Oximatrina

Oximatrina

Identidad: Caracterización Química, Botánica y Física

La oximatrina (también conocida como matrina óxido, N-óxido de matrina y matrina 1-óxido) es uno de los numerosos compuestos alcaloides quinolizidínicos extraídos de la raíz de Sophora flavescens, una hierba china. También es un alcaloide quinolizidínico con fórmula molecular C₁₅H₂₄N₂O₂ y una masa molar de 264.36. Tiene un punto de ebullición de 497.19 °C y un punto de fusión de 197 °C. Estructuralmente, la oximatrina es el N-óxido de la matrina, con enlaces de coordinación semipolares. Es muy similar en estructura a la matrina, que tiene un átomo de oxígeno menos, y la oximatrina se metaboliza parcialmente a matrina en el intestino humano.

La oximatrina presenta una polaridad aumentada en comparación con la matrina, es más soluble en agua y se disuelve en cloroformo, pero es menos soluble en éter y éter de petróleo. La oximatrina pura se presenta de color pardo o amarillo intenso, y su color se profundiza con una mayor oxidación.

La oximatrina es un alcaloide quinolizidínico derivado principalmente de la raíz de Sophora flavescens Aiton (Radix Sophorae Flavescentis) y de la raíz de Sophora tonkinensis Gapnep. También puede extraerse de otras plantas, como Sophora subprostrata (shandougen) y las partes aéreas de Sophora alopecuroides. Si bien Sophora flavescens es la fuente principal, Sophora angustifolia también es una fuente secundaria de Kushen.

Sophora flavescens contiene un gran número de alcaloides, entre los cuales los de mayor contenido son la matrina y la oximatrina, que juntos representan aproximadamente el 2 % del peso seco total de las raíces (la mayor parte de los cuales existe en forma de oximatrina). En la edición de 2010 de la Farmacopea China, solo los alcaloides principales matrina y oximatrina se incluyen como estándares para la evaluación de la calidad del Kushen en el mercado farmacéutico; el contenido de matrina y oximatrina, analizado por HPLC en las raíces de Sophora flavescens, debe ser en ambos casos no inferior al 1.2 %.

Otros alcaloides que coexisten en la planta incluyen sofocarpina (C₁₅H₂₂N₂O), sofóranol, sofóramina, sofóridina, alomatrina e isomatrina.

Preparaciones y Formas Farmacéuticas Comunes

La oximatrina se prepara en múltiples formatos farmacéuticos y de suplementos. Las raíces de Sophora flavescens se someten a un proceso de extracción con etanol para obtener oximatrina, la cual se purifica luego del extracto crudo mediante técnicas como la recristalización y la separación cromatográfica. En contextos clínicos y de investigación, se ha administrado en forma de cápsulas orales, inyecciones intravenosas y formulaciones tópicas.

Los estudios farmacocinéticos han determinado que la biodisponibilidad oral absoluta de la oximatrina es del 26.43 %, y los parámetros farmacocinéticos C_max, T_max y t_1/2 son de 605.5 ng/mL, 0.75 h y 4.181 h tras la administración oral, lo que indica que la oximatrina puede absorberse rápidamente.

En ensayos clínicos sobre hepatitis, también se han estudiado formulaciones intravenosas. En un ensayo publicado, 40 pacientes fueron aleatorizados para recibir una inyección intravenosa de 600 mg/día de oximatrina; tras 3 meses de tratamiento, el 47 % de los casos tratados eliminó el VHC. En estudios orales sobre fibrosis hepática, se utilizó un diseño multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se asignó a los pacientes al grupo de cápsulas de oximatrina o al grupo de control con placebo, con 72 casos en cada grupo y un curso de tratamiento de 52 semanas.

