Triterpenoides pentacíclicos

Triterpenoides pentacíclicos

1. Identidad, química y clasificación

Los triterpenoides pentacíclicos se consideran compuestos con una estructura básica de 30 átomos de carbono que están ampliamente distribuidos en el reino vegetal, y en menor medida en organismos marinos. Los terpenoides son una clase de compuestos y sus derivados con un esqueleto molecular basado en unidades de isopreno, ampliamente distribuidos en la naturaleza, y son componentes principales de metabolitos secundarios como los aceites esenciales vegetales, las resinas y los pigmentos. Se clasifican en monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, sesterterpenos, triterpenos, tetraterpenos y politerpenos según el número de unidades de isopreno en su estructura molecular. Los triterpenos, compuestos por un esqueleto básico de 30 átomos de carbono, son metabolitos secundarios vegetales importantes que se encuentran en la naturaleza en forma libre o como glucósidos o ésteres unidos a azúcares.

Los ácidos triterpénicos pentacíclicos son una clase de terpenoides secundarios resultantes de la ciclación oxidativa del escualeno, siendo el oleanano, el ursano y el lupano sus tipos de esqueleto biogenéticamente más antiguos y más extendidos. Los triterpenoides pentacíclicos típicos, como los de tipo lupano, oleanano, ursano y friedelano, derivan del catión baccarenilo, y estos esqueletos ciclados pueden ser decorados posteriormente por monooxigenasas del citocromo P450, reductasas del citocromo P450 y glucosiltransferasas dependientes de UDP, generando así numerosos triterpenoides pentacíclicos.

El primer paso determinante de la biosíntesis de triterpenoides es la ciclación del 2,3-oxidosqualeno, un paso fundamental catalizado por las enzimas oxidosqualeno ciclasa (OSC) en las plantas. En este mecanismo enzimático, el sustrato 2,3-oxidosqualeno adopta una conformación silla-silla-silla, lo que conduce a la formación del intermediario carbocatión dammarenilo antes de la ciclación, dando lugar a diversos tipos de triterpenoides como el ursano, el oleanano, el lupano y otras estructuras esqueléticas diversas.

1.1 Principales clases de esqueletos

Los triterpenoides pentacíclicos suelen tener esqueletos de tipo lupano, hopano, ursano, oleanano, taraxaterano y friedelano. A continuación se describen las clases más estudiadas farmacológicamente:

• Tipo oleanano: El ácido oleanólico (OA, ácido 3β-hidroxioleano-12-en-28-oico) es un triterpenoide pentacíclico con una presencia extendida en todo el reino vegetal. Este compuesto y sus derivados poseen varias actividades farmacológicas interesantes, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes, anticancerígenos y hepatoprotectores.
• Tipo ursano: El ácido ursólico (a veces denominado urson, prunol, malol, o ácido 3β-hidroxiurs-12-en-28-oico) es un triterpenoide pentacíclico identificado en las ceras epicuticulares de las manzanas ya desde 1920, y ampliamente presente en las cáscaras de frutas, así como en hierbas y especias como el romero y el tomillo. El ácido ursólico posee importantes efectos biológicos, incluyendo actividad antiinflamatoria, anticancerígena, antidiabética, antioxidante y antibacteriana, pero su biodisponibilidad y solubilidad limitan su aplicación clínica.
• Tipo lupano: El ácido betulínico (BA) y la betulina (B) son triterpenoides pentacíclicos de la serie del lupano, investigados principalmente como posibles moléculas anticancerígenas.
• Glucósido de oleanano (saponina): La glicirricina (ácido glicirrícico; glicirrizinato) constituye entre el 10 y el 25% del extracto de raíz de licorice (orozuz) y se considera el principal ingrediente activo. La glicirricina es un compuesto de tipo saponina compuesto por una aglicona triterpenoide, el ácido glicirretínico (ácido glicirretínico; enoxolona) conjugado con un disacárido de ácido glucurónico.
• Glucósidos triterpénicos de tipo ursano (Centella asiatica): El ácido asiático es una aglicona de triterpenoide pentacíclico de tipo ursano y es el principal componente bioactivo del extracto de la planta medicinal tropical Centella asiatica L. (familia Umbelliferae). Esta planta es originaria de África, países de Oceanía y países del sudeste asiático, incluyendo el subcontinente indio. El asiaticósido y el madecassósido son las principales formas glucosídicas presentes en la misma planta.
• Ácidos boswélicos (relacionados con hopano): Los ácidos triterpénicos pentacíclicos de tipo β en Boswellia serrata, incluyendo el ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBBA), el ácido 11-ceto-β-boswélico (KBBA), el ácido β-boswélico (BBA) y el ácido 3-acetil-β-boswélico (ABBA), representan los principales ácidos boswélicos bioactivos de la goma resina.
• Tipo friedelano: Los triterpenoides encontrados en especies de Celastraceae presentan principalmente esqueletos de tipo lupano, ursano, oleanano y friedelano, y exhiben una amplia gama de actividades biológicas como antiviral, antimicrobiana, analgésica, antiinflamatoria y citotóxica frente a diversas líneas celulares tumorales.

