Petasinas

Petasinas: Una Referencia Integral

1. Identidad y Origen Botánico

1.1 Nomenclatura y Clasificación

Las petasinas (también escritas como petasins) son un grupo de compuestos éster sesquiterpénicos que constituyen los principales constituyentes farmacológicamente activos del género Petasites, en particular de la especie Petasites hybridus (L.) G.Gaertn., B.Mey. & Scherb. La petasina —el miembro prototípico— es un compuesto químico natural clasificado como sesquiterpeno y es específicamente el éster del petasol y el ácido angélico. Las petasinas como clase se definen como sesquiterpenos, es decir, ésteres del petasol y el ácido angélico.

La petasina fue aislada de Petasites hybridus (L.) Compositae. Ha sido de particular interés biosintético debido a que posee el esqueleto de carbono eremofilano, el cual no puede derivarse directamente mediante la Regla Biogenética del Isopreno propuesta por Ruzicka. Se ha sugerido que los eremofilanos derivan del esqueleto eudesmano mediante un desplazamiento de metilo a través de la unión del anillo.

El nombre botánico Petasites deriva de la palabra griega petasos, un tipo de sombrero de ala ancha usado por los pastores, en referencia a las hojas anchas y aterciopeladas de la planta.

1.2 Planta de Origen

Petasites hybridus, también conocida como petasita, es una planta herbácea perenne con flores de la familia Asteraceae, nativa de Europa y el norte de Asia. Posee rizomas largos y hojas grandes, que se desarrollan después de la floración y pueden alcanzar hasta 60 cm de diámetro; crece hasta 3 pies (aproximadamente 90 cm) de altura, y es nativa de Europa, presente como especie introducida en América del Norte y en el oeste y norte de Asia. Es común en las orillas de los ríos, en praderas húmedas y en otros lugares húmedos y sombreados.

El género Petasites pertenece a la familia de las margaritas (Asteraceae) e incluye alrededor de 19 especies conocidas, cada una adaptada a diferentes rincones del mundo, desde las orillas de los ríos en Europa hasta los bosques pantanosos de América del Norte y Asia. Petasites japonicus, conocida como ruibarbo de pantano o petasita gigante, se ha utilizado por su efecto terapéutico en la alergia y el asma en Corea y países europeos, mientras que Petasites tricholobus, ampliamente distribuida en el suroeste y noroeste de China, se ha utilizado para el tratamiento de la parálisis, la hipertensión, la tos y las mordeduras de serpiente. Petasites hybridus es medicinalmente la especie más utilizada debido a sus dos sesquiterpenos, la petasina y la isopetasina.

1.3 Partes de la Planta Utilizadas y Distribución de las Petasinas

La concentración de petasinas y sus derivados —específicamente isopetasina, neopetasina, S-petasina, iso-S-petasina y neo-S-petasina— varía entre las distintas partes de la planta, pero generalmente es mayor en los rizomas y raíces. En la fitoterapia basada en la evidencia, los extractos de hojas y rizomas se aplican para distintas indicaciones. Mientras que los extractos de hojas se administran para tratar los síntomas de la rinitis alérgica, los extractos de rizoma se utilizan, entre otros usos, en el manejo de espasmos gastrointestinales y migrañas.

1.4 Compuestos Individuales de Petasina

Las principales sustancias activas de P. hybridus (petasita común) incluyen la petasina y sus isómeros —isopetasina y neopetasina— y la S-petasina (un derivado metiltio de la petasina) y sus isómeros, iso-S-petasina y neo-S-petasina. Solo el quimiotipo de petasina se considera apto para fines farmacéuticos.

La petasina es inestable y se convierte espontáneamente en isopetasina; se producen reordenamientos en los materiales vegetales secos y en los extractos almacenados. Otros constituyentes de la petasita incluyen los glucósidos flavonoides isoquercitrina y astragalina.

1.5 Preparaciones Comunes y Extractos Estandarizados

Todos los principales ensayos controlados aleatorizados han utilizado el extracto patentado Petadolex, derivado de las partes subterráneas de Petasites hybridus y estandarizado para contener un mínimo de 15% de petasinas y prácticamente libre de alcaloides pirrolizidínicos tóxicos (contenido por debajo de 0.088 ppm). Petadolex® se especifica con ≥15% de petasina —el ingrediente activo de la petasita— y se introdujo en Alemania en 1972 y en los EE. UU. en 1998.

Un segundo extracto importante, Ze 339, se prepara a partir de las hojas de P. hybridus en lugar del rizoma. Ze 339 es un extracto de CO₂ preparado a partir de las hojas de la planta. Ze 339 fue aprobado por la agencia gubernamental suiza Swissmedic como fármaco antialérgico (Tesalin; Zeller AG, Romanshorn, Suiza) para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional.

