IngredientesEl isotiocianato de fenetilo (PEITC) es un isotiocianato de origen natural cuyo precursor, la gluconasturtina, se encuentra en algunas verduras crucíferas, especialmente el berro. Su nombre sistemático IUPAC es 2-isotiocianatoetilbenceno, y también se le denomina en la literatura científica 2-fenetil isotiocianato, β-fenetil isotiocianato, fenil etil ITC, o 2-fenil etil ITC. Estructuralmente, ChEBI lo designa como un isotiocianato que tiene un grupo fenetilo unido al nitrógeno. Su número de registro CAS es 2257-09-2. El PEITC es un compuesto de bajo peso molecular (PM = 163.2 g/mol) y es bastante lipofílico (logP = 3.47).
Los glucosinolatos (β-tioglucósido N-hidroxisulfatos) son compuestos de origen natural que son precursores de los isotiocianatos. Estos fitoquímicos tienen una presencia generalizada en las verduras crucíferas de la familia Cruciferae o Brassicaceae, que contiene cientos de géneros y miles de especies. Estos compuestos provienen de plantas crucíferas (Brassicaceae), como el berro, el repollo, la coliflor, el nabo, el rábano picante, el brócoli y las coles de Bruselas.
El PEITC se presenta como su precursor glucosinolato, la gluconasturtina, en la verdura crucífera berro (Nasturtium officinale). El berro también contiene cantidades menores de 7-metilsulfinilheptil GS y 8-metilsulfiniloctil GS. Las semillas de la crucífera Barbarea verna (mastuerzo de invierno) están enriquecidas con un único glucosinolato, la gluconasturtina, que contiene aproximadamente un 3% en peso. El PEITC se origina a partir de la gluconasturtina y se ha demostrado previamente que se acumula en gran medida en las flores del berro, mientras que es menos abundante en las hojas y los tallos. El polvo de rábano picante (Armoracia rusticana) contiene principalmente PEITC.
En la planta intacta, la mirosinasa se almacena separada de los glucosinolatos; cuando el tejido vegetal se daña al picarlo o masticarlo, la enzima entra en contacto con los glucosinolatos y cataliza la lisis, y la reacción produce indoles, nitrilos, tiocianatos o isotiocianatos. El PEITC se prepara así mediante la hidrólisis de la gluconasturtina, un producto natural abundante presente en las verduras crucíferas. Los glucosinolatos son compuestos solubles en agua y estables, pero los isotiocianatos son compuestos hidrófobos y muy reactivos.
El PEITC es un compuesto bioactivo involucrado en varios mecanismos biológicos que están naturalmente relacionados con la protección de la planta frente a factores externos. La planta produce PEITC en respuesta a situaciones de estrés específicas, ya que presenta actividad biocida contra diversos patógenos, como bacterias, hongos, insectos y otros factores de estrés biótico.
El PEITC se encuentra en entornos de investigación y comerciales en varias formas:
El PEITC como entidad química discreta no era conocido por los practicantes premodernos; más bien, su historia es inseparable del uso histórico de las plantas en las que se encuentra, principalmente el berro (Nasturtium officinale), el rábano picante (Armoracia rusticana), las hojas de mostaza y especies relacionadas de Brassicaceae. La hoja de berro es rica en vitaminas, minerales, taninos, ácidos fenólicos y terpenos. Igual que otros miembros de la familia Brassicaceae, el berro contiene glucosinolatos, compuestos que contienen azufre y que se convierten en isotiocianatos bioactivos cuando las paredes celulares se rompen al picar o masticar. El glucosinolato más abundante en el berro es la gluconasturtina, que se convierte en isotiocianato de fenetilo (PEITC).
Hipócrates, un médico griego que vivió en el siglo IV a. C., estaba particularmente convencido de los beneficios para la salud del berro, una planta a la que a menudo se refería como la "cura de curas". El berro contiene isotiocianato de fenetilo (PEITC), un aceite de mostaza especial que se sabe posee propiedades anticancerígenas significativas. Numerosos estudios han documentado que el PEITC puede utilizarse terapéuticamente en diversas enfermedades humanas, incluyendo hiperglucemia, hipertensión, hipercolesterolemia, bronquitis, artritis y escorbuto. Estas indicaciones reflejan el uso medicinal tradicional más amplio de las preparaciones que contienen berro.