1.2 Compuestos representativos y sus nombres químicos

El ácido oleanólico (OA), el ácido betulínico (BA), el ácido ursólico (UA), el triptólido y el ácido glicirretínico (GA) son ejemplos típicos de triterpenoides pentacíclicos. A pesar de sus importantes actividades biológicas, la baja solubilidad en agua y la baja biodisponibilidad han limitado su mayor desarrollo y aplicación.

• Ácido ursólico: ácido 3β-hidroxi-urs-12-en-28-oico; C₃₀H₄₈O₃
• Ácido oleanólico: ácido 3β-hidroxioleano-12-en-28-oico; C₃₀H₄₈O₃
• Ácido betulínico: ácido 3β-hidroxi-lup-20(29)-en-28-oico; C₃₀H₄₈O₃
• Glicirricina / ácido glicirrícico: la principal saponina de Glycyrrhiza glabra, con una aglicona de ácido glicirretínico (oleanano)
• Ácido asiático: una aglicona de tipo ursano proveniente de Centella asiatica
• Asiaticósido: la forma glucosídica del ácido asiático
• AKBBA (ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico): el principal ácido boswélico farmacológicamente activo en Boswellia serrata

El ácido betulínico y el ácido oleanólico son ambos isómeros constitucionales del ácido ursólico. En sus formas libres, los triterpenoides son sustancias lipofílicas no volátiles, solubles en solventes orgánicos e insolubles en agua.

1.3 Fuentes naturales

Estos compuestos se encuentran en diversas plantas medicinales y son constituyentes naturales de la dieta humana, ya que se han hallado en una gran variedad de frutas, aceites vegetales y cereales. En el mundo occidental, se estima que el consumo humano promedio individual de triterpenos es de aproximadamente 250 mg al día, y en los países mediterráneos, la ingesta promedio podría alcanzar los 400 mg al día.

Las fuentes botánicas clave incluyen:

• El ácido ursólico está presente en muchas plantas, como Mirabilis jalapa, así como en numerosas frutas y hierbas de uso diario (por ejemplo, manzanas, Plantago major, albahaca y albahaca sagrada, arándanos, arándanos rojos, flor de saúco, menta, romero, lavanda, orégano, tomillo, espino blanco y ciruelas pasas). Las cáscaras de manzana contienen grandes cantidades de ácido ursólico y compuestos relacionados.
• El ácido oleanólico y el ácido ursólico son compuestos triterpenoides que existen ampliamente en alimentos, hierbas medicinales y otras plantas.
• La raíz de licorice (Glycyrrhiza glabra Linn) y sus extractos, como la glicirricina, tienen una larga historia de uso en medicinas tradicionales, remedios populares y como agente edulcorante y saborizante.
• El oleanano, el ursano y el lupano, derivados de la β-amirina, la α-amirina y el lupeol respectivamente, representan los principales esqueletos de triterpenoides pentacíclicos.
• Se ha reportado que Mimusops caffra, Ilex paraguariensis y Glechoma hederacea son fuentes importantes de ácido ursólico.
• Los recursos naturales de triterpenoides pentacíclicos son limitados debido a su bajo contenido en los tejidos vegetales y al largo ciclo de crecimiento de las plantas.

1.4 Formas y preparaciones comunes

Varios triterpenos pentacíclicos, incluyendo derivados de triterpenos pentacíclicos, se comercializan como agentes terapéuticos o suplementos dietéticos alrededor del mundo. Las formas comerciales comunes incluyen:

• Extractos vegetales estandarizados: Extractos en polvo de Boswellia serrata, Centella asiatica y raíz de licorice estandarizados a un porcentaje definido de los principales triterpenoides activos
• Agliconas aisladas: Ácido ursólico, ácido oleanólico o ácido betulínico purificados en forma de cápsulas o tabletas
• Preparaciones glucosídicas (saponinas): Preparaciones de glicirricina y asiaticósido utilizadas tanto en suplementos dietéticos como en productos farmacéuticos
• Formulaciones tópicas: Los extractos de Centella asiatica se incorporan ampliamente en cremas y geles cosmecéuticos para la cicatrización de heridas y aplicaciones cutáneas
• En años recientes, los investigadores han desarrollado una serie de derivados con actividades biológicas mejoradas y propiedades farmacológicas optimizadas mediante modificaciones estructurales de estos compuestos, logrando avances notables particularmente en el campo de la terapia antitumoral.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Sistemas de medicina tradicional asiática

En los países asiáticos, los triterpenos se usan tradicionalmente como agentes antiinflamatorios, analgésicos, hepatoprotectores, cardiotónicos y sedantes.

Medicina tradicional china (MTC): La medicina tradicional china ha utilizado la raíz de licorice durante mucho tiempo, no solo como remedio independiente, sino también como agente armonizador en fórmulas herbales complejas, del cual se cree que potencia la eficacia de otras hierbas mientras modera su fuerza. En Japón, la glicirricina se ha usado durante más de 60 años como tratamiento para la hepatitis C crónica. Stronger Neo-Minophagen C (SNMC), una preparación de glicirricina, se ha usado ampliamente con considerable éxito.

