IngredientesLa paraxantina, cuyo nombre sistemático es 1,7-dimetil-3H-purina-2,6-diona (sinónimos: 1,7-dimetilxantina), es un derivado dimetilado de la xantina perteneciente a la clase de alcaloides metilxantinas. El compuesto tiene la fórmula molecular C7H8N4O2 y el número de registro del Chemical Abstracts Service (CAS) 611-59-6. Su peso molecular es de 180.16 g/mol, es aquiral, no presenta centros estereogénicos definidos y no tiene carga formal. El nombre IUPAC del compuesto refleja la metilación en las posiciones N1 y N7 del esqueleto de la xantina, lo que lo distingue estructuralmente de las metilxantinas relacionadas cafeína (1,3,7-trimetilxantina), teofilina (1,3-dimetilxantina) y teobromina (3,7-dimetilxantina).
En la mayoría de las fuentes vegetales, la cafeína se presenta junto con la teofilina y la teobromina, mientras que la paraxantina (1,7-dimetil-3H-purina-2,6-diona; 1,7-dimetilxantina) solo se ha detectado en mamíferos como metabolito de la cafeína y la teobromina, ya que no parece ser producida directamente por las plantas. No se sabe que las plantas produzcan paraxantina, pero se observa en la naturaleza como metabolito de la cafeína en animales y en algunas especies de bacterias. Un documento de patente señala que la paraxantina puede encontrarse en pequeñas cantidades en los frutos de Theobroma cacao, en Coffea arabica, en Sinomenium acutum, así como en los estambres de las flores de cítricos; sin embargo, estas cantidades traza probablemente reflejan actividad metabólica local en lugar de biosíntesis primaria, y su ausencia en los análisis de alcaloides vegetales sugiere que estas vías rara vez son empleadas directamente por las plantas, si es que lo son.
La paraxantina es el metabolito principal de la cafeína en humanos y en otros animales, como los ratones. Poco después de la ingestión, aproximadamente el 84% de la cafeína se metaboliza a paraxantina mediante el citocromo P450 hepático, que elimina un grupo metilo de la posición N3 de la cafeína. Con el consumo regular de cafeína, los niveles séricos promedio de paraxantina alcanzan aproximadamente dos tercios de los de la cafeína.
La paraxantina, como compuesto aislado o preparado intencionalmente, no tiene ningún historial documentado de uso humano tradicional anterior a la química analítica moderna. Ninguna tradición herbolaria, farmacopea o de medicina tradicional la reconoció históricamente como una entidad distinta. Su existencia como metabolito endógeno humano implica que las poblaciones que consumían plantas que contienen cafeína —café (Coffea arabica), té (Camellia sinensis), cacao (Theobroma cacao), nuez de cola (Cola nitida) y guaraná (Paullinia cupana)— generaban necesariamente paraxantina circulante, aunque no tenían conocimiento de esta transformación bioquímica.
La cafeína fue aislada en 1819 por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge, quien acuñó el término "Kaffein", que en inglés se convirtió en "caffeine". La caracterización científica de los metabolitos de la cafeína, incluida la paraxantina, llegó considerablemente más tarde y solo fue posible con el desarrollo de métodos analíticos cromatográficos y de espectrometría de masas en el siglo XX. La relación entre la cafeína ingerida y la paraxantina circulante quedó firmemente establecida mediante estudios farmacocinéticos de las décadas de 1980 y 1990.
Como compuesto suplementado deliberadamente —a diferencia de la paraxantina que surge naturalmente del metabolismo de la cafeína—, la paraxantina es un ingrediente enteramente contemporáneo. Su desarrollo como suplemento dietético independiente data de principios de la década de 2020, cuando se hizo disponible material sintetizado comercialmente (comercializado bajo nombres como enfinity™ de Ingenious Ingredients, L.P., y MテTe de Rarebird Inc.) y comenzó la investigación clínica en humanos financiada por la industria. Por lo tanto, no tiene contexto premoderno ni tradicional de uso intencional.
La cafeína se sintetiza a partir de la adenosina y es metabolizada por el citocromo P450 (CYP1A2) en distintos metabolitos activos: paraxantina (aproximadamente 84%), teobromina (aproximadamente 12%) y teofilina (aproximadamente 4%). Después de su formación, la paraxantina puede degradarse a 7-metilxantina mediante desmetilación de la posición N1, que posteriormente se desmetila a xantina o es oxidada por CYP2A6 y CYP1A2 a ácido 1,7-dimetilúrico. En otra vía, la paraxantina se degrada a 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo mediante la N-acetiltransferasa 2.