Las siguientes variables afectan de manera crítica las propiedades de un extracto de petasita y difieren considerablemente entre productos: variedad de especies (quimiotipo de petasina o quimiotipo furánico), parte de la planta (planta completa, hojas o raíces), cultivo versus recolección silvestre, solvente de extracción y procedimiento de extracción.

Gracias a la extracción con CO₂ supercrítico, las concentraciones de los alcaloides pirrolizidínicos potencialmente hepatotóxicos y carcinogénicos en los extractos mejor caracterizados se encuentran por debajo de los límites de detección.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Popular Europea

Las preparaciones herbales de P. hybridus se han utilizado en la medicina tradicional en Europa durante más de 900 años, para el tratamiento de un amplio espectro de dolencias humanas. Históricamente, la petasita se ha utilizado para diversos problemas de salud como el dolor, el dolor de cabeza, la ansiedad, la tos, la fiebre y afecciones gastrointestinales y del tracto urinario. También se ha utilizado de forma tópica para mejorar la cicatrización de heridas.

Las hojas de Petasites hybridus se utilizaron en la medicina tradicional austriaca y checa de forma interna (como té o maceración en frío en etanol) y externa (como cataplasmas o maceración en vinagre) para el tratamiento de infecciones, fiebre, gripe, resfriados, fiebre del heno y alergias.

Los extractos de las hojas y rizomas de P. hybridus se utilizaron para tratar espasmos del tracto gastrointestinal y asma debido a sus actividades espasmolíticas a finales de la Edad Media. Durante la Edad Media, las hojas y raíces de petasita se utilizaron para tratar la tos, la peste y la fiebre. En la Europa medieval, las personas quemaban raíces de petasita para intentar protegerse de la peste, dándole nombres como "raíz de la peste" y "hierba de la pestilencia".

2.2 Uso en Otras Tradiciones

La petasita es una planta herbácea perteneciente a las Asteraceae que se ha utilizado en la medicina popular de Asia y América para el tratamiento de numerosas enfermedades como fiebre, enfermedades respiratorias, espasmos y dolor. En Japón y Taiwán, P. japonicus es una hortaliza común; el brote floral horneado se utiliza en la medicina tradicional como expectorante o en el tratamiento del asma. Otros usos tradicionales incluyen el tratamiento de la úlcera gástrica y las picaduras de abeja.

2.3 Preparaciones Tradicionales

Las preparaciones tradicionales de la petasita incluían tés, maceraciones en frío en etanol y cataplasmas. Las grandes hojas de la planta —que pueden medir hasta 60 cm de ancho— también se utilizaban con fines prácticos. El nombre "butterbur" (en inglés, literalmente "bardana de la mantequilla") se atribuye al uso tradicional de sus grandes hojas para envolver mantequilla en climas cálidos. Las preparaciones farmacéuticas modernas —extractos de CO₂ y tabletas estandarizadas— representan un cambio significativo respecto a las preparaciones tradicionales en cuanto a la eliminación de alcaloides pirrolizidínicos tóxicos y la estandarización del contenido de petasinas.

3. Constituyentes Clave y Fitoquímica

3.1 Compuestos Principales de Petasina

Las plantas del género Petasites contienen grandes cantidades de compuestos activos como ésteres sesquiterpénicos, lactonas sesquiterpénicas y alcaloides pirrolizidínicos. Los alcaloides pirrolizidínicos son tóxicos, mientras que algunos de los ésteres sesquiterpénicos y las lactonas sesquiterpénicas tienen propiedades medicinales.

Principalmente, los ésteres sesquiterpénicos petasina e isopetasina se consideran los componentes farmacéuticos más valiosos en las plantas del género Petasites. La composición de petasinas de los extractos de rizoma comprende isopetasina, neopetasina y petasina.

El extracto está compuesto principalmente de ésteres sesquiterpénicos, principalmente de los quimiotipos petasina y furanopetasina, y constituye una mezcla de petasina, isopetasina, neopetasina, así como furanoeremofilanos y eremofilanolactonas.

3.2 S-Petasina y Derivados Metiltio

La S-petasina es un derivado metiltio de la petasina que contiene azufre. Las investigaciones han demostrado que los niveles de triacilglicerol se reducen por la S-petasina en células HepG2 inducidas por ácido oleico. El ensayo de western blot reveló que la S-petasina estimuló la fosforilación de AMPKα y ACCα. Se demostró además que la S-petasina inhibe la lipogénesis y aumenta el recambio de triacilglicerol mediante la regulación a la baja de FAS y SCD-1 y la regulación al alza de ATGL y HSL, a través de la regulación dependiente de la señalización de AMPK de los factores transcripcionales FKHR y SREBP-1. Este estudio in vitro indicó que la S-petasina tiene potencial como compuesto candidato para la terapia de la NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico).