Ayurveda: Los ácidos boswélicos, los triterpenos presentes en las gomas resinas de Boswellia serrata, se han utilizado tradicionalmente en el sistema de medicina ayurvédica como agente antioxidante y antiinflamatorio para tratar enfermedades como la artritis reumatoide, la bronquitis crónica, el asma, las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y la osteoartritis. En el Ayurveda, se recomendaban preparaciones de raíz de licorice que contienen ácido glicirrícico para las molestias digestivas, las úlceras y el apoyo adrenal.

Centella asiatica en las tradiciones del sudeste asiático e India: Aunque inicialmente se dio importancia a la hoja en la farmacopea tradicional de la India, muchos investigadores modernos han defendido el uso de la planta entera, incluyendo raíz, tallos, hojas y semillas. El uso de esta hierba también puede rastrearse hasta China y otros países del sudeste asiático, donde se utilizaba para la fiebre, afecciones cutáneas y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación. En Assam, esta hierba se ha usado tradicionalmente como antimicrobiano contra infecciones intestinales y otras dolencias intestinales. A mediados del siglo XX, se reportó que Centella asiatica y sus extractos alcohólicos mostraron resultados positivos en el tratamiento de la lepra en la medicina occidental.

El uso tradicional de Centella asiatica o asiaticósido incluye la promoción de la cicatrización de heridas, el tratamiento de enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y enfermedades inflamatorias crónicas.

2.2 El licorice en las tradiciones antiguas mediterráneas y del Medio Oriente

El licorice es una pequeña hierba perenne que se ha usado tradicionalmente para tratar muchas enfermedades, como trastornos respiratorios, hiperdipsia, epilepsia, fiebre, debilidad sexual, parálisis, úlceras estomacales, reumatismo, enfermedades cutáneas, enfermedades hemorrágicas e ictericia. Civilizaciones antiguas como los egipcios, los griegos, los chinos y los indios reverenciaban al licorice por sus notables propiedades curativas. Los remedios históricos a menudo se basaban en el ácido glicirrícico para calmar dolencias respiratorias como la tos, la bronquitis y el dolor de garganta, ya que actúa como un demulcente y expectorante natural.

2.3 Hierbas ricas en triterpenoides en la etnomedicina india

Achyranthes aspera L. es una hierba muy conocida, comúnmente utilizada en el sistema tradicional de la medicina india para tratar diversos trastornos, como la tos, la disentería, la gonorrea, las hemorroides, los cálculos renales, la neumonía, la hidropesía renal, las erupciones cutáneas y las mordeduras de serpiente. Esta planta contiene cantidades detectables de ácido betulínico, ácido oleanólico y ácido ursólico. Desde tiempos antiguos, las plantas han seguido siendo la fuente de medicina más confiable para el tratamiento de diversas condiciones patológicas.

3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

3.1 Mecanismos antiinflamatorios

Los triterpenoides pentacíclicos han atraído una amplia atención debido a sus diversas actividades biológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios, antivirales y antitumorales.

Estos compuestos ejercen sus efectos modulando importantes vías de señalización como NF-κB, PI3K/Akt y MAPK.

En cuanto a los ácidos boswélicos específicamente: se encontró que el AKBBA es un potente inhibidor de las vías inflamatorias mediadas por leucotrienos y de las actividades de la 5-lipoxigenasa (5-LO). Se ha demostrado que inhibe mediadores inflamatorios, metaloproteinasas de matriz y otros factores de adhesión en estudios in vitro.

En cuanto a la glicirricina y sus metabolitos: la glicirricina, su metabolito el ácido glicirretínico (ácido glicirretínico) y otros compuestos derivados del licorice ejercen potentes efectos antiinflamatorios a través de una amplia gama de mecanismos, incluyendo la inhibición de la proteína caja 1 de grupo de alta movilidad (HMGB1), el bloqueo de uniones de tipo gap y el antagonismo de los receptores adrenérgicos α_2A.

La actividad antiinflamatoria del ácido betulínico se debe, al menos en parte, a su capacidad para inhibir enzimas involucradas en la biosíntesis de leucotrienos, incluyendo la 5-lipoxigenasa.

3.2 Mecanismos hepatoprotectores

Tanto el ácido oleanólico como el ácido ursólico son eficaces para proteger contra la lesión hepática inducida químicamente en animales de laboratorio. El ácido oleanólico se ha comercializado en China como un fármaco oral para trastornos hepáticos en humanos. El mecanismo de hepatoprotección de estos dos compuestos puede implicar la inhibición de la activación de tóxicos y el fortalecimiento de los sistemas de defensa del organismo.

El ácido oleanólico redujo la liberación de enzimas hepáticas séricas y factores inflamatorios, y previno el daño hepático mediado por concanavalina A. Elevó los niveles de expresión del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARα) y disminuyó la fosforilación de la quinasa N-terminal de c-Jun (JNK).

Se ha sugerido que el mecanismo subyacente al efecto hepatoprotector del ácido oleanólico es la inhibición inducida por OA de la expresión del CYP2E1.

3.3 Mecanismos anticancerígenos

Se considera que mecanismos como la citotoxicidad, la inhibición de la ADN polimerasa, la regulación de la apoptosis, el cambio en las transducciones de señales, la interferencia con la angiogénesis y la desdiferenciación, la actividad antiproliferativa y la inhibición de la metástasis son responsables del efecto anticancerígeno de los triterpenoides pentacíclicos.