La paraxantina tiene una vida media más corta y un aclaramiento más rápido que la cafeína, la teofilina o la teobromina. Por ejemplo, la vida media de la paraxantina es de aproximadamente 3.1 horas, significativamente más corta que la de la cafeína (4.1 horas), y la mitad o menos que la de la teofilina (6.2 horas) y la teobromina (7.2 horas). El aclaramiento plasmático total de la paraxantina (2.20 mL/min/kg) es mayor que el de la cafeína (2.07 mL/min/kg), y muy superior al de la teofilina (0.93 mL/min/kg) o la teobromina (1.2 mL/min/kg). Cuando se administra como suplemento oral en lugar de generarse metabólicamente a partir de la cafeína, los niveles plasmáticos de paraxantina alcanzan su pico aproximadamente 300 minutos después de una dosis oral.
La paraxantina contribuye a la acción farmacológica de la cafeína, especialmente durante el consumo prolongado de cafeína a dosis más altas, cuando se produce acumulación de paraxantina en el plasma. Después de una dosis única de cafeína, las concentraciones de paraxantina son relativamente bajas y probablemente no contribuyen mucho al efecto agudo de la cafeína. Sin embargo, con la exposición prolongada a la cafeína hay una acumulación sustancial de paraxantina, por lo que la paraxantina casi con certeza contribuye a la actividad farmacológica de la cafeína. Sería razonable esperar que, con la exposición prolongada a la cafeína, la paraxantina también contribuya al desarrollo de tolerancia a la cafeína y a los síntomas de abstinencia.
Al igual que la cafeína, la paraxantina es un estimulante psicoactivo del sistema nervioso central (SNC). Los estudios indican que, de forma similar a la cafeína, el antagonismo simultáneo de los receptores de adenosina es responsable de los efectos estimulantes de la paraxantina. Se ha cuantificado la afinidad de unión de la paraxantina a los receptores de adenosina en 21 μM para A1, 32 μM para A2A, 4.5 μM para A2B, y >100 μM para A3, valores similares o ligeramente más fuertes que los de la cafeína, pero más débiles que los de la teofilina.
Las alquilxantinas simples, incluidas la cafeína y su principal metabolito la paraxantina, pueden actuar de forma no selectiva sobre los cuatro subtipos de receptores de adenosina. La paraxantina tiene aproximadamente la misma potencia que la cafeína, pero la teobromina es más débil en los receptores de adenosina. Las metilxantinas ejercen sus efectos actuando como antagonistas competitivos de los receptores de adenosina A1 y A2A, lo que resulta en la amplificación indirecta de la transmisión de dopamina mediada tanto por receptores D1 como D2, y en el aumento de la proporción relativa de receptores D2 de alta afinidad.
Se asume ampliamente que el principal mecanismo de acción implicado en los efectos conductuales de la cafeína y la paraxantina es su antagonismo de los receptores de adenosina, pero presentan poca diferencia en sus afinidades por los receptores A1 y A2A de adenosina, lo que sugiere la existencia de mecanismos adicionales para explicar sus diferencias farmacológicas. Cabe destacar que los resultados de estudios preclínicos de locomoción indican que el antagonismo de A1R, y no de A2AR, es el principal implicado en los efectos activadores de la locomoción tras la administración aguda de metilxantinas; sin embargo, la afinidad similar de A1R descrita anteriormente para cafeína, teofilina y paraxantina sugiere que el mayor efecto activador de la locomoción de la paraxantina debe implicar un mecanismo de acción adicional.
La paraxantina es un inhibidor selectivo de la actividad de la fosfodiesterasa preferente de cGMP (PDE9) y se plantea la hipótesis de que aumenta la liberación de glutamato y dopamina al potenciar la señalización del óxido nítrico. Cabe destacar que se ha demostrado que la paraxantina, pero no otras metilxantinas (cafeína, teobromina, teofilina), potencia la neurotransmisión de óxido nítrico; esto se ha asociado con un aumento del flujo sanguíneo y cambios subsiguientes en el rendimiento del ejercicio aeróbico y la salud cardiovascular. Esta acción selectiva sobre la señalización del óxido nítrico se considera farmacológicamente distintiva dentro de la clase de las metilxantinas.