Los etnobotánicos han señalado que en Europa, las sopas de berro se remontan a la época medieval; en partes de la India, el aceite de mostaza y las verduras de mostaza han sido durante mucho tiempo parte de las cocinas de invierno y comienzos de primavera. El interés en los productos naturales como alternativa a los fármacos sintéticos para el tratamiento del cáncer se debe en gran parte a su bajo costo, uso histórico establecido en sistemas de medicina tradicional, fácil disponibilidad y toxicidad mínima o nula.
El isotiocianato de fenetilo se aisló por primera vez a principios de la década de 1980 por fitoquímicos intrigados por la reputación preventiva del cáncer de las verduras crucíferas. A lo largo de las décadas de 1990 y 2000, decenas de estudios de laboratorio y en animales documentaron su capacidad para inducir enzimas de desintoxicación, particularmente la glutatión S-transferasa (GST) y la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1). Han pasado aproximadamente 30 años desde que Chung y colaboradores demostraron por primera vez que el PEITC, que se encuentra en cantidades sustanciales como el conjugado gluconasturtina en el berro y en varias otras verduras crucíferas, inhibía un paso obligatorio en la activación metabólica del carcinógeno pulmonar específico del tabaco 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK).
La evidencia epidemiológica sugiere una fuerte relación inversa entre la ingesta dietética de verduras crucíferas y la incidencia de cáncer. Entre otros constituyentes de las verduras crucíferas, los isotiocianatos son las principales sustancias bioactivas presentes. Los isotiocianatos son los productos más comunes que resultan de la descomposición enzimática de los glucosinolatos por la enzima mirosinasa (β-tioglucosidasa).
De todos los isotiocianatos, el isotiocianato de fenetilo (PEITC) es el único que ha llegado a la etapa clínica de pruebas. Dentro del berro, el PEITC es el fitoquímico bioactivo dominante de interés, acompañado de otros compuestos derivados de glucosinolatos y polifenoles. El berro (Nasturtium officinale) pertenece a la familia Brassicaceae y es una planta acuática bien conocida por su alto contenido de fitoquímicos con alto impacto nutricional, incluidos polifenoles (quercetina-3-O-rutinósido, kaempferol-3-O-rutinósido, isorramnetina, ácido protocatecuico y ácido clorogénico), minerales (Ca, K, Zn, Fe), vitaminas (A, B, C, D y K), azúcares solubles y proteínas.
En la base de las actividades biológicas del PEITC se encuentra la reactividad con sulfhidrilo del PEITC con residuos de cisteína en sus proteínas objetivo. El PEITC es un compuesto electrofílico de origen natural que experimenta fácilmente reacciones de tiocarbamoilación con tioles celulares. Tras su captación en las células, la reacción inicial predominante del PEITC es con el glutatión (GSH), el principal antioxidante intracelular. Los conjugados de PEITC son luego expulsados de la célula, pero la descomposición de los conjugados extracelulares de PEITC resulta en la liberación de PEITC, que queda libre para reingresar a la célula.
Los efectos inhibitorios de los isotiocianatos se han atribuido a su capacidad para regular múltiples mecanismos moleculares, incluyendo la inhibición de las enzimas metabolizadoras de fármacos de Fase I (por ejemplo, citocromo P-450), la inducción de enzimas desintoxicantes de Fase II (por ejemplo, glutatión-S-transferasas), la inducción del arresto del ciclo celular y la apoptosis, y la inhibición de las histona desacetilasas.
El PEITC modula la actividad y la expresión proteica de una amplia gama de enzimas metabolizadoras de fármacos, tanto oxidativas de Fase I como conjugadoras de Fase II, inhibiendo la formación de carcinógenos y aumentando su desintoxicación. Específicamente, casi todos los efectos inhibidores de carcinógenos del PEITC pueden atribuirse a sus efectos inhibitorios sobre las enzimas del citocromo P450, incluyendo los P450 humanos 2A13, 2A6, 1A2 y 2B6, que son catalizadores de la bioactivación del NNK.
El PEITC tiene múltiples efectos biológicos, incluida la activación de vías citoprotectoras, como las mediadas por el factor de transcripción factor 2 relacionado con NF-E2 p45 (NRF2) y el factor de transcripción factor de choque térmico 1 (HSF1), y puede provocar cambios en el epigenoma. Esta reactividad química resalta la importancia crítica de la dosis de PEITC para lograr selectividad en el objetivo, lo cual debe considerarse cuidadosamente en el diseño de futuros ensayos clínicos.