Triterpenoides pentacíclicos como el lupeol, el ácido betulínico, la betulina, el ácido oleanólico, el ácido ursólico, el ácido glicirretínico, la glicirricina y el ácido asiático han demostrado la capacidad de inhibir la proliferación celular y la angiogénesis, inducir la apoptosis, suprimir la metástasis y modular las vías inflamatorias e inmunitarias en modelos de líneas celulares de NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas).

En la mayoría de los casos, los valores de citotoxicidad de los triterpenos naturales se relacionan con su capacidad para causar apoptosis en células cancerosas e inhibir diferentes vías bioquímicas.

3.4 Mecanismos antivirales

Los triterpenoides pentacíclicos (PT) son una clase diversa de productos naturales derivados de plantas, compuestos por tres unidades de terpeno. Exhiben actividades antitumorales, antiinflamatorias y antivirales. Los ácidos oleanólico, betulínico y ursólico son PT representativos ampliamente presentes en la naturaleza con un amplio espectro antiviral.

Se ha demostrado que la glicirricina y el ácido glicirrícico inhiben el crecimiento y la citopatología de numerosos virus de ARN y ADN, incluyendo la hepatitis A y C, el herpes zóster, el VIH, el herpes simple y el CMV.

Se ha encontrado que los derivados acilados del ácido betulínico y del ácido dihidrobetulínico tienen una potente actividad anti-VIH; tanto el ácido 3-O-(3',3'-dimetilsuccinil)-betulínico como el ácido dihidrobetulínico demostraron una actividad anti-VIH extremadamente potente en linfocitos H9 infectados de forma aguda.

3.5 Mecanismos antimicrobianos

Se ha demostrado que los triterpenoides pentacíclicos, incluyendo la α-amirina, el ácido betulínico y la betulina, exhiben actividades analgésicas, inmunomoduladoras, antiinflamatorias, anticancerígenas, antioxidantes, antifúngicas y antibacterianas. En estudios de las actividades antimicrobianas y los objetivos de estos compuestos en S. aureus sensible y multirresistente, estos compuestos actuaron sinérgicamente y tienen objetivos diferentes de los antibióticos convencionales.

3.6 Interacciones con el citocromo P450 (metabólicas)

El ácido oleanólico (OA) y el ácido ursólico (UA) son ácidos triterpénicos con una estructura química similar, y se encuentran en plantas de todo el mundo. Estos materiales son de interés como agentes terapéuticos debido a sus actividades biológicas. Investigaciones utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que tanto el OA como el UA son capaces de modular las actividades de las enzimas del citocromo P450, lo que tiene implicaciones para posibles interacciones farmacológicas.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Osteoartritis e inflamación articular — Ácidos boswélicos

Esta es el área de uso de los triterpenoides pentacíclicos con la base de evidencia clínica más sólida.

En un metaanálisis que incluyó siete ensayos clínicos con 545 pacientes, se reportó que Boswellia y sus extractos tienen un efecto positivo en el alivio del dolor y la rigidez, y en la mejora de la función articular.

Se realizó un ensayo clínico en humanos, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia de una suplementación oral estandarizada de Boswellin®, un extracto novedoso de Boswellia serrata (BSE) que contiene ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBBA) junto con ácido β-boswélico (BBA). Un total de 48 pacientes con osteoartritis de rodilla fueron aleatorizados y asignados a los grupos de BSE y placebo para la intervención. A los pacientes se les administró BSE o placebo durante un período de 120 días. Los resultados del ensayo revelaron que el tratamiento con BSE mejoró significativamente la función física de los pacientes al reducir el dolor y la rigidez en comparación con el placebo.

Las evaluaciones radiográficas mostraron una mejora en el espacio de la articulación de la rodilla y una reducción de los osteofitos, confirmando la eficacia del tratamiento con BSE. El BSE también redujo significativamente los niveles séricos de proteína C reactiva de alta sensibilidad, un posible marcador inflamatorio asociado con la osteoartritis de rodilla. No se reportaron eventos adversos graves.

La dosis reportada en dicho ensayo: se administró por vía oral una forma en tableta de BSE (169.33 mg que contenía 30% de ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico [AKBBA]) dos veces al día durante un período de 120 días en pacientes con osteoartritis de rodilla.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (N = 105), un extracto estandarizado de goma resina de Boswellia serrata (Boswellin® Super) administrado durante 90 días mejoró el dolor, la rigidez y la movilidad, mientras disminuía los niveles séricos de marcadores inflamatorios en sujetos con osteoartritis.

Los estudios clínicos han demostrado que el extracto de Boswellia serrata no solo tiene propiedades antiinflamatorias y antiartríticas, sino que también mejora el dolor y la función física. Evaluación de la evidencia: Esta representa la evidencia clínica humana más sólida para cualquier aplicación de triterpenoides pentacíclicos, respaldada por múltiples ensayos controlados aleatorizados y un metaanálisis.

4.2 Hepatoprotección — Ácido oleanólico y glicirricina

El ácido oleanólico se ha comercializado en China como un fármaco oral para trastornos hepáticos en humanos. El ácido oleanólico y el ácido ursólico también se han reconocido desde hace tiempo por sus propiedades antiinflamatorias y antihiperlipidémicas en animales de laboratorio, y se requiere más investigación para desarrollar una terapia para pacientes.