3.3 Constituyentes Concomitantes

El aceite esencial de los rizomas de Petasites hybridus ha sido investigado mediante cromatografía de gases, espectrometría de masas y técnicas de RMN. Se han identificado dos hidrocarburos sesquiterpénicos, el petasiteno y el petibreno. Además de los ésteres sesquiterpénicos, el rizoma y las raíces también contienen alcaloides pirrolizidínicos tóxicos.

Petasites hybridus contiene senecionina y otros alcaloides pirrolizidínicos tóxicos en sus hojas y raíces. También están presentes los ésteres sesquiterpénicos —petasina, isopetasina y neopetasina.

4. Mecanismos de Acción Establecidos

4.1 Inhibición de la Biosíntesis de Leucotrienos

La actividad antiinflamatoria de los extractos de Petasites hybridus se atribuye a sus componentes de ésteres sesquiterpénicos, como la petasina y la isopetasina. La petasita disminuye la producción de los mediadores inflamatorios prostaglandina E2 (PGE2), leucotrieno B4 (LTB4) y cisteinil-leucotrienos (LTs) en sistemas celulares animales y humanos, así como en preparaciones enzimáticas purificadas.

Varios laboratorios han caracterizado a las petasinas (petasina, isopetasina y neopetasina) aisladas de extractos de petasita como componentes farmacológicamente activos que inhiben la síntesis de leucotrienos en los leucocitos. Los mecanismos moleculares por los cuales las petasinas suprimen las funciones de las células efectoras inflamatorias han sido, al menos parcialmente, identificados. Los estudios in vitro revelaron que las petasinas pueden tener varios objetivos intracelulares y que esto puede depender del estereoisómero utilizado.

Bickel et al. informaron que la isopetasina —pero no la petasina— inhibió la biosíntesis de leucotrienos en macrófagos peritoneales estimulados de ratones NMRI de raza consanguínea, mientras que otros investigadores encontraron que la petasina, la isopetasina y la neopetasina inhibían la síntesis de leucotrienos en diversos sistemas celulares.

4.2 Antagonismo de los Canales de Calcio

Las petasinas inhiben la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L, disminuyendo la vasoconstricción de los vasos y la excitación de las neuronas. Wang et al. plantearon la hipótesis de que las petasinas actúan como antagonistas directos de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje (VGCC) en las células del músculo liso vascular. La petasina bloquea el influjo de calcio intracelular en neutrófilos y eosinófilos e inhibe la biosíntesis de leucotrienos. Además, las propiedades calcio-antagonistas de las petasinas se demostraron en preparaciones de anillos aórticos de ratas.

4.3 Inhibición de la COX-2

Se ha encontrado que los componentes activos de la hierba —incluyendo la petasina y la isopetasina— exhiben efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la COX-2, lo que conduce a una disminución de la síntesis de leucotrienos y de la liberación de prostaglandina E2. La petasita inhibe la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Esta inhibición es independiente del contenido de petasina e isopetasina, lo que sugiere que el efecto terapéutico sobre la inhibición de la ciclooxigenasa puede no resultar de un único constituyente del extracto por sí solo.

4.4 Modulación de los Canales Receptores TRPA1 y TRPV1

Utilizando técnicas de imagen de calcio y registros de patch clamp, Benemei et al. encontraron que la isopetasina activa los canales TRPA1, lo que conduce a la excitación de los nociceptores que contienen neuropéptidos, lo cual finalmente resulta en desensibilización heteróloga y reducción de la inflamación neurogénica. Propusieron que este mecanismo podría explicar la acción antimigrañosa de la petasita.

Se confirmaron hallazgos anteriores sobre la participación de los canales receptores TRPA1 en el sitio de acción de la petasina y la isopetasina. Además, los investigadores sugieren un efecto inhibitorio importante sobre los canales receptores TRPV1 y suponen una acción cooperativa entre los dos receptores TRP. Estos mecanismos pueden contribuir al efecto profiláctico de las petasinas en la migraña.

El extracto de raíz de petasita, con sus ingredientes activos petasina e isopetasina, se ha utilizado durante años en el tratamiento profiláctico de la migraña, y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se conoce como biomarcador y factor promotor de la migraña. Los investigadores se propusieron examinar el impacto de las petasinas sobre la liberación de CGRP desde las aferentes trigeminales inducida por la activación de los canales de potencial receptor transitorio conductores de calcio TRPA1 y TRPV1.