A través del antagonismo de los receptores de adenosina y vías relacionadas, la paraxantina produce estimulación mental, liberación sistémica de catecolaminas y estimulación neural simpática, lo que provoca un aumento de la presión arterial y de la lipólisis, con un incremento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres. Los efectos lipolíticos de la cafeína pueden deberse en realidad a la acción de la paraxantina más que a la cafeína en sí misma; el aumento de las concentraciones de ácidos grasos libres en plasma tras la administración intravenosa de cafeína se correlacionó negativamente con las concentraciones plasmáticas de cafeína, y de forma altamente positiva con las concentraciones plasmáticas de paraxantina.
La idea de que la paraxantina puede ser un metabolito biológicamente activo que media algunos de los efectos termogénicos de la cafeína se puso a prueba en relación con el tejido adiposo pardo. Estudios in vitro que midieron las tasas de respiración del tejido adiposo pardo de ratas mostraron que la paraxantina tiene la misma potencia que la cafeína al interactuar con el sistema adrenérgico para potenciar la termogénesis. Estos datos proporcionaron la primera demostración directa de un efecto fisiológico del principal metabolito de la cafeína y plantearon la posibilidad de que la paraxantina pueda contribuir de manera importante a la capacidad de la cafeína para potenciar los efectos termogénicos de estímulos como la exposición al frío, el ejercicio moderado y los fármacos simpaticomiméticos.
Derivados de purina como la cafeína y el ácido úrico tienen actividades neuroprotectoras y se correlacionan negativamente con la incidencia tanto de la enfermedad de Alzheimer como de la enfermedad de Parkinson. En el contexto específico de la paraxantina, esta —un metabolito principal de la cafeína— aumentó el contenido de cisteína en cortes de hipocampo, mientras que los otros metabolitos de la cafeína evaluados no lo hicieron. El tratamiento in vitro con paraxantina promovió la captación de cisteína y aumentó el glutatión (GSH) en células HEK293. Estos derivados de purina pueden promover la captación neuronal de cisteína a través de la proteína transportadora de aminoácidos excitatorios 1 (EAAC1) para aumentar los niveles neuronales de glutatión (GSH) en el cerebro.
Una línea de investigación in vitro independiente examinó los efectos de la paraxantina en las neuronas dopaminérgicas. El efecto protector de la paraxantina sobre las neuronas dopaminérgicas no estuvo mediado por el bloqueo de los receptores de adenosina ni por la elevación de los niveles intracelulares de AMPc. En cambio, se atribuyó a un aumento moderado del calcio citosólico libre mediante la activación de los canales del receptor de rianodina (RyR) del retículo endoplasmático. De forma coherente con estas observaciones, la paraxantina y la rianodina resultaron protectoras en un modelo de muerte de células dopaminérgicas inducida por toxinas mitocondriales, lo que sugiere que la paraxantina tiene potencial neuroprotector para las neuronas dopaminérgicas afectadas. Toda esta evidencia neuroprotectora es preclínica (solo modelos de cultivo celular y animales); no se han realizado ensayos en humanos que evalúen la paraxantina con fines neuroprotectores.
Al igual que la cafeína, la paraxantina también estimula aumentos en la concentración de iones calcio en el músculo. Este efecto es coherente con la farmacología compartida de las metilxantinas en cuanto a la sensibilización del receptor de rianodina, y se cree que contribuye a las propiedades ergogénicas observadas en modelos preclínicos, aunque los datos mecanísticos directos en humanos siguen siendo limitados.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; pequeños ensayos controlados aleatorizados financiados por la industria en adultos jóvenes sanos; sin replicación independiente hasta la fecha.
Los primeros datos clínicos en humanos sobre la suplementación deliberada con paraxantina se publicaron en 2021. Este estudio examinó los efectos de la ingesta aguda de paraxantina sobre marcadores de cognición, función ejecutiva y vigilancia psicomotora. De manera aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo, cruzada y contrabalanceada, 13 participantes sanos, hombres y mujeres, fueron asignados aleatoriamente a consumir un placebo o 200 mg de paraxantina (enfinity™, Ingenious Ingredients, L.P.). Los participantes completaron el Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin de Berg, la prueba Go/No-Go, la prueba de la tarea de Sternberg y la prueba de la tarea de vigilancia psicomotora a la 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la ingesta. Este estudio encontró que una dosis única de 200 mg de paraxantina enfinity produjo mejoras significativas en diversas medidas cognitivas, incluidas la memoria, el tiempo de reacción y la atención. Un hallazgo notable fue que, en situaciones cognitivas muy estresantes o exigentes, la paraxantina pareció permitir a los sujetos cambiar de tarea de manera más eficiente y rápida sin aumentar los errores, mientras que la cafeína no mostró este efecto beneficioso.