En un estudio preclínico sobre la hepatoprotección con la mezcla de ácido ursólico/ácido oleanólico: se indujo lesión hepática en ratones BALB/c macho mediante la administración de una combinación de agentes antituberculosos (anti-TB) rifampicina, isoniazida y pirazinamida por vía oral y diariamente durante 11 semanas. La mezcla de ácido ursólico y ácido oleanólico, en dosis de 100 o 200 μg/ratón/día, se inyectó por vía subcutánea a lo largo de todo el período del estudio. Los animales tratados con la mezcla de ácidos triterpénicos mostraron niveles significativamente reducidos de aspartato transaminasa y alanina aminotransferasa, además de una mejora en las alteraciones histopatológicas producidas por los fármacos anti-TB. La mezcla de triterpenos fue capaz de prevenir la esteatosis inducida por los fármacos anti-TB. Este estudio se realizó en animales, no en humanos.

En cuanto a la glicirricina: en Japón, la glicirricina se ha usado durante más de 60 años como tratamiento para la hepatitis C crónica. Stronger Neo-Minophagen C (SNMC), una preparación de glicirricina, se ha usado ampliamente con considerable éxito; en dos ensayos clínicos, se demostró que el SNMC reduce significativamente los niveles de aspartato aminotransferasa y disminuye las lesiones hepáticas.

Evaluación de la evidencia: Para el ácido oleanólico, los datos hepatoprotectores provienen principalmente de modelos animales y estudios in vitro. La aplicación de la glicirricina en la hepatitis C (SNMC intravenoso) cuenta con respaldo de ensayos clínicos, pero principalmente en Japón y para una indicación restringida.

4.3 Actividad anticancerígena — Evidencia preclínica y preliminar

La familia de triterpenos y triterpenoides pentacíclicos vegetales es intrigante en cuanto a sus estructuras, espectro de actividad biológica y posibles aplicaciones como nuevos agentes terapéuticos. Muchos miembros de esta familia de metabolitos secundarios vegetales exhiben una potente citotoxicidad en líneas celulares representativas de cáncer humano, actividad antimicrobiana y otros efectos farmacológicos.

Triterpenoides pentacíclicos como el lupeol, el ácido betulínico, la betulina, el ácido oleanólico, el ácido ursólico, el ácido glicirretínico, la glicirricina y el ácido asiático han demostrado la capacidad de inhibir la proliferación celular y la angiogénesis, inducir la apoptosis, suprimir la metástasis y modular las vías inflamatorias e inmunitarias en modelos de líneas celulares de NSCLC.

Varios estudios han demostrado que ciertos triterpenoides exhiben un potencial anticancerígeno, con alta selectividad para las células cancerosas y la capacidad de inducir la muerte relacionada con la apoptosis en la mayoría de los casos. Debido a esta acción específica, varios triterpenoides se encuentran actualmente en evaluación en ensayos clínicos de fase I.

A pesar de los prometedores datos preclínicos, se necesitan ensayos clínicos rigurosos para verificar su seguridad y eficacia.

Evaluación de la evidencia: La evidencia anticancerígena de los triterpenoides pentacíclicos sigue siendo predominantemente in vitro (líneas celulares) y basada en modelos animales. Existen ensayos de fase I en humanos para algunos derivados, pero los resultados revisados por pares de ensayos completados de fase II o III aún no están bien establecidos para los triterpenoides pentacíclicos aislados en oncología.

4.4 Actividad antiviral — Evidencia preclínica mixta y algo de evidencia clínica

Se ha encontrado que los constituyentes del licorice tienen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antivirales, anticancerígenas, hepatoprotectoras y neuroprotectoras.

Se ha demostrado que la glicirricina y el ácido glicirrícico inhiben el crecimiento y la citopatología de numerosos virus de ARN y ADN, incluyendo la hepatitis A y C, el herpes zóster, el VIH, el herpes simple y el CMV.

Evaluación de la evidencia: Los efectos antivirales de la glicirricina contra los virus de la hepatitis cuentan con cierto respaldo clínico (particularmente para la administración intravenosa en la hepatitis C). Para otros virus y para otros triterpenoides pentacíclicos, la evidencia antiviral es principalmente in vitro y preclínica.

4.5 Cicatrización de heridas y efectos cutáneos — Triterpenoides de Centella asiatica

Una variedad de hierbas medicinales y compuestos bioactivos extraídos de fuentes vegetales han exhibido propiedades terapéuticas que se están investigando extensamente actualmente para su uso clínico. Los triterpenoides de Centella asiatica —principalmente el asiaticósido, el madecassósido y el ácido asiático— se encuentran entre los más estudiados para la cicatrización de heridas.

Los datos farmacocinéticos preclínicos y clínicos disponibles sugieren que el ácido asiático es biodisponible en casi todos los tejidos. Se distribuye a muchos componentes del cuerpo mediante su unión a la albúmina.

Evaluación de la evidencia: La evidencia clínica sobre las preparaciones tópicas de Centella asiatica en la cicatrización de heridas es moderadamente favorable, pero la evidencia proveniente de ensayos controlados aleatorizados de alta calidad sigue siendo limitada. El uso oral para efectos cognitivos y sistémicos está respaldado principalmente por datos preclínicos.