Uso Tradicional e Histórico

La oximatrina es un alcaloide quinolizidínico extraído de las raíces de Sophora flavescens (Kushen), una planta leguminosa. El Kushen es una hierba importante y de uso común en la medicina tradicional china (MTC). La Sophora se describió por primera vez en textos de medicina tradicional china como el Shennong Bencao Jing (alrededor del año 100 d. C.). Tradicionalmente, se utilizaba para eliminar el calor, secar la humedad, expulsar el viento y eliminar parásitos intestinales, lo que llevó a su uso en fórmulas para afecciones como disentería, ictericia, edema, disuria, eccema y prurito.

Sophora flavescens fue documentada por primera vez en el Clásico de Materia Médica de Shen Nong y se distribuyó ampliamente en China. Durante la dinastía Ming, la raíz de Sophora flavescens fue registrada en el "Compendio de Materia Médica" y se utilizó en el tratamiento de diversas dolencias como picazón en la piel, disentería, enteritis, oliguria e inflamación.

Según la teoría de la MTC, el kushen presenta efectos de secado de la humedad, eliminación del calor, diuréticos e insecticidas. El kushen se usa principalmente para tratar la diarrea por calor-humedad, las heces con sangre, la ictericia, el eccema, la picazón en la piel y la micción anormal.

Sophora flavescens se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china, principalmente en combinación con otras plantas medicinales en formulaciones, para tratar diversas afecciones, incluyendo fiebre, disentería, hematoquecia, ictericia, oliguria, edema vulvar, asma, eccema, trastornos inflamatorios, úlceras y enfermedades relacionadas con quemaduras en la piel.

La raíz seca del arbusto Sophora flavescens Aiton es una medicina herbaria importante en China, Japón, Corea, India y en algunas partes de Europa. En las preparaciones tradicionales, la raíz se decocía habitualmente en agua o se combinaba con otras hierbas en fórmulas de múltiples ingredientes. En los remedios tradicionales, las preparaciones que contenían oximatrina se administraban para tratar diversas afecciones, incluyendo hepatitis, disentería y enfermedades de la piel como el eccema. El uso histórico se extendió a enfriar la sangre, reducir la inflamación y como remedio de apoyo para afecciones respiratorias y gastrointestinales.

Componentes Clave y Compuestos Activos

Se han identificado más de 200 compuestos químicos en el Kushen, siendo la oximatrina uno de los componentes más importantes. Los alcaloides quinolizidínicos y los flavonoides se consideran los principales componentes activos de Sophora flavescens. Los alcaloides principales incluyen oximatrina, matrina, sofocarpina, sofóridina y varios compuestos relacionados menores.

La planta contiene componentes activos como matrina, oximatrina, sofóridina, flavonoides, alquilxantonas, quinonas, glucósidos triterpénicos, ácidos grasos y aceites esenciales. De estos, la oximatrina es la forma predominante de los alcaloides tipo matrina encontrados en la raíz.

Mecanismos de Acción Establecidos

Señalización Antiinflamatoria

La oximatrina, extraída de la raíz de Sophora flavescens Aiton (Fabaceae), ha demostrado inhibir los niveles de TLR4 en células estimuladas con LPS y la translocación de p65 al núcleo celular, reduciendo así la liberación de IL-1β y aliviando la respuesta inflamatoria.

Los estudios han encontrado que la oximatrina ejerce efectos antiinflamatorios al regular la liberación de mediadores inflamatorios como el TNF-α de las células inflamatorias e inhibir la vía de señalización TLR4/NF-κB.

Mecanismos Antivirales

En estudios sobre el virus de la influenza A (IAV), la oximatrina demostró una excelente actividad anti-IAV frente a ocho cepas de IAV in vitro. Pudo disminuir significativamente la actividad promotora de los genes TLR3, TLR4, TLR7, MyD88 y TRAF6, inhibir las activaciones inducidas por IAV de las vías Akt, ERK1/2, p38 MAPK y NF-κB, y suprimir las expresiones de citocinas inflamatorias y MMP-2/-9.

Como conclusión de ese trabajo, la oximatrina posee actividades anti-IAV y antiinflamatorias, con un mecanismo de acción vinculado a su capacidad de inhibir las activaciones inducidas por IAV de las vías TLR4, p38 MAPK y NF-κB.