Un estudio de seguimiento de dosis-respuesta publicado en Nutrients en diciembre de 2021 (Xing et al.) tuvo como objetivo caracterizar la relación dosis-respuesta y los efectos repetidos a corto plazo. Anteriormente se había informado que la paraxantina mejora la cognición a una dosis de 200 mg; el objetivo fue determinar los efectos agudos y a corto plazo (7 días) de dosis variables sobre la función cognitiva y los efectos secundarios. De manera doble ciego, controlada con placebo, cruzada y contrabalanceada, 12 voluntarios sanos, hombres y mujeres (edad media de 22.7 ± 4 años), ingirieron 200 mg de placebo, 50 mg de paraxantina, 100 mg de paraxantina o 200 mg de paraxantina. Este estudio de dosis-respuesta confirmó que la paraxantina puede servir como un nutriente nootrópico eficaz en dosis agudas tan bajas como 50 mg. Hubo evidencia, a partir de la evaluación de la Prueba de la Tarea de Vigilancia Psicomotora, de que el tiempo de respuesta mejoró a lo largo de la serie de 20 ensayos evaluados, así como durante el experimento de 6 horas en el tratamiento con paraxantina.
En cuanto a la dosificación diaria repetida, los participantes tomaron posteriormente su dosis asignada diariamente los días 2 a 6 en su domicilio, sin evaluación cognitiva, y regresaron el día 7 para una dosis final y una única evaluación cognitiva 1 hora después de la dosis. La evaluación mostró cierta continuidad en tareas que implicaban memoria de trabajo, pero no una mejora generalizada en comparación con el rendimiento del día 1. A lo largo de la semana, la dosificación diaria fue bien tolerada, sin cambios clínicamente significativos en los análisis de seguridad ni en las tasas de eventos adversos.
Un ensayo clínico aleatorizado, cruzado, doble ciego y controlado con placebo de 2024 (Yoo et al., publicado en el Journal of the International Society of Sports Nutrition) examinó los efectos cognitivos de la paraxantina específicamente después de la fatiga mental inducida por el ejercicio. Los objetivos principales fueron determinar si la ingesta aguda de paraxantina afecta la función cognitiva antes y después del ejercicio, si la paraxantina tiene beneficios medibles en comparación con la cafeína, y si la coingesta de paraxantina y cafeína tiene efectos aditivos o sinérgicos. Ingenious Ingredients, LP financió este estudio mediante un contrato de honorarios por servicio con la Human Clinical Research Facility de la Universidad Texas A&M.
Limitaciones: Todos los ensayos clínicos en humanos sobre la cognición con paraxantina publicados hasta la fecha son pequeños (n = 12–13 participantes), de corta duración (agudos o de hasta 7 días), y han sido realizados por investigadores afiliados al fabricante del ingrediente evaluado o financiados por este. No se ha publicado ninguna replicación académica o financiada por organismos gubernamentales independiente de estos hallazgos cognitivos. Los ensayos han reclutado exclusivamente a adultos jóvenes y sanos, lo que limita la generalización de los resultados. La investigación ha mostrado que la ingesta aguda de paraxantina puede mejorar varios marcadores de concentración, incluidos la memoria, el tiempo de reacción y la atención en adultos sanos, pero la base de evidencia general sigue siendo preliminar.
Fuerza de la evidencia: Solo datos preclínicos en animales; no hay ensayos clínicos en humanos publicados específicamente sobre el rendimiento en el ejercicio, según la literatura disponible.