La conjugación del PEITC con el glutatión intracelular y la posterior eliminación del conjugado resultan en la depleción de glutatión y una alteración en la homeostasis redox que conduce a estrés oxidativo. El PEITC se une al GSH y causa su depleción en las células cancerosas, lo que conduce a daño celular inducido por ROS. Curiosamente, la sensibilidad hacia el PEITC se correlaciona con los niveles constitutivos de GSH presentes en las células. Las células con niveles más altos de GSH fueron relativamente más sensibles al PEITC, lo que también puede explicar la selectividad hacia las células cancerosas en comparación con las células normales, ya que las células cancerosas tienen niveles más altos de GSH.
A altas concentraciones, el PEITC provoca la acumulación de especies reactivas de oxígeno y cambios citoesqueléticos, lo que resulta en citotoxicidad. Con base en los datos disponibles, está bien establecido que el PEITC actúa como un prooxidante que inicia la generación de ROS, lo que conduce a la apoptosis en modelos de cultivo celular.
El tratamiento con PEITC induce el arresto del ciclo celular en la fase G2/M, reduce la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-XL, aumenta la expresión de la proteína proapoptótica Bak, y suprime los niveles de Notch 1 y 2. Dependiendo del tipo de célula cancerosa, el arresto puede ocurrir en diferentes puntos de control. En células de cáncer oral humano HSC-3, el PEITC indujo la muerte celular a través del arresto en la fase G0/G1 y la inducción de apoptosis.
Las actividades anticancerígenas del PEITC están mediadas por varios mecanismos, incluyendo la inducción de apoptosis, la inhibición de la proliferación celular, la supresión de la angiogénesis y la reducción de la metástasis. El PEITC se dirige a vías de señalización celular cruciales involucradas en la progresión del cáncer, notablemente las vías NF-κB, Akt y MAPK. Se pueden desencadenar múltiples modalidades de muerte celular en las células cancerosas, incluyendo la ferroptosis, la apoptosis y la autofagia.
Estudios de mecanismos en células de cáncer de próstata humano revelaron que el PEITC es un inhibidor dual de la hipermetilación aberrante del ADN y de las histona desacetilasas, reactivando genes silenciados y regulando el crecimiento mediado por andrógenos de las células tumorales. En un estudio que examinó células de cáncer de próstata humano LNCaP, el tratamiento con PEITC resultó en la desmetilación del promotor del gen GSTP1, inhibió la actividad de las HDAC, e indujo acetilación y metilación selectiva de histonas.
Algunos isotiocianatos, incluido el PEITC, se unen covalentemente a las cisteínas de la tubulina como blanco molecular, lo que puede mediar la disrupción de los microtúbulos y el bloqueo de la mitosis.
El PEITC altera el metabolismo del hierro relacionado con los procesos de importación, almacenamiento y exportación de hierro, lo que resulta en un aumento del hierro labil. El PEITC causa estrés oxidativo como consecuencia de la depleción de GSH, induciendo la generación de ROS y la peroxidación lipídica. Se desencadenan múltiples modalidades de muerte celular, incluyendo la ferroptosis, la apoptosis y la autofagia, en células cancerosas humanas.
La inhibición de la angiogénesis es uno de los mecanismos recientemente reportados de prevención del cáncer de mama por el PEITC.
La relación entre el consumo de verduras crucíferas y la quimioprotección ha sido ampliamente documentada en estudios epidemiológicos. Varios estudios epidemiológicos de diferentes partes del mundo proporcionan evidencia del riesgo reducido de cáncer con una mayor ingesta total de isotiocianatos en forma de verduras crucíferas, abarcando cánceres de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon y recto, páncreas, próstata y riñón. Estas asociaciones epidemiológicas conforman el contexto en el que ha avanzado la investigación de laboratorio y clínica del PEITC.
Se sabe que el PEITC no solo previene la fase de iniciación del proceso de carcinogénesis, sino que también inhibe la progresión de la tumorigénesis. Se ha encontrado en investigaciones que el PEITC es relevante contra diversos tipos de cáncer, como los de mama, próstata, pulmón, colon y páncreas.