4.5 Inhibición del Complejo I Mitocondrial

El complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETCC1) es un núcleo esencial del metabolismo del cáncer. A partir de un cribado de extractos vegetales, se identificó a la petasina (PT) como un inhibidor de ETCC1 altamente potente, con una estructura química distinta de los inhibidores convencionales. La PT tuvo una actividad al menos 1,700 veces mayor que la de la metformina o la fenformina, e indujo citotoxicidad contra un amplio espectro de tipos de tumores. La administración de PT también indujo una notable inhibición del crecimiento en múltiples modelos de ratones singénicos y de xenoinjerto in vivo.

4.6 Inhibición de la Fosfodiesterasa

La S-petasina inhibió de manera dependiente de la concentración las actividades de PDE3 y PDE4, con valores de IC₅₀ de 25.5 μM y 17.5 μM respectivamente. Según el análisis de Lineweaver-Burk, la S-petasina inhibió de manera competitiva las actividades de PDE3 y PDE4. Estos resultados sobre la S-petasina explican, al menos en parte, por qué Petasites formosanus se utiliza como medicina popular para tratar el asma en Taiwán.

4.7 Efectos Espasmolíticos

Las petasinas, como componentes principales de la petasita, inhiben la síntesis de leucotrienos y disminuyen la concentración intracelular de calcio, lo que explica las propiedades antiinflamatorias y espasmolíticas de los extractos de petasita. Los resultados confirman a las petasinas como compuestos espasmolíticos activos de los extractos de rizoma de P. hybridus, y demuestran que el contenido total de petasinas determina los efectos espasmolíticos, independientemente de la composición individual de las diferentes petasinas.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Prevención de la Migraña

Evidencia Clínica

La profilaxis de la migraña es el área con la evidencia clínica humana acumulada más sólida para las petasinas. Se llevó a cabo un estudio clínico aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo y doble ciego con un extracto especial de CO₂ del rizoma de Petasites hybridus. Tras una fase inicial de cuatro semanas, 60 pacientes recibieron Petadolex o placebo en una dosis de dos cápsulas (cada cápsula con 25 mg) dos veces al día durante 12 semanas. Las variables de resultado incluyeron la frecuencia, intensidad y duración de los ataques de migraña y los síntomas acompañantes. La frecuencia de los ataques de migraña disminuyó hasta un máximo del 60% en comparación con la línea base, y esta reducción fue estadísticamente significativa (p < 0.05) en comparación con el placebo.

Un ensayo aleatorizado más grande, de tres brazos y grupos paralelos, comparó el extracto de Petasites 75 mg dos veces al día, el extracto de Petasites 50 mg dos veces al día, o placebo dos veces al día en 245 pacientes con migraña. La proporción de pacientes con una reducción ≥50% en la frecuencia de ataques después de 4 meses fue del 68% para los pacientes en el brazo del extracto de Petasites de 75 mg y del 49% para el brazo de placebo (p < 0.05). Los resultados también fueron significativos a favor de la dosis de 75 mg a los 1, 2 y 3 meses.

Los autores concluyeron que el extracto de Petasites de 75 mg dos veces al día es más eficaz que el placebo y es bien tolerado como terapia preventiva para la migraña, mientras que la Petasites de 50 mg dos veces al día no fue significativamente más eficaz que el placebo en los criterios de valoración primarios del estudio.

Un único estudio en adultos con una dosis de 50 mg dos veces al día también arrojó resultados positivos: un grupo de 33 sujetos adultos que recibió una dosis de 50 mg dos veces al día mostró una disminución en la frecuencia de migraña de una línea base de 3.4 por mes a 1.8 por mes tras 12 semanas de tratamiento (p=0.0024).

Revisiones Sistemáticas y Evaluación de las Guías Clínicas

Una revisión sistemática evaluó la eficacia de Petasites hybridus en la profilaxis de la migraña y concluyó que existe evidencia moderada que respalda su eficacia durante 3–4 meses de tratamiento diario con 150 mg de Petasites. Sin embargo, esta conclusión puede no ser confiable dado el pequeño número de ensayos identificados.

Con base en estos ensayos, la American Headache Society otorgó a la hierba una recomendación de nivel A y la declaró eficaz para prevenir los dolores de cabeza por migraña. Las Guías Complementarias sobre Migraña de la AAN también mencionaron a la petasita con una recomendación de nivel A para la prevención de la migraña episódica crónica; sin embargo, estas guías han sido retiradas desde entonces.

En ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con Petadolex®, la frecuencia de los ataques de migraña se redujo significativamente a 150 mg/día, y no se informó ninguna anomalía relevante de la función hepática.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

La evidencia global para la profilaxis de la migraña es el área más sólida para las petasinas. Múltiples ensayos controlados aleatorizados utilizando el extracto estandarizado Petadolex demostraron eficacia a 75 mg dos veces al día. Sin embargo, la base de evidencia es limitada en escala —los ensayos incluyeron números relativamente pequeños de pacientes— y la guía de la AAN que había otorgado una recomendación de nivel A fue posteriormente retirada en el contexto de preocupaciones emergentes sobre la hepatotoxicidad. Aunque algunos estudios preliminares indican que la petasita puede reducir la frecuencia de los dolores de cabeza por migraña en adultos y niños, las asociaciones clínicas de neurología no la recomiendan debido a preocupaciones sobre una posible toxicidad hepática.

5.2 Rinitis Alérgica

Evidencia Clínica

Seis ensayos controlados aleatorizados estudiaron el extracto de Petasites hybridus (petasita) para la rinitis alérgica (RA) y sugieren que P. hybridus es superior al placebo o similarmente eficaz en comparación con antihistamínicos no sedantes para la RA intermitente.

El extracto de hojas Ze 339 ha sido el vehículo principal para la indicación de rinitis alérgica. Estudios in vitro sugirieron que un extracto de Petasites hybridus (Ze 339) bloquea la síntesis de leucotrienos en monocitos y granulocitos. Se considera que las petasinas son la fracción farmacológicamente activa dentro de Ze 339. Los pacientes que padecían rinitis alérgica recibieron tres veces al día dos tabletas de Ze 339 estandarizadas a 8 mg de petasinas durante un período de 1 semana. Después de 5 días de tratamiento, Ze 339 mejoró significativamente los criterios de valoración primarios, que fueron los síntomas nasales diurnos y nocturnos.

La resistencia nasal medida mediante rinomanometría disminuyó gradualmente como consecuencia del tratamiento con Ze 339, alcanzando niveles normales después de 5 días.

En un ensayo clínico abierto en pacientes que padecían rinitis alérgica, se asoció una reducción en los niveles de leucotrienos e histamina en los fluidos nasales con la administración del extracto de petasita.

Un estudio observacional más grande con Ze 339 en Suiza encontró: se recopilaron datos de 226 pacientes durante tres visitas documentadas. La duración media del estudio fue de 63 días, y el 75% de los pacientes fue tratado durante al menos 4 semanas. Del total de pacientes, el 58.5% comenzó con monoterapia de Ze 339 y el 41.5% recibió otros fármacos antialérgicos y/o simpaticomiméticos. En ambos grupos, el puntaje total de síntomas alérgicos y los puntajes totales de síntomas inflamatorios se redujeron significativamente (p < 0.001), y los puntajes de calidad de vida mejoraron.

Conclusiones de las Revisiones Sistemáticas

Existe evidencia alentadora que sugiere que P. hybridus puede ser un tratamiento herbal eficaz para la RA estacional (intermitente). La planta más frecuentemente estudiada en las revisiones de fitoterapia sobre la rinitis alérgica estacional fue Petasites hybridus (petasita), mostrando efectos beneficiosos sobre parámetros inmunológicos, síntomas subjetivos y flujo aéreo nasal.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

Aunque ha habido estudios sobre extractos de raíz o hoja de petasita como posibles terapias para los síntomas de la fiebre del heno (rinitis alérgica), los resultados fueron insuficientes para determinar la eficacia y la seguridad. Si bien múltiples ECA y revisiones sistemáticas muestran señales alentadoras —particularmente para Ze 339 en la rinitis alérgica intermitente— la confianza regulatoria general y el respaldo de las guías clínicas siguen siendo limitados.

5.3 Asma

Evidencia Preclínica y Clínica Limitada

Se ha encontrado que el petatewalide B, un derivado de Petasites, exhibe actividades antialérgicas. Específicamente, el compuesto inhibe la activación de la β-hexosaminidasa en las células mastocíticas RBL-2H3. El petatewalide B también inhibe la sintasa de óxido nítrico, lo que disminuye la producción de óxido nítrico en macrófagos peritoneales de ratón. El compuesto también disminuye la concentración de eosinófilos, macrófagos y linfocitos en el líquido de lavado broncoalveolar de ratón.