El principal estudio publicado sobre la paraxantina y el rendimiento físico utilizó un modelo animal. Ratones albinos suizos machos de cinco grupos (n = 8 por grupo) recibieron por vía oral paraxantina a una dosis de 20.5 mg/kg/día (dosis equivalente humana de 100 mg), L-teanina, alfa-GPC, taurina o control durante 4 semanas. El rendimiento en el ejercicio se evaluó mediante la fuerza de agarre de las extremidades anteriores y el ejercicio de resistencia en cinta rodante, y todos los animales se sometieron a entrenamiento en cinta durante 60 minutos, 5 días por semana. Se realizaron extracciones de sangre para analizar el perfil lipídico, la salud hepática, la función renal y los niveles de óxido nítrico. La paraxantina aumentó significativamente la fuerza de agarre de las extremidades anteriores en un 17% (p < 0.001), el rendimiento en el ejercicio de cinta rodante en un 39% (p < 0.001), la masa muscular del gastrocnemio y del sóleo en un 14% y un 41% respectivamente (ambos p < 0.001), y los niveles de óxido nítrico en un 100% en comparación con el control (p < 0.001), al tiempo que redujo los triglicéridos (p < 0.001), el colesterol total (p < 0.001) y el LDL (p < 0.05), y aumentó el HDL (p < 0.001) en comparación con el control.
En comparación con la cafeína, la paraxantina exhibe menor toxicidad, propiedades ansiogénicas menores, efectos activadores de la locomoción más fuertes, mayores propiedades promotoras de la vigilia y efectos dopaminérgicos más fuertes. Sin embargo, una limitación clave es que no se evaluaron valores basales de todos los marcadores clínicos, y debido al modelo animal empleado, los cambios observados requieren futuras investigaciones de seguimiento en humanos. El ensayo cognitivo realizado después de una carrera de 10 km incluyó la frecuencia cardíaca durante el ejercicio como resultado secundario, pero fue diseñado principalmente para evaluar la cognición, no puntos finales de rendimiento físico como el rendimiento en pruebas contrarreloj o el VO2máx.
El mecanismo propuesto para el potencial ergogénico de la paraxantina incluye el antagonismo de los receptores de adenosina (reduciendo el esfuerzo percibido), la vasodilatación mediada por óxido nítrico, la inhibición de la fosfodiesterasa (promoviendo la lipólisis y el ahorro de glucógeno) y la movilización de calcio en el músculo esquelético, aunque los datos en humanos que confirmen estas vías en contextos de ejercicio aún no están disponibles.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; un pequeño ensayo controlado aleatorizado en humanos sobre efectos termogénicos/metabólicos; los datos en animales respaldan la plausibilidad mecanística.
Un estudio publicado investigó si la paraxantina afecta el gasto energético, la lipólisis y las respuestas perceptuales. De manera aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo y cruzada, participaron 21 adultos (13 hombres, 8 mujeres). Los resultados de este estudio, publicado en el Journal of Dietary Supplements, examinaron los posibles efectos termogénicos con dosis de 100 mg, 200 mg y 300 mg. La dosis de 200 mg produjo un aumento significativo del gasto energético en reposo, equivalente a aproximadamente 100 kilocalorías adicionales en tres horas. La dosis de 300 mg también aumentó las tasas de gasto energético en comparación con el placebo cuando se expresó como área bajo la curva, y fue responsable de mayores aumentos en los ácidos grasos libres 120 minutos después de la ingesta. Se requieren futuros ensayos clínicos para evaluar el potencial longitudinal de la paraxantina como ayuda para el control de peso.
El estudio en animales también observó efectos favorables sobre los marcadores lipídicos: la paraxantina redujo los triglicéridos, el colesterol total y el LDL, al tiempo que aumentó el HDL en comparación con el control, y en comparación con L-teanina, alfa-GPC y taurina. Estos cambios lipídicos son coherentes con la conocida farmacología simpaticomimética y lipolítica de la clase de las metilxantinas, pero no se han evaluado formalmente en ensayos longitudinales en humanos.
Fuerza de la evidencia: Datos farmacológicos establecidos en humanos, provenientes de un ensayo cruzado revisado por pares (Benowitz et al., 1995).