Vías Antifibróticas

El tratamiento con oximatrina inhibe la proliferación de fibroblastos cardíacos y la transición de fibroblasto cardíaco a miofibroblasto inducida por TGF-β1, al menos en parte mediante la inhibición de la señalización de ERK1/2 y p38 MAPK.

Abundante evidencia experimental indica que la oximatrina puede ejercer un efecto protector sobre el sistema cardiovascular, con estudios diseñados para explorar su papel frente a la fibrosis miocárdica inducida por infarto agudo de miocardio y su modulación de las vías de señalización del factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1)-Smads.

Mecanismos Neuroprotectores

La oximatrina es un alcaloide extraído de Sophora flavescens que presenta amplias acciones antiinflamatorias, antitumorales e inmunosupresoras. Se ha investigado si ejerce efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la activación microglial; los análisis de western blot y ELISA mostraron que la oximatrina disminuyó la expresión y liberación de HSP60 por células BV2 activadas con LPS, y la expresión del factor de choque térmico 1, el factor de transcripción de HSP60, también fue suprimida por la oximatrina.

Mecanismos Antitumorales

La oximatrina es citotóxica frente a células cancerosas mediante la regulación de múltiples vías de señalización carcinogénicas, como Akt, el receptor del factor de crecimiento epidérmico y la cascada de NF-κB.

Los mecanismos de los efectos protectores de la oximatrina están principalmente relacionados con sus funciones antiinflamatorias, antioxidantes frente al estrés oxidativo, anti- o proapoptóticas, antifibróticas, de regulación metabólica y antinociceptivas, y una variedad de vías de señalización, células y moléculas se ven influenciadas por la oximatrina, mediante las cuales pueden lograrse efectos terapéuticos integrales.

La investigación en farmacología clínica ha identificado numerosos mecanismos moleculares novedosos de la oximatrina, como las vías JAK/STAT, Nrf2/HO-1, PI3K/AKT, TGF-β1/Smad y Notch, lo que proporciona nueva evidencia que respalda su potencial terapéutico frente a enfermedades cardiovasculares.

Evidencia Científica por Área de Uso

Enfermedad Hepática y Fibrosis Hepática

Panorama general: Los estudios farmacológicos han demostrado que la oximatrina presenta efectos antivirales frente a la hepatitis B (VHB) y antifibróticos. Un número creciente de estudios clínicos controlados ha encontrado que la oximatrina combinada con la terapia convencional podría mejorar el efecto curativo y reducir la incidencia de eventos adversos en el tratamiento de la cirrosis por hepatitis B.

Ensayo clave en humanos: Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de las cápsulas de oximatrina en el tratamiento de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis viral crónica, en el que se inscribieron 144 pacientes divididos en un grupo de cápsulas de oximatrina y un grupo de placebo, con un curso de tratamiento de 52 semanas. Todos los pacientes se sometieron a una biopsia hepática antes del tratamiento; parte de ellos se sometió a una segunda biopsia al final de la terapia. Se evaluaron los síntomas clínicos, las pruebas de función hepática y los marcadores séricos de fibrosis hepática, y se realizó una evaluación ecográfica antes, durante y al final de la terapia. Hubo una diferencia evidente entre los dos grupos tanto en la mejora de la histopatología como en la mejora de los índices no invasivos, como las manifestaciones clínicas y los marcadores séricos de fibrosis hepática; los índices asociados de la función hepática y la detección por imágenes indicaron que la oximatrina era un fármaco eficaz contra la fibrosis hepática.