El isotiocianato de 2-fenetilo (PEITC) es un inhibidor de la activación metabólica y la carcinogenicidad pulmonar del carcinógeno del tabaco NNK en ratas F344 y ratones A/J. En células de cáncer de pulmón humano L9981, tanto el BITC como el PEITC inhibieron el crecimiento celular de manera dependiente de la dosis; las migraciones celulares se redujeron sustancialmente, así como las invasiones celulares. También se modularon los genes relacionados con la metástasis MMP-2, Twist y β-catenina.
Se llevó a cabo un ensayo clínico para determinar si el PEITC inhibe la activación metabólica del NNK en fumadores. Se reclutaron fumadores de cigarrillos y se les pidió que fumaran cigarrillos que contenían NNK marcado con deuterio durante un período de aclimatación. Los sujetos fueron luego asignados aleatoriamente a uno de dos brazos: PEITC seguido de placebo, o placebo seguido de PEITC. Durante el período de tratamiento de una semana, cada sujeto tomó PEITC (10 mg en 1 mL de aceite de oliva, 4 veces al día). En general, la ingesta de PEITC a 40 mg/día durante 5 días inhibió significativamente la activación metabólica del NNK en un 8% (P = 0.023), y aumentó los ácidos mercapturicos de desintoxicación urinaria formados a partir de benceno en un 25% (P = 0.002) y de acroleína en un 15% (P = 0.005), en 82 fumadores actuales en los EE. UU.
Se iniciaron cuatro estudios clínicos para pruebas del PEITC en humanos, de los cuales un estudio (NCT00968461) fue retirado por razones no explicadas. De los tres restantes, un estudio (NCT00005883) se completó con el objetivo de probar dosis múltiples de PEITC en pacientes con cáncer de pulmón, aunque los resultados de este estudio de fase I no se habían publicado al momento de una revisión de 2014. Se planificó otro estudio clínico de Fase I (NCT01790204) en la Universidad de Georgetown, con el objetivo de probar los efectos beneficiosos del PEITC en carcinoma oral con p53 mutante.
Fuerza de la evidencia: Para la quimioprevención del cáncer de pulmón en fumadores, existe un ensayo clínico aleatorizado cruzado pequeño completado que demuestra la modulación del metabolismo de carcinógenos, y al menos un ensayo adicional de Fase I de búsqueda de dosis. Los datos de biomarcadores del estudio clínico son estadísticamente significativos, pero el ensayo fue pequeño, de corta duración y se centró en marcadores farmacodinámicos en lugar de en criterios de valoración de incidencia de cáncer. El conjunto general de evidencia clínica en humanos sigue siendo preliminar.
La eficacia quimiopreventiva in vivo del PEITC contra el cáncer de próstata se ha establecido en un modelo de ratón transgénico (TRAMP). La alimentación con 3 µmol de PEITC/g de dieta disminuyó significativamente tanto la incidencia como la carga de cáncer poco diferenciado en la próstata dorsolateral de ratones TRAMP. En estudios de cáncer de próstata, se ha demostrado que el PEITC es un inhibidor dual de la hipermetilación del ADN y de las histona desacetilasas, reactivando genes silenciados, incluida la glutatión S-transferasa de clase π, la cual está inactivada por metilación aberrante del ADN en la gran mayoría de los tumores prostáticos clínicos. Se ha demostrado que el PEITC y su principal metabolito inhiben la progresión posterior a la iniciación de la carcinogénesis, incluyendo la inducción de autofagia, apoptosis y la regulación a la baja del receptor de andrógenos, reduciendo así su estimulación del crecimiento sobre las células tumorales de próstata.
Algo único del cáncer de próstata es que el PEITC regula a la baja el factor de transcripción Sp1, un regulador de la expresión del receptor de andrógenos.
La evidencia del efecto protector de las verduras crucíferas y sus componentes, incluido el PEITC, contra el cáncer de próstata deriva de estudios observacionales basados en poblaciones, así como de investigaciones de laboratorio. Por ejemplo, un estudio de casos y controles basado en una población sugirió una asociación inversa entre la ingesta de verduras crucíferas y el riesgo de cáncer de próstata. El PEITC ha sido sometido a pequeños ensayos clínicos en humanos contra cánceres, como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el cáncer de próstata, ya sea dentro de alimentos crucíferos o como agente único.