La S-petasina de Petasites formosanus se ha estudiado en modelos animales de asma. La S-petasina (10–30 μmol/kg, administrada por vía subcutánea) atenuó de manera dependiente de la dosis y significativa el valor de pausa mejorada inducido por metacolina en ratones sensibilizados y desafiados. También suprimió significativamente los incrementos en el total de células inflamatorias, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y los niveles de citocinas, incluyendo IL-2, IL-4 e IL-5, TNF-α e IFN-γ, en el líquido de lavado broncoalveolar. Además, la S-petasina atenuó de manera dependiente de la dosis y significativa los niveles totales y específicos de inmunoglobulina E (IgE) anti-OVA en el suero y el LBA.

Se demostró que los pacientes asmáticos se beneficiaban de la actividad antiinflamatoria de la petasita mientras estaban en tratamiento con esteroides. Sin embargo, faltan ensayos clínicos controlados formales en asma en la literatura publicada, y la evidencia permanece en la etapa preclínica y de estudios abiertos preliminares.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

No existe evidencia establecida de que la petasita sea útil para tratar la bronquitis, las infecciones del tracto urinario, el asma u otros trastornos similares, con base en ensayos controlados en humanos. El fundamento mecanístico es plausible dadas las propiedades antiinflamatorias y espasmolíticas de las petasinas, pero la evidencia en humanos es insuficiente para caracterizar la eficacia.

5.4 Espasmos Gastrointestinales y Urogenitales

Las indicaciones modernas bajo investigación incluyen la profilaxis de la migraña y la cefalea tensional, así como los espasmos del tracto urogenital, gastrointestinal y de las vías biliares. Se ha informado el uso de la petasita en espasmos del tracto urinario y en el tratamiento de pacientes con vejiga irritable.

Un estudio preclínico mostró que los extractos etanólicos de petasita bloquearon el daño gástrico inducido por etanol y redujeron las ulceraciones del intestino delgado causadas por indometacina en ratas. Faltan ensayos controlados en humanos en estas indicaciones; la mayoría de la evidencia proviene de modelos animales e informes de uso tradicional.

5.5 Investigación Anticancerígena

Las petasinas, en particular la petasina y sus análogos que contienen azufre, han atraído interés en la investigación oncológica. Estos hallazgos son exclusivamente preclínicos y deben entenderse como generadores de hipótesis, más que como clínicamente aplicables.

A partir de un cribado de extractos vegetales, se identificó a la petasina como un inhibidor altamente potente del complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETCC1), con una estructura química distinta de los inhibidores convencionales. Tuvo una actividad al menos 1,700 veces mayor que la de la metformina o la fenformina, e indujo citotoxicidad contra un amplio espectro de tipos de tumores. La administración también indujo una notable inhibición del crecimiento en múltiples modelos de ratones singénicos y de xenoinjerto in vivo.

En líneas celulares de cáncer colorrectal, la petasina elevó la expresión de la caspasa-3 y la caspasa-9 y disminuyó la proteína Bcl-2 —todo ello consistente con la inducción de apoptosis en células SW-620. La petasina también suprimió la expresión de MMP-3 y MMP-9, lo que sugiere que los efectos anticancerígenos de la petasina pueden deberse en parte a la inactivación de la vía de señalización Akt/mTOR.

Un estudio reveló que la exposición a la S-petasina y la iso-S-petasina aisladas de la petasita común provoca una alta citotoxicidad y respuestas de muerte celular apoptótica a través de la activación de caspasas y la liberación de citocromo c en células de cáncer de próstata. Además, se ha demostrado que la isopetasina y la S-isopetasina extraídas de Petasites formosanus actúan como inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos al dirigirse a la glicoproteína P y suprimir la proliferación de células cancerosas resistentes a múltiples fármacos.

En líneas celulares de cáncer de mama, el extracto de petasita provocó una reducción selectiva de la viabilidad dependiente de la dosis, junto con un aumento concomitante de la apoptosis. La citotoxicidad más alta se observó en las células MDA-MB-231 (IC50 – 520 μg/mL), seguida de la línea celular de cáncer MCF-7 (IC50 – 865 μg/mL). Al mismo tiempo, el extracto mostró una citotoxicidad muy baja frente a la línea celular no tumorigénica L929.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

Toda la evidencia anticancerígena de las petasinas se encuentra en la etapa preclínica —experimentos de cultivo celular in vitro y modelos animales. Un estudio de 2021 informó que la petasina puede inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis en un modelo animal de cáncer. No se han reportado ensayos clínicos en humanos en indicaciones oncológicas en la literatura revisada por pares.

5.6 Neuroprotección y Enfermedad de Alzheimer

Los estudios han encontrado que la petasita podría potencialmente ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer debido a su efecto neuroprotector. Sin embargo, solo se han realizado estudios que involucran modelos in vitro e in vivo.