Hepatitis C: Los ensayos clínicos han examinado el efecto de la oximatrina en pacientes con VHC crónico. En un ensayo, 40 pacientes fueron aleatorizados para recibir una inyección intravenosa de 600 mg/día de oximatrina; tras 3 meses de tratamiento, el 47 % de los casos tratados eliminó el VHC. No se reportaron eventos adversos graves, y el grupo tratado presentó una tasa de normalización de la ALT significativamente mayor en comparación con el grupo control durante los primeros 2 meses, aunque esta diferencia significativa no se mantuvo al final del tercer mes.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia clínica en humanos sobre la oximatrina en la fibrosis hepática y la hepatitis viral crónica es modesta pero existe a nivel de ensayos controlados aleatorizados. Las limitaciones incluyen tamaños de ensayo relativamente pequeños y el hecho de que la mayor parte de la evidencia más sólida proviene de grupos de investigación chinos. Un análisis bibliométrico de 22 años de investigación sobre oximatrina encontró que se incluyeron un total de 267 estudios, la mayoría de los cuales eran investigaciones originales, y el número de estudios anuales aumentó lentamente con algunas fluctuaciones. Se ha registrado un protocolo completo de revisión sistemática, pero el campo aún espera ensayos multicéntricos internacionales de gran escala.

Sistema Cardiovascular

Panorama general: Los efectos cardioprotectores de la oximatrina abarcan múltiples aspectos, principalmente el estrés antioxidativo, las acciones antiinflamatorias, la actividad antiaterosclerótica, la restauración de la función vascular y la inhibición del remodelado y la insuficiencia cardíaca.

La oximatrina presenta una variedad de efectos in vitro y en modelos animales, incluyendo protección contra la apoptosis, el desarrollo de tejido tumoral y fibrótico, y la inflamación. Además, se ha demostrado que la oximatrina disminuye la isquemia cardíaca (disminución de la perfusión sanguínea), la lesión miocárdica, las arritmias (latidos cardíacos irregulares), y mejora la insuficiencia cardíaca al aumentar la función cardíaca.

Estudios previos han demostrado que la oximatrina presenta efectos diuréticos, inmunomoduladores, antivirales y anticancerígenos, y existe evidencia creciente de que también podría regular el remodelado de la matriz extracelular (ECMR, por sus siglas en inglés) en una variedad de órganos, tejidos y células, incluyendo el hígado, el riñón y el pulmón.

Fortaleza de la evidencia: La mayor parte de la evidencia cardiovascular proviene de modelos animales y estudios in vitro. Los datos de ensayos clínicos en humanos específicos para indicaciones cardíacas siguen siendo limitados. La evidencia mecanicista proveniente de estudios preclínicos es sólida, pero la traslación a resultados en humanos requiere mayor investigación clínica.

Actividad Antiviral

Durante la pandemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2001, la Oficina China de Ciencia y Tecnología anunció que la inyección compuesta de Sophora japonica (que contiene principalmente oximatrina) tuvo efectos evidentes en el tratamiento del SARS, lo que demostró las propiedades antiinflamatorias de la oximatrina en el tratamiento de las respuestas inflamatorias sistémicas.

Se ha reportado que la oximatrina tiene actividades antioxidativas, antiinflamatorias, antivirales, hepatoprotectoras e inmunosupresoras, y actualmente se emplea para tratar la hepatitis viral, la lesión cerebral traumática, la pancreatitis aguda, la sepsis y la lesión pulmonar aguda (LPA) en la práctica clínica.

Como fármaco con diversos efectos farmacológicos, la oximatrina se ha aplicado al tratamiento de la hepatitis B y la fibrosis hepática, además de prevenir el desarrollo de enfermedad renal crónica hacia fibrosis intersticial renal en pacientes, con bajas tasas de reacciones adversas.

Fortaleza de la evidencia: Se ha demostrado la actividad antiviral en múltiples sistemas in vitro y animales. Los datos clínicos en humanos para la hepatitis viral están surgiendo, como se comentó anteriormente. Para la mayoría de las demás indicaciones virales, la evidencia sigue siendo preclínica.