El estudio farmacológico en humanos metodológicamente más riguroso sobre la paraxantina sigue siendo el ensayo cruzado de 1995 realizado por Benowitz y colaboradores en la Universidad de California, San Francisco. Para examinar la contribución de la paraxantina a la actividad farmacológica de la cafeína, los investigadores administraron a 12 sujetos, en un diseño cruzado, cafeína oral (2 o 4 mg/kg) frente a placebo, o paraxantina oral (misma dosis que la cafeína) frente a placebo, cada una tras 3 días de abstinencia de metilxantinas. Tanto la cafeína como la paraxantina aumentaron significativamente la presión arterial diastólica, los niveles plasmáticos de epinefrina y los ácidos grasos libres. La cafeína y la paraxantina produjeron una respuesta de magnitud similar a 4 mg/kg. Sin embargo, la cafeína pareció producir respuestas mayores que la paraxantina a 2 mg/kg. La cafeína y la paraxantina tienen acciones simpaticomiméticas similares. La actividad de la paraxantina debe considerarse al comprender la farmacología clínica de la cafeína, particularmente con el consumo crónico y repetitivo de cafeína.
Dado que los estudios clínicos demostraron que la cafeína produce un mayor aumento de la presión arterial diastólica en relación con la paraxantina, es posible que el menor aumento relativo de la presión arterial tras la ingesta de paraxantina en comparación con la cafeína pueda deberse a los efectos de la paraxantina sobre la producción de óxido nítrico.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelos celulares in vitro y modelo de ratón con MPTP); sin datos clínicos en humanos.
Un estudio reciente encontró que la paraxantina tiene efectos neuroprotectores similares a los de la cafeína y el ácido úrico. Estos derivados de purina pueden promover la captación neuronal de cisteína a través de la proteína transportadora de aminoácidos excitatorios 1 (EAAC1) para aumentar los niveles neuronales de glutatión (GSH) en el cerebro. Considerando que la depleción de GSH es una manifestación en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, la administración de derivados de purina podría representar un nuevo enfoque terapéutico para prevenir o retrasar la aparición de estas enfermedades neurodegenerativas, aunque esto sigue siendo una hipótesis de investigación en etapa preclínica.
En el modelo de ratón con MPTP para la enfermedad de Parkinson, el efecto neuroprotector de la paraxantina no estuvo mediado por el bloqueo de los receptores de adenosina ni por la elevación del AMPc intracelular. En cambio, se atribuyó a un aumento moderado del calcio citosólico libre mediante la activación de los canales del receptor de rianodina. Tanto la paraxantina como la rianodina resultaron protectoras en un modelo de muerte de células dopaminérgicas inducida por toxinas mitocondriales, lo que sugiere un potencial neuroprotector para las neuronas dopaminérgicas afectadas. Estos hallazgos son exclusivamente preclínicos.
Fuerza de la evidencia: Preclínica (modelo de ratón narcoléptico); inferencia indirecta en humanos a partir de la farmacología de la cafeína.
En comparación con la cafeína, la paraxantina exhibe mayores propiedades promotoras de la vigilia. Estudios en ratones narcolépticos transgénicos orexina/ataxina-3 han examinado los efectos de la paraxantina y la cafeína sobre el sueño, la actividad locomotora y la temperatura corporal, proporcionando un marco preclínico para comprender estas diferencias. Aunque tanto la cafeína como la paraxantina actúan como antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina A1 y A2A, difieren en sus tendencias de unión a receptores, cinética metabólica y efectos neurofisiológicos posteriores. Se ha informado que la paraxantina se une a los receptores de adenosina con mayor afinidad, se elimina de la circulación más rápidamente y se asocia con menos efectos ansiogénicos y alteraciones del sueño en comparación con la cafeína. Debido a su vida media más corta (~3.1 horas frente a ~4.1 horas para la cafeína), la paraxantina tendría teóricamente un efecto residual reducido sobre el sueño si se dosificara más temprano en el día, aunque esto no se ha estudiado formalmente en ensayos sobre la arquitectura del sueño en humanos.
Fuerza de la evidencia: Datos neuropsicofarmacológicos preclínicos; no existen ensayos clínicos en humanos dedicados a evaluar propiedades ansiolíticas/ansiogénicas.
La paraxantina es única entre los estimulantes metilxantínicos en cuanto a que parece poseer actividad ansiolítica, según estudios preclínicos. Mientras que los metabolizadores rápidos suelen reportar pocos efectos secundarios tras el consumo de cafeína, los metabolizadores lentos de cafeína son más propensos a sufrir taquicardia e insomnio inducidos por la cafeína. De manera similar, ciertos individuos son más propensos a experimentar ansiedad inducida por la cafeína, lo cual también se basa en una predisposición genética. Estos efectos parecen estar mediados a nivel del receptor de adenosina, mediante el cual la cafeína puede producir efectos ansiogénicos al antagonizar la adenosina en los receptores A1 y A2A. El hecho de que la paraxantina no parezca producir respuestas de ansiedad equivalentes en dosis comparables —a pesar de una unión a receptores similar— sugiere que sus mecanismos de acción adicionales (particularmente la potenciación del óxido nítrico y la inhibición de la PDE9) pueden modular el perfil psicoestimulante general de manera diferenciable.