4.6 Actividad antimicrobiana

El ácido ursólico (UA), el ácido oleanólico (OA) y el ácido betulínico (BA), tres ácidos triterpénicos pentacíclicos hidroxilados presentes naturalmente en una gran variedad de alimentos vegetarianos, hierbas medicinales y plantas, se han investigado por su actividad antibacteriana.

En estudios de las actividades antimicrobianas y los objetivos de la α-amirina, el ácido betulínico y la betulina en S. aureus sensible y multirresistente, estos compuestos actuaron sinérgicamente y tuvieron objetivos diferentes de los antibióticos convencionales. Los mecanismos inhibitorios contra S. aureus en nuevos objetivos y vías deberían estimular más investigación para desarrollar estos compuestos como agentes terapéuticos para infecciones causadas por S. aureus.

Evaluación de la evidencia: Los efectos antimicrobianos se han demostrado principalmente en estudios de concentración inhibitoria mínima in vitro y en modelos animales. No se han establecido ensayos clínicos en humanos a gran escala que demuestren eficacia clínica para indicaciones de enfermedades infecciosas.

4.7 Efectos metabólicos

También existe evidencia de que los triterpenos pentacíclicos tienen el potencial de restaurar los trastornos vasculares asociados con la hipertensión, la obesidad, la diabetes y la aterosclerosis, y podrían usarse en la terapia contra el cáncer, como fármacos antiulcerosos, así como para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas.

El ácido oleanólico tiene actividades antifúngicas, antiinflamatorias, anti-VIH, diuréticas, reductoras de glucosa y anticancerígenas basadas en datos de laboratorio.

Algunos triterpenos están siendo evaluados actualmente en ensayos clínicos. Aunque los triterpenos mostraron una actividad biológica significativa en ensayos in vitro y en algunos modelos animales, la eficacia in vivo en humanos aún es cuestionada.

Evaluación de la evidencia: Las aplicaciones metabólicas (antidiabéticas, antihiperlipidémicas, contra la obesidad) están respaldadas por datos animales e in vitro. La evidencia clínica en humanos es actualmente escasa e insuficiente para establecer recomendaciones clínicas.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con los triterpenoides pentacíclicos

Los triterpenoides pentacíclicos son fitoquímicos biológicamente activos con un rango diferente de actividades, como antiinflamatoria, hepatoprotectora, antihipertensiva, antiulcerogénica y antitumoral. Esta clase de compuestos presenta varias actividades biológicas, incluyendo actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antivirales, antidiabéticas, antitumorales, hepatoprotectoras y cardioprotectoras.

• Sistema musculoesquelético: Los ácidos boswélicos (AKBBA) tienen la mayor evidencia en humanos, con ensayos clínicos que demuestran beneficios en la osteoartritis de rodilla, incluyendo la reducción del dolor, la mejora de la función física y cambios en biomarcadores.
• Sistema hepatobiliar: El ácido oleanólico y la glicirricina han demostrado propiedades hepatoprotectoras. El ácido oleanólico ha sido registrado como agente farmacéutico para trastornos hepáticos en China.
• Sistema tegumentario (piel): Los triterpenoides de Centella asiatica (asiaticósido, madecassósido) están asociados con aplicaciones en la cicatrización de heridas y trastornos cutáneos.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Múltiples compuestos modulan las vías NF-κB, COX, LOX y relacionadas; otros estudios han demostrado potencial antioxidante, antialérgico, antipruriginoso, antiangiogénico y antimicrobiano.
• Oncología: Investigación preclínica extensa; algunos ensayos de fase I en humanos están en curso para derivados de triterpenoides.
• Metabólico y endocrino: Efectos antidiabéticos y antihiperlipidémicos demostrados en modelos animales.
• Sistema respiratorio: Uso tradicional y cierta evidencia antiviral in vitro para triterpenoides derivados del licorice; los ácidos boswélicos se han estudiado en el asma bronquial.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las dosis reportadas varían sustancialmente según el compuesto, la preparación y el área terapéutica. Las siguientes son dosis según lo reportado en estudios publicados:

• Extracto de Boswellia serrata (BSE, osteoartritis): 169.33 mg de extracto que contiene 30% de AKBBA, administrado por vía oral dos veces al día durante 120 días.
• Extracto de Boswellia serrata (Boswellin® Super, osteoartritis): Extracto estandarizado administrado durante 90 días en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 105 sujetos.
• Farmacocinética de dosis única de Boswellia serrata: Se realizó un estudio farmacocinético del ácido 11-ceto-β-boswélico en doce voluntarios varones sanos de entre 18 y 50 años de edad después de una dosis oral única de una cápsula de Wok Vel™ que contenía extracto de goma estandarizado de B. serrata con un mínimo de 65% de ácidos orgánicos o un mínimo de 40% de ácidos boswélicos totales. La administración de una dosis única de 333 mg del B. serrata estandarizado no causó efectos secundarios.
• Mezcla de ácido ursólico y ácido oleanólico (estudio animal, hepatoprotección frente a fármacos antituberculosos): La mezcla de ácido ursólico y ácido oleanólico, en dosis de 100 o 200 μg/ratón/día, se inyectó por vía subcutánea durante todo el período del estudio de 11 semanas.
• Glicirricina (preparación SNMC, hepatitis C): Administración intravenosa en una preparación clínica; la dosis específica por inyección varía según la formulación y el protocolo clínico.