Fuerza de la evidencia: Evidencia preclínica sólida en modelos animales y líneas celulares; la evidencia epidemiológica es observacional y no aísla al PEITC de otros constituyentes de las verduras crucíferas. La evidencia clínica en humanos se limita a pequeños ensayos de Fase I que evalúan la seguridad y biodisponibilidad en lugar de criterios de valoración de eficacia.
La exposición al PEITC inhibió el crecimiento de las células de cáncer de páncreas de manera dependiente de la dosis, con una IC50 de aproximadamente 7 µmol/L. El tratamiento con PEITC indujo el arresto del ciclo celular en la fase G2/M, redujo las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-XL, aumentó la proteína proapoptótica Bak, y suprimió los niveles de Notch 1 y 2. Además, el tratamiento con PEITC indujo la escisión de la poli-(ADP-ribosa) polimerasa y llevó a un aumento de la fragmentación de ADN asociada a histonas citoplasmáticas. La administración oral de PEITC suprimió el crecimiento de células de cáncer de páncreas en un modelo animal de xenoinjerto MIAPaca2.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelos in vitro y de xenoinjerto animal). No se identificaron datos de ensayos clínicos en humanos específicamente para el cáncer de páncreas.
Varios estudios in vitro e in vivo han dilucidado los mecanismos moleculares subyacentes a la farmacodinámica del PEITC en el cáncer de mama, incluyendo la apoptosis de células cancerosas mediante la sobrerregulación de genes apoptóticos, el arresto del ciclo celular en la fase G2/M mediante la generación de especies reactivas de oxígeno y la depleción del glutatión intracelular, la regulación a la baja del receptor de estrógenos, la disminución de la sensibilidad al estrógeno, y la inhibición de la metástasis tumoral. El PEITC indujo fácilmente apoptosis en células MDA-MB-231, asociada con la activación rápida de las caspasas 9 y 3, y una expresión reducida de BAX. Las células MCF7 fueron relativamente resistentes a los efectos promotores de apoptosis del PEITC, y esta resistencia relativa se asoció con una alta expresión basal de NRF2 y niveles intracelulares elevados de GSH.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente datos in vitro y de modelos animales; la sensibilidad diferencial de las líneas celulares de cáncer basada en el estado de NRF2 y GSH es un hallazgo mecanístico notable. No se identificaron datos de ensayos clínicos en humanos específicamente para el cáncer de mama en las fuentes revisadas.
Tanto los extractos de Brassicaceae como los isotiocianatos ejercen efectos antiproliferativos en esferoides de cáncer colorrectal HT29, deteniendo el ciclo celular en G2/M, posiblemente debido al daño del ADN inducido por ITC. La formación de colonias y la expresión de los marcadores de estaminalidad tumoral LGR5 y CD133 se redujeron significativamente. Solo el extracto de berro y el PEITC disminuyeron la actividad de ALDH1 de manera dependiente de la dosis, así como la expresión de β-catenina.
Fuerza de la evidencia: Solo evidencia in vitro y de modelos animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos completados para la quimioprevención del cáncer colorrectal con PEITC como agente único en las fuentes revisadas.
La investigación indica que el extracto de flor de berro enriquecido con PEITC, en un sistema basado en células, puede modular la actividad de enzimas clave involucradas en los mecanismos de defensa antioxidante celular. Además, el extracto enriquecido con PEITC induce la oxidación de lípidos y proteínas de manera dependiente de la concentración, y su citotoxicidad depende no solo del PEITC en sí, sino también de su forma conjugada con N-acetilcisteína.
Fuerza de la evidencia: Solo in vitro. No se identificaron ensayos clínicos en humanos para el melanoma en las fuentes revisadas.
Los estudios investigaron el mecanismo molecular y el potencial anticancerígeno del PEITC en células de carcinoma escamoso oral (OSCC) con diversos estados de p53. El PEITC inhibió el crecimiento de múltiples líneas celulares de cáncer oral (OC2, SCC4 y SCC25) de manera dependiente de la dosis con baja toxicidad para las células normales. El tratamiento con PEITC indujo la producción de especies reactivas de oxígeno, la generación de óxido nítrico y la depleción de GSH, y desencadenó una respuesta de daño al ADN. El PEITC se encuentra en un ensayo clínico que evalúa su perfil de seguridad y eficacia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (NCT03034603).