Se ha encontrado que los derivados de Petasites tienen actividad antioxidante; tanto el valor de captación del radical libre DPPH como el potencial reductor de iones férricos aumentaron. En un estudio que examinó los efectos cognitivos de la petasita, la hierba disminuyó significativamente los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y aumentó la viabilidad de las células neuronales HT22 de ratón expuestas a placas de Aβ.

Varios estudios experimentales han confirmado el potencial neuroprotector de las petasinas. Sin embargo, toda la evidencia permanece en la etapa preclínica, sin ensayos controlados en humanos publicados.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Con base en la literatura de investigación acumulada, las petasinas se asocian con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema neurológico: Profilaxis de la migraña a través de la inhibición del CGRP, la desensibilización de TRPA1/TRPV1 y el bloqueo de los canales de calcio dependientes de voltaje.
• Sistema inmunológico y alérgico: Rinitis alérgica mediante la inhibición de las vías de leucotrienos e histamina; estabilización de mastocitos; regulación de eosinófilos.
• Sistema respiratorio: Acción antiespasmódica sobre el músculo liso bronquial; evidencia preclínica en modelos de asma.
• Sistema gastrointestinal: Efectos espasmolíticos sobre el músculo liso gastrointestinal; efectos gastroprotectores preclínicos.
• Sistema urogenital: Uso históricamente reportado para espasmos del tracto urinario y vejiga irritable.
• Oncología: Evidencia preclínica de inhibición de ETCC1, inducción de apoptosis y actividad antimetastásica en múltiples tipos de tumores.
• Sistema nervioso central / neuroprotección: Actividad antioxidante y antiamiloide preclínica relevante para la neurodegeneración.
• Metabólico (metabolismo lipídico hepático): Evidencia preclínica de la S-petasina en modelos de NAFLD a través de la vía AMPK.

7. Formas de Dosificación y Dosis Estudiadas Clínicamente

7.1 Formas

Las petasinas están disponibles comercialmente en varias formas de suplementos y productos medicinales estandarizados, incluyendo cápsulas de gelatina blanda, tabletas y extractos de CO₂. Típicamente, las dosis se toman de 2 a 3 veces al día con las comidas.

7.2 Dosis Utilizadas en Estudios Clínicos

Profilaxis de la Migraña (Petadolex® — extracto de rizoma)

• Un ensayo administró a 60 pacientes Petadolex en una dosis de dos cápsulas (cada cápsula con 25 mg) dos veces al día durante 12 semanas. Esto equivale a 100 mg/día.
• Un ensayo aleatorizado de tres brazos comparó el extracto de Petasites 75 mg dos veces al día, el extracto de Petasites 50 mg dos veces al día y placebo en 245 pacientes durante 4 meses.
• En ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, la frecuencia de los ataques de migraña se redujo significativamente a 150 mg/día.
• En un estudio pediátrico, los pacientes de 6 a 9 años recibieron 50–75 mg/día y los de 10 a 17 años recibieron 100 mg/día; en los meses 3–4, los no respondedores aumentaron la dosis a 75 mg/día (edades de 6 a 9 años) o 150 mg/día (edades de 10 a 17 años).

Rinitis Alérgica (Ze 339 — extracto de hojas)

• Los pacientes que padecían rinitis alérgica recibieron tres veces al día dos tabletas de Ze 339 estandarizadas a 8 mg de petasinas durante un período de 1 semana. Esto equivale a 24 mg de petasinas al día.

7.3 Estandarización

El extracto Petadolex está estandarizado para contener un mínimo de 15% de petasinas y está prácticamente libre de alcaloides pirrolizidínicos tóxicos, con un contenido por debajo de 0.088 ppm.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Conocidas

8.1 Alcaloides Pirrolizidínicos: La Principal Preocupación Toxicológica

Un área importante de preocupación en materia de seguridad son los alcaloides pirrolizidínicos (AP), que se encuentran comúnmente en la planta de petasita. Estas sustancias pueden causar hepatotoxicidad, toxicidad pulmonar, carcinogénesis y trombosis. Las plantas utilizadas con fines farmacéuticos, y especialmente las preparaciones elaboradas a partir de estas plantas, deberían idealmente contener cantidades altas de petasina/isopetasina y, lo más importante, cantidades bajas de alcaloides pirrolizidínicos.

El análisis de 21 suplementos dietéticos disponibles comercialmente mostró que 7 productos contenían alcaloides pirrolizidínicos; 5 de los 7 productos que contenían alcaloides tóxicos no tenían un nivel detectable de las petasinas farmacológicamente activas. Solo 7 de los 21 productos de suplementos dietéticos probados contenían petasinas dentro de los límites declarados en la etiqueta, además de estar libres de alcaloides pirrolizidínicos tóxicos.