Oncología / Actividad Anticancerígena

Panorama general: El Kushen, las raíces secas de Sophora flavescens Aiton, tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china para tratar enfermedades inflamatorias y el cáncer. Los alcaloides del kushen (KS-As) y los flavonoides del kushen (KS-Fs) son componentes bien caracterizados del kushen, y los KS-As que contienen oximatrina, matrina y alcaloides totales se han desarrollado en China como fármacos anticancerígenos.

Se ha encontrado que la oximatrina tiene efectos antiproliferativos y antitumorales, por lo que se considera una terapia atractiva para el cáncer de mama. La oximatrina reduce la viabilidad, la migración y la invasión de las células de cáncer de mama MDA-MB-231, 4T1 y MCF-7.

Cáncer colorrectal: La oximatrina puede inhibir significativamente la migración y la invasión de células cancerosas in vitro. La producción de ATP, piruvato y lactato se suprime en las células de cáncer colorrectal (CCR) bajo tratamiento con oximatrina, así como el consumo de glucosa, mientras que las tasas de acidificación extracelular se atenuaron notablemente. El tratamiento con oximatrina desencadenó la mitofagia de las células de CCR para inhibir el crecimiento, la migración, la invasión y la metástasis de estas células in vitro e in vivo.

Carcinoma hepatocelular: La investigación ha confirmado que el Kushen combinado con la quimioembolización arterial transcatéter (TACE) es superior a la TACE sola en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable (CHCI).

Cáncer de páncreas y otros cánceres: La oximatrina posee propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas, inhibiendo el crecimiento de las células de cáncer pancreático y la expresión de los factores asociados a la angiogénesis VEGF y NF-κB.

Combinación con quimioterapia: La oximatrina en combinación con doxorrubicina (DOX) presentó un notable efecto antitumoral sinérgico en modelos de CCR. Los efectos secundarios cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipotensión, arritmias y la toxicidad cardíaca inducida secuencialmente, se observan frecuentemente en la clínica con la DOX, y la combinación con productos naturales de baja toxicidad se ha convertido en una estrategia prometedora para aliviar la cardiotoxicidad de la DOX.

Dolor por cáncer: Una revisión sistemática encontró evidencia positiva del Kushen para el dolor por cáncer óseo. El Kushen pareció ser capaz de mejorar el alivio total del dolor y la calidad de vida, y parece tener efectos beneficiosos en la reducción de los efectos secundarios en pacientes con dolor por cáncer óseo en comparación con la radioterapia o los bisfosfonatos.

Fortaleza de la evidencia: La mayoría de la evidencia anticancerígena sobre la oximatrina proviene de estudios celulares in vitro y modelos de xenoinjerto en animales. La evidencia clínica se limita a ensayos pequeños, en su mayoría de origen chino, e informes observacionales sobre preparaciones de Kushen en lugar de sobre la oximatrina aislada. Faltan ensayos controlados aleatorizados sólidos de fase II/III en entornos oncológicos occidentales. Este cuerpo de evidencia debe considerarse actualmente preliminar.

Afecciones Inflamatorias e Inmunológicas

La investigación sugiere que la oximatrina tiene un amplio espectro de efectos farmacológicos, incluyendo actividad antiinflamatoria, antibacteriana, de regulación inmunológica y antioxidante. Se ha reportado que la oximatrina podría aliviar la colitis ulcerosa (CU) mediante la disminución de la liberación de factores inflamatorios.

La investigación de laboratorio ha demostrado que la oximatrina previene la inflamación sinovial y la migración mediante el bloqueo de la activación de NF-κB en sinoviocitos tipo fibroblasto reumatoides. Estos hallazgos provienen de modelos in vitro; los ensayos clínicos en artritis reumatoide aún no se han reportado a gran escala en la literatura revisada por pares.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia para aplicaciones antiinflamatorias en afecciones como la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide es en gran medida preclínica. No se identificaron grandes ensayos controlados aleatorizados en la literatura accesible para estas indicaciones específicas.

