vida administró LOLA durante un período de 8 semanas.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Tolerabilidad General

La terapia con LOLA generalmente se tolera muy bien, y pueden producirse reacciones adversas raras, en forma de trastornos gastrointestinales leves. Las reacciones adversas reportadas en la literatura se concentran principalmente en los sistemas gastrointestinal y cardiocerebrovascular; dado que LOLA es una solución hipertónica, la infusión rápida o las dosis orales altas pueden aumentar la presión osmótica intestinal, estimular el peristaltismo intestinal y provocar diarrea y dolor abdominal.

8.2 Trastornos Electrolíticos con Dosis Altas

Las dosis altas pueden consumir amoníaco sanguíneo a través del ciclo de la urea, lo que provoca hipopotasemia o hiponatremia, que potencialmente pueden desencadenar arritmias o fluctuaciones de la presión arterial. El metabolismo de la ornitina puede producir óxido nítrico (NO), causando vasodilatación y resultando en hipotensión transitoria o mareo.

8.3 Insuficiencia Renal — Contraindicación Absoluta

De acuerdo con su mecanismo de acción, LOLA conduce a una mayor formación de urea, que debe eliminarse a través de los riñones; por lo tanto, LOLA no debe utilizarse en casos donde exista un deterioro severo de la función renal. La contraindicación absoluta es la insuficiencia renal severa (fallo renal), y un nivel de creatinina sérica superior a 3 mg/100 ml puede tomarse como referencia. Con dosis altas de concentrado de infusión de Hepa-Merz, deben monitorearse los niveles de urea en suero y orina.

8.4 Embarazo y Lactancia

No hay datos clínicos disponibles sobre el uso del concentrado de infusión Hepa-Merz en niños y durante el embarazo; la L-ornitina L-aspartato se ha investigado para toxicidad reproductiva solo de manera limitada en estudios con animales experimentales, por lo que debe evitarse su administración durante el embarazo. Si, no obstante, se considera necesario el tratamiento, deben evaluarse cuidadosamente los beneficios y riesgos. No se sabe si la L-ornitina L-aspartato pasa a la leche materna.

8.5 Hipersensibilidad

Existe una contraindicación absoluta para la hipersensibilidad a la L-ornitina-L-aspartato, al amarillo naranja S, o a cualquiera de los otros excipientes en la formulación en gránulos.

8.6 Excipientes que Contienen Fructosa

Los gránulos Hepa-Merz contienen fructosa; los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento. Cada sobre de gránulos Hepa-Merz contiene 1.13 g de fructosa (correspondiente a aproximadamente 0.11 UP), una consideración importante para los pacientes diabéticos.

8.7 Interacciones Farmacológicas Conocidas

No se han realizado estudios formales de interacción, y hasta el momento no se conocen interacciones. Se ha postulado que la coadministración de agentes reductores del amoníaco que actúan en el intestino, como la lactulosa, la rifaximina o los probióticos, puede tener efectos aditivos o complementarios en la reducción del amoníaco en sangre, ya que estos agentes actúan sobre diferentes pasos del metabolismo del amoníaco; sin embargo, no hay datos formales de interacción fármaco-fármaco provenientes de estudios controlados disponibles para LOLA.

8.8 Acumulación de Aspartato — Una Preocupación de Investigación Señalada

Una preocupación a nivel de investigación identificada en una investigación relacionada con una patente señaló que el componente aspartato de LOLA puede acumularse en el cuerpo, y esta acumulación de aspartato puede ser perjudicial para los pacientes, ya que el aspartato empeora el efecto del amoníaco sobre la función de los neutrófilos, reduciendo aún más su función. Esta preocupación es especulativa y no se ha reportado como un resultado adverso clínico en los ECAs de LOLA; no se refleja en la información de prescripción aprobada para Hepa-Merz.

9. Estado Regulatorio y Posición Clínica

La LOLA intravenosa (Hepa-Merz) está disponible en Europa y otros países fuera de Estados Unidos. Sus indicaciones terapéuticas incluyen el tratamiento de enfermedades concomitantes y secuelas debidas al deterioro de la actividad de desintoxicación (por ejemplo, en la cirrosis hepática) con los síntomas de encefalopatía hepática latente y manifiesta. Se han publicado más de 30 estudios en el contexto de la EH que comparan LOLA con placebo, lactulosa, antibióticos, probióticos o aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs). A pesar de este cuerpo de evidencia, la base general de evidencia sigue siendo controvertida: los resultados combinados en un metaanálisis de 33 ECAs no revelaron ningún efecto beneficioso de LOLA sobre los demás tratamientos, principalmente debido a sesgos relacionados con los estudios. La evaluación independiente más exhaustiva, la Revisión Cochrane de 2018, calificó la evidencia disponible como de calidad muy baja, enfatizando que todavía se necesitan ensayos con potencia estadística adecuada y bajo riesgo de sesgo para establecer recomendaciones clínicas definitivas.

Referencias

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