8.2 Informes de Hepatotoxicidad

La farmacovigilancia posterior a la comercialización entre 1992 y 2006 reveló 40 casos de aumento de enzimas hepáticas y posible hepatotoxicidad con extractos de P. hybridus, incluyendo 9 casos de hepatitis aguda y 2 casos de insuficiencia hepática.

Mientras que la mayoría de los pacientes con lesión hepática inducida por productos herbales (HILI, por sus siglas en inglés) presentaron cambios bioquímicos séricos leves (<3 veces el ULN, rango de dosis de 50 a 225 mg/día; duración del tratamiento de 4 a 730 días), nueve desarrollaron HILI grave (tiempo promedio hasta el inicio de 103 días, rango de ALT de 3–153; AST de 2 a 104 veces el ULN).

Sin embargo, la evaluación de causalidad del extracto más estudiado arrojó un panorama más matizado. La prueba RUCAM (Método de Evaluación de Causalidad Roussel Uclaf) no encontró una relación probable entre el extracto de raíz de petasita Petadolex® y los casos de lesión hepática grave. Dos casos de elevaciones no graves y reversibles de las enzimas hepáticas se calificaron como probablemente relacionados con Petadolex®.

Se estableció un nivel sin efecto adverso observable a 15 veces la dosis clínica máxima en ratas. A dosis supraterapéuticas, es decir, de 45 a 90 veces la dosis clínica máxima, se observó hiperplasia de las vías biliares, y los estudios mecanísticos revelaron que las regulaciones de los transportadores de solutos probablemente explican las proliferaciones de las vías biliares. Las pruebas de función hepática realizadas en cultivos de hepatocitos humanos primarios no evidenciaron hepatotoxicidad a niveles terapéuticos de petasita. En ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con Petadolex®, no se informó ninguna anomalía relevante de la función hepática.

El riesgo de hepatotoxicidad de los extractos de raíz llevó a la retirada de la autorización de comercialización de productos medicinales que contienen extracto de raíz en Suiza en 2004.

8.3 Eventos Adversos en Ensayos Clínicos

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los ensayos clínicos consideradas posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron eventos gastrointestinales leves, predominantemente eructos. En el estudio observacional de Ze 339, solo se produjeron tres eventos adversos gastrointestinales leves.

Las preparaciones aprobadas se asocian con efectos secundarios negativos conocidos, incluyendo problemas gastrointestinales, náuseas, dolor de cabeza, somnolencia y halitosis.

8.4 Calidad del Extracto y Cuestiones Regulatorias

Muchos extractos de petasita o incluso polvos de la droga se comercializan en varios países, especialmente en los Estados Unidos; sin embargo, esos extractos no son comparables entre sí. Al igual que con los productos biofarmacéuticos, el proceso de fabricación determina de manera crítica las propiedades del extracto de petasita.

Los resultados publicados sobre Petadolex no son transferibles a ningún otro extracto de petasita. Aunque se ha utilizado durante siglos en la medicina tradicional para tratar diversos trastornos, no existen usos médicos aprobados, pero se vende como suplemento dietético.

8.5 Riesgo de Alergia

Petasites hybridus es un miembro de la familia Asteraceae. Las personas con sensibilidad conocida a plantas de esta familia (incluyendo la ambrosía, los crisantemos, las caléndulas y las margaritas) pueden tener un mayor riesgo de respuestas alérgicas cruzadas, aunque los datos clínicos específicos sobre la frecuencia de reactividad cruzada son limitados.

8.6 Interacciones Farmacológicas Conocidas

Se demostró que los pacientes asmáticos se beneficiaban de la actividad antiinflamatoria de la petasita mientras estaban en tratamiento con esteroides, lo que sugiere cierto grado de actividad farmacológica complementaria. Se realizaron pruebas de función hepática en cultivos de hepatocitos humanos primarios con comedicaciones para la migraña y no evidenciaron hepatotoxicidad a niveles terapéuticos de petasita. Hasta la fecha, no se han establecido interacciones farmacocinéticas significativas de las petasinas con otros medicamentos en estudios formales en humanos.

8.7 Poblaciones Especiales

Las preocupaciones sobre los posibles efectos tóxicos de los alcaloides pirrolizidínicos en la petasita limitan su uso en estudios en humanos y animales. Específicamente, se sabe que los AP son genotóxicos y potencialmente teratogénicos, lo que hace que los productos no certificados como libres de AP sean inapropiados durante el embarazo o en poblaciones pediátricas, excepto bajo la guía de un especialista. El uso de preparaciones no caracterizadas (no certificadas como libres de AP) conlleva el mayor riesgo.

Referencias

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