Protección Hepática (Hepatoprotección)

En estudios en animales, la oximatrina inhibió el daño patológico hepático inducido por trióxido de arsénico, los niveles de ROS hepático y los niveles de MDA de manera dependiente de la dosis. También preservó la actividad de las enzimas antioxidantes SOD, GPX y CAT y atenuó la retención de arsénico en el tejido hepático, mejorando la expresión de Nrf2 y HO-1. Estos resultados sugirieron que la oximatrina protegía contra el daño oxidativo mediante la activación de la vía de señalización Nrf2/HO-1.

Fortaleza de la evidencia: Los efectos hepatoprotectores en modelos de agresión tóxica específicos están bien caracterizados en animales. La evidencia clínica en humanos para la hepatoprotección más allá del contexto de la hepatitis/fibrosis no está establecida.

Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Oximatrina

• Sistema Hepático: Efectos antifibróticos, supresión de los virus de la hepatitis B y C, mejora de la función hepática, hepatoprotección frente al daño oxidativo.
• Sistema Cardiovascular: Los efectos demostrados incluyen la protección contra la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, la prevención de arritmias ventriculares, la atenuación de la fibrosis pulmonar y la inhibición de la agregación plaquetaria.
• Sistema Inmunológico: Actividad inmunomoduladora e inmunosupresora, regulación de las respuestas de las células T y la liberación de citocinas.
• Sistema Gastrointestinal: Utilizado tradicionalmente y en investigación preclínica para disentería, colitis y enteritis.
• Oncología: Actividad antiproliferativa, proapoptótica y antimetastásica preclínica en múltiples tipos de cáncer.
• Sistema Nervioso: Efectos neuroprotectores mediante la inhibición de la activación microglial; efectos analgésicos estudiados en modelos animales de dolor.
• Dermatología: Uso tradicional para eccema, prurito e inflamación cutánea; se han estudiado preparaciones tópicas.
• Sistema Renal: La oximatrina se ha aplicado para prevenir el desarrollo de la enfermedad renal crónica hacia fibrosis intersticial renal en pacientes.
• Metabólico: La evidencia preclínica incluye la reducción de los lípidos séricos y la protección de la función de las células beta pancreáticas.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral absoluta de la oximatrina es del 26.43 %, con una C_max de 605.5 ng/mL, una T_max de 0.75 h y una t_1/2 de 4.181 h tras la administración oral, lo que indica una absorción rápida. La oximatrina es muy similar en estructura a la matrina, que tiene un átomo de oxígeno menos, y la oximatrina se metaboliza parcialmente a matrina en el intestino humano. Se considera que esta conversión al metabolito activo matrina es importante para los efectos farmacológicos observados.

Estructuralmente, la oximatrina es el N-óxido de la matrina, con enlaces de coordinación semipolares. En consecuencia, la oximatrina presenta una polaridad aumentada, es más soluble en agua y se disuelve en cloroformo, pero es menos soluble en soluciones como el éter y el éter de petróleo.

Formas Farmacéuticas y Dosis Reportadas

La oximatrina se prepara y se estudia en las siguientes formas según la investigación publicada:

• Cápsula oral: Utilizada en el ensayo de fibrosis hepática, con 72 pacientes por grupo y un curso de tratamiento de 52 semanas.
• Inyección intravenosa: En el ensayo clínico sobre VHC, se utilizó una dosis intravenosa de 600 mg/día durante 3 meses.
• Rango de dosis según patente: En una patente estadounidense que describe su uso terapéutico, las dosis de oximatrina sustancialmente pura se describen entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg por administración, administradas dos veces al día.

No se ha definido una dosis terapéutica estándar universalmente establecida en las farmacopeas internacionales. Las dosis clínicas descritas en la literatura publicada varían según la indicación, la vía y la formulación, y se basan principalmente en datos de ensayos clínicos chinos.

Consideraciones de Seguridad

Tolerabilidad General

La oximatrina se emplea actualmente de manera extensa para tratar la hepatitis viral, la lesión cerebral traumática, la pancreatitis aguda, la sepsis y la lesión pulmonar aguda en la clínica. En el ensayo de VHC, no se reportaron eventos adversos graves.