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sólida en múltiples líneas celulares de OSCC; se señaló un ensayo clínico registrado hasta la publicación de la revisión de 2018.
El PEITC tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, bactericidas y anticarcinogénicas. Una revisión publicada resumió el conocimiento actual sobre el papel del PEITC como potencial nutracéutico natural o adyuvante contra trastornos relacionados con el estrés oxidativo/inflamación en el tracto gastrointestinal.
Fuerza de la evidencia: Evidencia in vitro y de modelos animales; no se identificaron ensayos clínicos en humanos enfocados específicamente en la salud gastrointestinal en las fuentes revisadas.
El PEITC aumentó la expresión de proteínas citoprotectoras y protegió los tejidos cutáneos humanos del fotodaño cutáneo inducido por UVR. Algunos miembros de la clase de isotiocianatos, incluido el PEITC, han sido sometidos a ensayos clínicos en humanos contra trastornos de la piel.
Fuerza de la evidencia: Limitada; datos mecanísticos in vitro y mención de cierta actividad de ensayos clínicos, pero no se dispuso de detalles sobre ensayos en humanos completados para la fotoprotección de la piel en las fuentes revisadas.
El PEITC es un compuesto hidrófobo y se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad del 70% observada tras la administración oral. La ingesta de 100 g de berro, que proporciona alrededor de 25 mg de PEITC, mostró una Tmax de aproximadamente 2.6 h, una Cmax de 1.0 µM, y una vida media de aproximadamente 5 h.
La vida media del PEITC fue de 2.4 horas en un estudio clínico de fase I. Un estudio de Fase I (NCI CN-55120) confirmó que, tras la ingesta oral de 200 mg de PEITC por voluntarios humanos, se puede alcanzar una concentración plasmática de 10 µM de PEITC. Curiosamente, muchos estudios han demostrado la eficacia anticancerígena del PEITC a concentraciones inferiores a 10 µM.
El PEITC demuestra una farmacocinética dependiente de la dosis con absorción de primer orden, distribución tisular no lineal debido a interacciones con transportadores ABC y la depleción del glutatión intracelular, y una eliminación limitada por capacidad debido a la saturación de las glutatión-S-transferasas en el hígado.
Después de que los individuos consumieran berro como parte de una comida de desayuno y se recolectaran muestras de orina de 24 horas, se encontró un metabolito urinario y se confirmó su identidad como el conjugado de N-acetilcisteína del PEITC mediante comparación con el estándar sintético usando resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. Este conjugado PEITC-NAC sirve como el biomarcador urinario principal de la exposición al PEITC. Otro aspecto de la quimioprevención por isotiocianatos involucra a las enzimas glutatión-S-transferasa (GST), las cuales catalizan la conjugación de isotiocianatos como el PEITC con el glutatión, lo que lleva a la excreción en la orina de PEITC-NAC.
El PEITC tiene características biológicas únicas caracterizadas por una alta biodisponibilidad oral, baja depuración y alta unión a proteínas.
Las siguientes dosis se reportan directamente de investigaciones publicadas y no deben interpretarse como recomendaciones:
Los investigadores del ensayo clínico en fumadores señalaron que la forma de dosificación de PEITC utilizada no era óptima, y que la dosis pudo haber sido demasiado baja. Se necesita más investigación para determinar la dosis óptima, comprender su biodisponibilidad y evaluar los posibles efectos secundarios para su uso clínico.
A altas concentraciones, el PEITC provoca la acumulación de especies reactivas de oxígeno y cambios citoesqueléticos, lo que resulta en citotoxicidad. En la base de estas actividades se encuentra la reactividad con sulfhidrilo del PEITC con residuos de cisteína en sus proteínas objetivo. Esta reactividad química resalta la importancia crítica de la dosis de PEITC para lograr selectividad en el objetivo, lo cual debe considerarse cuidadosamente en el diseño de futuros ensayos clínicos.
El PEITC es un electrófilo de origen natural que agota los niveles de glutatión (GSH) intracelular y desencadena la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Debido al nivel inherentemente alto de reactividad con tioles de los isotiocianatos, los niveles intracelulares elevados de PEITC tienen el potencial de agotar las reservas de glutatión (GSH) intracelular. Dado que el GSH es un antioxidante intracelular primario y un cofactor enzimático citoprotector, la preservación del estado de GSH intracelular es crucial para la citoprotección.