La principal desventaja de los triterpenos pentacíclicos naturales es su baja solubilidad en agua y, por lo tanto, su baja biodisponibilidad en medios fisiológicos. Los inconvenientes actuales que impiden la promoción de estos compuestos hacia la práctica clínica incluyen el bajo potencial de acción biológica de los ácidos triterpénicos nativos, la escasa solubilidad acuosa y la biodisponibilidad insuficiente desde el tracto gastrointestinal.

El ácido asiático es poco soluble o miscible en agua; es estable en solución salina y se disuelve en una concentración de 0.1583 mg/mL en solución salina saturada. El ácido asiático sufre un metabolismo rápido que lo hace menos biodisponible.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones destacadas

7.1 Glicirricina y pseudoaldosteronismo

El problema de seguridad más documentado clínicamente en esta clase se asocia con la glicirricina de la raíz de licorice:

La hipopotasemia o el pseudoaldosteronismo (PsA) es uno de los efectos secundarios más frecuentes del consumo de licorice. Los metabolitos de la glicirricina inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2), que descompone el cortisol en cortisona inactiva en la nefrona distal, induciendo así la actividad del receptor de mineralocorticoides.

El consumo prolongado de licorice precipita efectos mineralocorticoides inducidos por el cortisol, manifestándose como síntomas similares al hipoaldosteronismo, incluyendo niveles reducidos de renina, retención de sodio, hipopotasemia, presión arterial elevada y alcalosis metabólica. La ingestión excesiva de licorice puede provocar hipertensión, prolongación del intervalo QT, arritmias cardíacas, rabdomiólisis, hipopotasemia, niveles elevados de CPK, alcalosis metabólica y convulsiones.

El pseudohiperaldosteronismo debido a la toxicidad por licorice puede simular las características del aldosteronismo primario sin elevación de la concentración sérica de aldosterona; las anomalías electrolíticas pueden incluir hipopotasemia, hipernatremia, alcalosis metabólica y lesión renal aguda; las manifestaciones neuromusculares pueden incluir parálisis, manifestaciones epileptiformes, alteración del nivel de conciencia y rabdomiólisis; los efectos cardiovasculares pueden incluir cambios en el ECG como prolongación del intervalo QT, ondas U, taquicardia supraventricular, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y muerte cardíaca.

La dosis alta y el uso prolongado de licorice son factores de riesgo constitucionales para el PsA. La edad avanzada se asocia con una función reducida de la 11βHSD2, y se ha reportado que varios medicamentos concomitantes, como los diuréticos, afectan el fenotipo.

La presencia generalizada de glicirricina en alimentos, bebidas y productos a base de hierbas representa una preocupación toxicológica creciente.

7.2 Inhibición del citocromo P450 e interacciones farmacológicas

Se ha demostrado que tanto el ácido oleanólico como el ácido ursólico interactúan con las enzimas del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos. El ácido oleanólico y el ácido ursólico, conocidos por sus efectos hepatoprotectores, fueron evaluados por su capacidad de modular las actividades de varias enzimas del citocromo P450 (CYP) utilizando microsomas hepáticos humanos. Este potencial inhibitorio es significativo porque las enzimas CYP son responsables del metabolismo de muchos fármacos; la inhibición puede alterar los niveles plasmáticos de los medicamentos coadministrados.

7.3 Limitaciones de biodisponibilidad y su consecuencia para la evaluación de la seguridad

La escasa solubilidad acuosa y la biodisponibilidad insuficiente desde el tracto gastrointestinal de la mayoría de los ácidos triterpenoides libres significan que los efectos observados a altas concentraciones in vitro pueden no ser alcanzables en humanos con dosis suplementarias convencionales, lo que limita tanto la eficacia como ciertos riesgos toxicológicos. Sin embargo, esta misma limitación implica que el perfil de seguridad clínica de los triterpenoides aislados en dosis típicas de suplemento sigue siendo caracterizado de forma incompleta.

7.4 Perfil de seguridad general de los extractos de Boswellia serrata

Con respecto a la seguridad de Boswellia serrata, los estudios mostraron que el extracto de Boswellia serrata (como 5-Loxin y Aflapin) no tiene efectos secundarios tóxicos en las dosis utilizadas en ensayos clínicos, y no se reportaron eventos adversos graves en el ensayo de 120 días sobre osteoartritis de rodilla descrito anteriormente.

7.5 Baja solubilidad en agua como consideración de seguridad y formulación

A pesar de las importantes actividades biológicas de los triterpenoides pentacíclicos, su baja solubilidad en agua y baja biodisponibilidad han limitado su mayor desarrollo y aplicación. Los avances en las tecnologías de administración de fármacos, como los nanovehículos y los sistemas de administración dirigida, han mejorado la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica de los triterpenoides.

7.6 Vacíos de evidencia

Se han investigado varios efectos bioquímicos potenciales del ácido ursólico, pero no ha habido ningún estudio clínico que demuestre beneficios para la salud humana.