Riesgo de Hepatotoxicidad

A pesar de su uso en el tratamiento de la enfermedad hepática, se ha documentado hepatotoxicidad dependiente de la dosis en modelos de laboratorio. Una dosis alta de matrina y oximatrina puede producir toxicidad hepática; a dosis iguales, la toxicidad hepática de la matrina es significativamente mayor que la de la oximatrina, y el mecanismo tóxico está relacionado con el estrés oxidativo y la apoptosis. Se ha reportado lesión hepática inducida por oximatrina.

En evaluaciones de toxicidad con dosis repetidas, la administración intraperitoneal repetida de 100–500 mg/kg de oximatrina diariamente durante 2–4 semanas no causó daño significativo al corazón, al bazo ni a los riñones en ratones. Estas dosis de prueba en laboratorio se acercaban al nivel de toxicidad letal (DL50), que por esta vía de administración se reportó en 521 mg/kg, pero no afectaron negativamente al riñón; no se observaron efectos renales adversos en los ensayos clínicos.

Interacciones Fármaco-Fármaco

La oximatrina se metaboliza principalmente en el hígado, y el uso concomitante con otros fármacos hepatotóxicos podría exacerbar el daño hepático. Los fármacos que inducen o inhiben las enzimas hepáticas, particularmente las enzimas del citocromo P450, pueden alterar el metabolismo de la oximatrina, afectando así su perfil de eficacia y seguridad. El uso concurrente de oximatrina con inhibidores de CYP3A4 como el ketoconazol o la eritromicina podría elevar los niveles de oximatrina en la sangre, aumentando el riesgo de toxicidad. Por el contrario, los inductores de CYP3A4 como la rifampicina podrían reducir su concentración plasmática, disminuyendo potencialmente sus efectos terapéuticos.

Preocupaciones sobre Neurotoxicidad

Un número creciente de estudios publicados indica que la matrina tiene efectos adversos graves, siendo los más evidentes la toxicidad hepática y la neurotoxicidad, que son factores importantes que limitan su uso clínico. Dado que la oximatrina se convierte parcialmente en matrina in vivo, las preocupaciones sobre neurotoxicidad asociadas con la matrina también son relevantes para el uso de la oximatrina, particularmente a dosis más altas.

Poblaciones de Preocupación

Las contraindicaciones para el uso de oximatrina incluyen el embarazo y la lactancia, ya que no hay datos suficientes para respaldar su seguridad en estas poblaciones. Las personas con hipersensibilidad conocida a los alcaloides o a los componentes de la planta Sophora flavescens también deben evitar su uso. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, ya que estas afecciones podrían alterar potencialmente el metabolismo y la excreción del compuesto, lo que conlleva un mayor riesgo de toxicidad.

Estado de la Investigación y Clasificación Regulatoria

Además de China, 11 países diferentes han realizado estudios sobre la oximatrina, y la diversidad en el país de origen de las publicaciones representa una tendencia reciente en aumento. La oximatrina no está actualmente aprobada por la FDA de EE. UU. ni por la EMA como fármaco, ni aparece en la USP ni en la Farmacopea Europea como un compuesto de monografía reconocido. Se vende como suplemento dietético en algunos mercados y se utiliza como agente farmacéutico en China, donde aparece en la Farmacopea China como un componente estándar de calidad del Kushen. No se identificaron revisiones sistemáticas Cochrane sobre la oximatrina aislada como intervención en humanos en la literatura revisada por pares; la mayor parte de la actividad de revisión sistemática involucra preparaciones de Kushen en general. La evidencia en todas las áreas debe interpretarse dentro de estas limitaciones regulatorias y metodológicas.