Como suplemento dietético independiente o ingrediente alimentario, la paraxantina está disponible comercialmente en las siguientes formas:
Se han reportado las siguientes dosis en estudios revisados por pares:
En conjunto, los ensayos disponibles indican que la paraxantina puede mejorar de forma aguda la atención y la memoria de trabajo en adultos sanos de manera más consistente en dosis de 100–200 mg, con efectos sostenidos durante varias horas. No se han publicado en la literatura revisada por pares ensayos de dosificación de suplementación a largo plazo (más de 7 días) hasta donde alcanza la evidencia disponible.
La seguridad de la cafeína ha sido objeto de un taller de seguridad organizado por la FDA y el Institute of Medicine. Por lo tanto, se justifica investigar un estimulante alternativo con una farmacología similar pero mayor seguridad. La paraxantina es el metabolito predominante de la cafeína en humanos, con propiedades estimulantes similares. Los pocos estudios de toxicidad disponibles para la paraxantina sugieren que la molécula es relativamente segura, aunque se requiere una caracterización exhaustiva de su seguridad antes de su incorporación generalizada en alimentos y bebidas.
Se publicó una batería exhaustiva de estudios toxicológicos en la revista Frontiers in Toxicology (2023). El objetivo de este estudio fue evaluar la toxicidad de la paraxantina (Rarebird, Inc.) en relación con la cafeína mediante una batería de estudios toxicológicos realizados conforme a directrices internacionales, evaluando la mutagenicidad potencial (mutación reversa bacteriana, aberración cromosómica in vitro en mamíferos), la toxicidad genética (mutación génica in vitro en células de mamíferos) y la toxicidad oral aguda, subaguda y subcrónica en ratas Sprague-Dawley. Los hallazgos clave fueron:
La paraxantina, que no se encuentra en plantas ni alimentos como producto biosintético primario, es el principal metabolito de la cafeína en humanos, en quienes su potencia toxicológica parece ser muy baja, según una revisión farmacológica publicada en Food and Chemical Toxicology.
Aunque los estudios de toxicidad en humanos sobre la paraxantina son escasos, los pocos estudios realizados en humanos demuestran una ausencia de eventos adversos. En los estudios de dosificación a corto plazo en humanos (hasta 7 días), se reportó que la dosificación diaria fue bien tolerada, sin cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio de seguridad. Como con cualquier estimulante de la clase de las metilxantinas, los posibles efectos de la clase estimulante pueden incluir aumento de la frecuencia cardíaca, aumentos leves de la presión arterial y, en personas sensibles, síntomas como inquietud o dolor de cabeza.
Tanto la cafeína como la paraxantina aumentan significativamente la presión arterial diastólica, los niveles plasmáticos de epinefrina y los ácidos grasos libres, según se ha establecido en estudios farmacológicos en humanos. Sin embargo, la cafeína produce un mayor aumento de la presión arterial diastólica en relación con la paraxantina, lo cual puede estar relacionado con los efectos de la paraxantina sobre la producción de óxido nítrico. Esta diferencia farmacológica no elimina las consideraciones cardiovasculares para la paraxantina; más bien, sugiere una respuesta cuantitativamente atenuada en comparación con una dosis equivalente de cafeína.
Las metilxantinas pueden interactuar con otros fármacos e influir en su efecto. Estas interacciones pueden involucrar la absorción, el metabolismo y el aclaramiento de fármacos, pero también se han reportado interacciones farmacodinámicas entre las metilxantinas y otros medicamentos. Dado que la paraxantina es generada por el CYP1A2 (a partir de la cafeína) y también es metabolizada posteriormente por el CYP1A2 y el CYP2A6, los agentes que inhiben o inducen estas enzimas alterarán la farmacocinética de la paraxantina. El metabolismo de la cafeína (y, por extensión, la cinética de la paraxantina) es inhibido por el alcohol y por fármacos como la cimetidina, la mexiletina, el disulfiram, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos y la norfloxacina. Por el contrario, la expresión y función del CYP1A2 aumenta en fumadores y disminuye en pacientes con inflamación y colestasis, lo cual afectaría correspondientemente la tasa de formación de paraxantina a partir de la cafeína y el aclaramiento subsiguiente de la propia paraxantina.