Aunque los triterpenos mostraron una actividad biológica significativa en ensayos in vitro y en algunos modelos animales, la eficacia in vivo en humanos aún es cuestionada. El extenso cuerpo de datos mecanísticos y animales para la mayoría de los triterpenoides pentacíclicos aún no ha sido igualado por un número adecuado de ensayos clínicos en humanos bien diseñados, y la aprobación regulatoria para declaraciones de salud específicas sigue siendo limitada fuera de ciertas aplicaciones farmacéuticas (por ejemplo, preparaciones de ácido oleanólico en China; preparaciones de glicirricina en Japón).

Referencias

• Natural products of pentacyclic triterpenoids: from discovery to heterologous biosynthesis — Natural Product Reports (RSC Publishing, 2022)
• Pentacyclic Triterpene — ScienceDirect Topics Overview
• Pentacyclic triterpenoids: diversity, distribution and their propitious pharmacological potential — Phytochemistry Reviews, Springer Nature (2024)
• Pentacyclic Triterpenoids Isolated from Celastraceae: A Focus in the 13C-NMR Data — PMC (2022)
• Construction, structural modification, and bioactivity evaluation of pentacyclic triterpenoid privileged scaffolds — PMC (2024)
• Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives — PubMed (2018)
• Pentacyclic Triterpenoid Phytochemicals with Anticancer Activity: Updated Studies on Mechanisms and Targeted Delivery — PubMed (2023)
• Role of Pentacyclic Triterpenoids in Chemoprevention and Anticancer Treatment: An Overview on Targets and Underlying Mechanisms — PMC (2019)
• The Role of Pentacyclic Triterpenoids in Non-Small Cell Lung Cancer — PMC (2025)
• Novel targets of pentacyclic triterpenoids in Staphylococcus aureus: A systematic review — PubMed (2020)
• Antimicrobial Activity of Oleanolic and Ursolic Acids: An Update — PMC (2015)
• The Hepatoprotection by Oleanolic Acid Preconditioning: Focusing on PPARα Activation — PMC (2018)
• Inhibition of cytochrome P450 activities by oleanolic acid and ursolic acid in human liver microsomes — ScienceDirect (2004)
• Hepatoprotective properties of oleanolic and ursolic acids in antitubercular drug-induced liver damage — ScienceDirect (2016)
• Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid — ScienceDirect (1995)
• Traditional Uses, Bioactive Chemical Constituents, and Pharmacological and Toxicological Activities of Glycyrrhiza glabra L. — PMC (2020)
• Therapeutic properties and pharmacological activities of asiaticoside and madecassoside: A review — PMC (2023)
• Pharmacological Properties, Molecular Mechanisms, and Pharmaceutical Development of Asiatic Acid — PMC (2018)
• Pentacyclic Triterpene Bioavailability: An Overview of In Vitro and In Vivo Studies — Molecules (2017)
• Pentacyclic Triterpene Bioavailability: An Overview of In Vitro and In Vivo Studies — PMC (2017)
• Ursolic Acid and Its Derivatives as Bioactive Agents — PMC (2019)
• A pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the safety and efficacy of a novel Boswellia serrata extract in the management of osteoarthritis of the knee — PMC (2019)
• A standardized Boswellia serrata extract shows improvements in knee osteoarthritis within five days — Frontiers in Pharmacology (2024)
• Effectiveness of Boswellia and Boswellia extract for osteoarthritis patients: a systematic review and meta-analysis — PMC (2020)
• Efficacy and Safety of Boswellia serrata and Apium graveolens L. Extract Against Knee Osteoarthritis — PMC (2025)
• Clinical Risk Factors of Licorice-Induced Pseudoaldosteronism Based on Glycyrrhizin-Metabolite Concentrations: A Narrative Review — PMC (2021)
• Hypertensive crisis with target organ impairment induced by glycyrrhizin: A case report — PMC (2018)
• Pseudo-Hyperaldosteronism Arising from Licorice Cough Syrup Self-Ingestion: A Case Report — PMC (2025)
• Licorice-Induced Pseudohyperaldosteronism: A Case Report — Clinical Case Reports, Wiley (2025)
• Clinical Risk Factors of Licorice-Induced Pseudoaldosteronism — Frontiers in Nutrition (2021)
• Mimicking Nature in Reshaping the Triterpene Skeleton — Organic Letters, ACS (2025)
• Multifunctional oxidosqualene cyclases and cytochrome P450 involved in the biosynthesis of apple fruit triterpenic acids — PMC (2016)
• Engineering amino acid residues of pentacyclic triterpene synthases for improving the activity — Applied Microbiology and Biotechnology, Springer (2024)
• Biosynthetic pathways of triterpenoids and strategies to improve their biosynthetic efficiency — PMC (2022)
• Biotransformation of Oleanane and Ursane Triterpenic Acids — PMC (2020)
• Ursolic acid — Wikipedia
• The Emerging Promise of Pentacyclic Triterpenoid Derivatives as Novel Antiviral Agents Against SARS-CoV-2 Variants — Molecules (2026)
• Pentacyclic Triterpenoids-Based Ionic Compounds: Synthesis, Study of Structure-Antitumor Activity Relationship — PMC (2023)