Referencias

• ScienceDirect Topics: Oxymatrine — Overview
• Chen S, Wu S, Lin B. The potential therapeutic value of the natural plant compounds matrine and oxymatrine in cardiovascular diseases. Front Cardiovasc Med. 2024. PMC11260750
• Study on Oxymatrine-Based Research from 2001 to 2022: A Bibliometric Analysis. ACS Omega.
• Wikipedia: Oxymatrine
• Sophora flavescens Ait.: Traditional usage, phytochemistry and pharmacology of an important traditional Chinese medicine. Journal of Ethnopharmacology. 2015.
• Beneficial effects of oxymatrine from Sophora flavescens on alleviating Ulcerative colitis by improving inflammation and ferroptosis. Journal of Ethnopharmacology. 2024.
• Antitumor Activities of Kushen: Literature Review. PMC3434675
• Anti-Tumor Activities of Bioactive Phytochemicals in Sophora flavescens for Breast Cancer. PMC7051174
• Capsule oxymatrine in treatment of hepatic fibrosis due to chronic viral hepatitis: a randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter clinical study. World J Gastroenterol. 2004. PMID 15484298
• Capsule oxymatrine in treatment of hepatic fibrosis (full PMC text). PMC4572293
• Oral oxymatrine for hepatitis B cirrhosis: A systematic review protocol. PMC6310577
• Taylor & Francis Knowledge: Oxymatrine
• Oxymatrine Inhibits Influenza A Virus Replication and Inflammation via TLR4, p38 MAPK and NF-κB Pathways. PMC5979549
• Oxymatrine Inhibits Influenza A Virus Replication and Inflammation. Int J Mol Sci. 2018.
• Oxymatrine inhibits microglia activation via HSP60-TLR4 signaling. PubMed 27882228
• Decoding nature: multi-target anti-inflammatory mechanisms of natural products in the TLR4/NF-κB pathway. PMC11772364
• Mechanism of oxymatrine in the treatment of cryptosporidiosis through TNF/NF-κB signaling pathway. PMC11196726
• Inhibitory effects of oxymatrine on TGF-β1-induced proliferation and abnormal differentiation in rat cardiac fibroblasts. PMC5647068
• Protective effect of oxymatrine on myocardial fibrosis induced by acute myocardial infarction in rats. PubMed 21409682
• Protective effects of oxymatrine against arsenic trioxide-induced liver injury. PMC5355055
• Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Activities of Oxymatrine Determined by a Sensitive UHPLC-MS/MS Method. PubMed 33461460
• Determination and pharmacokinetic study of oxymatrine and its metabolite matrine in human plasma by LC-MS/MS. J Pharm Biomed Anal. 2006.
• Oxymatrine Inhibits Colorectal Cancer Metastasis via Attenuating PKM2-Mediated Aerobic Glycolysis. PMC7534866
• Anti-Cervical Cancer Role of Matrine, Oxymatrine and Sophora Flavescens Alkaloid Gels. PMC5929079
• Oxymatrine Synergistically Enhances Doxorubicin Anticancer Effects in Colorectal Cancer. PMC8297828
• Oxymatrine suppresses colorectal cancer progression by inhibiting NLRP3 inflammasome activation through mitophagy induction. PubMed 36974424
• Effects of oxymatrine on the proliferation of human liver cancer Bel-7404 cells: A protocol of systematic review and meta-analysis. PMC7306290
• Sophora flavescens Ait.: Traditional usage, phytochemistry and pharmacology. ResearchGate
• Comparison of liver toxicity of matrine and oxymatrine in mice. ResearchGate
• A Systematic Review of the Pharmacology, Toxicology and Pharmacokinetics of Matrine. Front Pharmacol. 2020.
• Oxymatrine: Update on Clinical Effects and Safety. ITM Online
• US Patent 8198293: Oxymatrine compositions and related methods for treating and preventing chronic infectious diseases
• Protective effects of oxymatrine against LPS/D-GalN-induced acute liver failure. Mol Med Rep. 2018.
• Oxymatrine Induces Liver Injury through JNK Signalling Pathway Mediated by TNF-α In Vivo. PubMed 27097917