Con la dosificación repetida de cafeína, la paraxantina puede contribuir al desarrollo de tolerancia y síntomas de abstinencia. No se ha estudiado específicamente si la suplementación deliberada con paraxantina —evitando el paso de la cafeína— produce su propio síndrome de tolerancia o abstinencia independiente del uso concurrente de cafeína. Por analogía con la farmacología más amplia de las metilxantinas, cabría esperar cierto grado de regulación al alza de los receptores de adenosina con el uso regular, aunque se desconoce la magnitud clínica de este efecto.
La evidencia de polimorfismos de nucleótido único (SNP) en los genes de los receptores de adenosina puede afectar las respuestas a la cafeína, y se han asociado con mayores aumentos de ansiedad tras la ingesta de cafeína. Además, algunos estudios sugieren riesgos de salud más graves entre los metabolizadores lentos de cafeína, como un mayor riesgo de hipertensión e infarto agudo de miocardio con el aumento del consumo de café. No se ha establecido de manera definitiva si estos riesgos dependientes del genotipo se extienden de forma equivalente a la paraxantina administrada, la cual es independiente del paso metabólico del CYP1A2 a partir de la cafeína.
Se ha descrito que el compuesto ha obtenido un estatus autoafirmado de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) por parte de la FDA de EE. UU., según se informa en comunicaciones de la industria; hasta donde alcanza la evidencia disponible, no se han publicado públicamente notificaciones GRAS independientes elaboradas por organismos gubernamentales para la paraxantina en la literatura toxicológica revisada por pares. La publicación de Frontiers in Toxicology (2023) representa la caracterización toxicológica públicamente disponible más completa de la paraxantina hasta la fecha, y se realizó para respaldar expedientes regulatorios.
La paraxantina es un metabolito de la cafeína bien caracterizado, con un perfil farmacológico cualitativamente similar, y en algunas dimensiones cuantitativamente distinto, al del compuesto original. Su identidad como metabolito endógeno natural implica que los humanos que consumen alimentos que contienen cafeína han estado expuestos a lo largo de la historia a paraxantina circulante, aunque no exista una tradición de uso suplementario deliberado.
Los mecanismos de acción del compuesto —principalmente el antagonismo no selectivo de los receptores de adenosina A1/A2A, la inhibición selectiva de la PDE9, la potenciación del óxido nítrico y la liberación simpaticomimética de catecolaminas— están razonablemente bien establecidos en estudios farmacológicos, incluidos datos en humanos provenientes del ensayo cruzado de Benowitz et al. de 1995. Los datos preclínicos sugieren además mecanismos neuroprotectores adicionales a través de los canales del receptor de rianodina y la promoción de la biosíntesis de glutatión.
En cuanto a su uso como suplemento dietético independiente para la mejora cognitiva, la termogénesis y el rendimiento físico, la base de evidencia humana actual consiste en un pequeño número de ensayos controlados aleatorizados (n < 25 por ensayo) de corta duración (agudos hasta 7 días), todos realizados por investigadores con relaciones financieras con el fabricante del ingrediente. Los hallazgos son positivos para los resultados de cognición y gasto energético en dosis de 100–200 mg, pero faltan en la literatura publicada réplicas independientes, ensayos a mayor escala y estudios de seguridad a largo plazo. Los beneficios en el rendimiento físico en humanos no se han evaluado directamente en ensayos dedicados; los datos de respaldo provienen de un modelo de ratón. Las implicaciones neuroprotectoras para el Alzheimer y el Parkinson son únicamente preclínicas.
La evaluación toxicológica formal (Frontiers in Toxicology, 2023) no encontró mutagenicidad ni genotoxicidad, una DL50 oral aguda moderada de 829 mg/kg en ratas, y una ausencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento en un estudio de dosis repetida de 14 días. Los ensayos clínicos en humanos de hasta 7 días encontraron que el compuesto fue bien tolerado en dosis de hasta 200 mg. Los datos de seguridad a largo plazo en humanos siguen sin estar disponibles.
Condiciones de salud que paraxantina puede ayudar a apoyar.
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