El PEITC demuestra una eliminación limitada por capacidad debido a la saturación de las glutatión-S-transferasas en el hígado, lo cual tiene implicaciones para la dosificación y la farmacocinética a ingestas más altas.
El PEITC ejerce efectos inhibitorios sobre las enzimas del citocromo P450, incluidos los P450 humanos 2A13, 2A6, 1A2 y 2B6. Esta actividad inhibitoria, aunque de interés para la desintoxicación de carcinógenos, conlleva el potencial de alterar el metabolismo de fármacos farmacéuticos que son sustratos de estas enzimas. El PEITC ha sido caracterizado específicamente como un inhibidor fitoquímico de CYP2E1 en modelos animales, lo cual es relevante dado que CYP2E1 participa en el metabolismo de una variedad de xenobióticos, disolventes y fármacos.
La resistencia relativa de algunas líneas celulares de cáncer a la apoptosis inducida por PEITC se asoció con una alta expresión basal de NRF2 y niveles intracelulares elevados de GSH. Las diferencias en la expresión basal de NRF2 y los cambios resultantes en los niveles de GSH pueden ser un determinante importante de la sensibilidad a la apoptosis inducida por PEITC. Esto sugiere que la variación individual en la actividad de la vía NRF2 puede influir significativamente tanto en las respuestas terapéuticas como en los perfiles de seguridad.
En el ensayo clínico en fumadores, el nivel promedio de excreción urinaria de PEITC-NAC en 24 horas fue de aproximadamente 80 micromoles. En el estudio clínico de fase I, la vida media del PEITC fue de 2.4 horas. La excreción urinaria de equivalentes de PEITC promedió 13.5 mg en 24 horas en los participantes que tomaban PEITC suplementario, lo cual fue aproximadamente solo un tercio de la cantidad excretada por los consumidores de berro que lograban la misma ingesta nominal, lo que sugiere que la matriz alimentaria afecta significativamente la biodisponibilidad.
La evidencia preclínica sugiere que la combinación del PEITC con agentes anticancerígenos convencionales es altamente efectiva para mejorar la eficacia general. Se encontró que el PEITC, a 5 µM, potenciaba los efectos citotóxicos del imatinib en células de leucemia mieloide crónica K562 y mejoraba la muerte celular al modular las vías de señalización BCR-ABL y STAT5. El potencial de interacciones sinérgicas con agentes quimioterapéuticos merece atención en entornos donde la suplementación con PEITC pueda ocurrir de manera concurrente con el tratamiento farmacéutico del cáncer.
Está bien establecido que el PEITC actúa como un prooxidante que inicia la generación de ROS, lo que conduce a la apoptosis en modelos de cultivo celular. Sin embargo, la modulación resultante de ROS a partir de un estudio in vitro puede variar significativamente de un estudio in vivo con el mismo agente. Por lo tanto, los resultados basados en estudios in vitro pueden ser debatibles. La compleja farmacocinética y farmacodinámica del PEITC requiere un enfoque de biología de sistemas en paralelo con la modelización PK/PD para desarrollar el PEITC como agente terapéutico para el tratamiento de cánceres.
Con base en la evidencia acumulada, el PEITC parece ser un agente prometedor para la terapia del cáncer y ha estado bajo ensayos clínicos para la leucemia y el cáncer de pulmón. De todos los isotiocianatos, el PEITC es el único que ha llegado a la etapa clínica de pruebas. El PEITC ha sido registrado en ensayos clínicos para evaluar su perfil de seguridad y eficacia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (NCT03034603), y para sus efectos a largo plazo en los resultados de pacientes con cáncer (NCT02468882).
El PEITC tiene características biológicas únicas caracterizadas por una alta biodisponibilidad oral, baja depuración y alta unión a proteínas. La evidencia y los resultados actuales sugieren que tiene potencial para futuro desarrollo clínico y aplicación en la terapia del cáncer.
Se necesita más investigación para determinar la dosis óptima, comprender su biodisponibilidad y evaluar los posibles efectos secundarios. Esto será crucial para desarrollar tratamientos basados en PEITC que sean tanto efectivos como seguros para su uso clínico en la terapia del cáncer.
Condiciones de salud que PEITC (isotiocianato de fenetilo) puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que PEITC (isotiocianato de fenetilo) puede ayudar a apoyar.
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