Fenilpropanoides

Fenilpropanoides: Una Referencia Integral

1. Identidad, naturaleza química y clasificación

Los fenilpropanoides son una familia diversa de compuestos orgánicos biosintetizados por las plantas a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina mediante la vía del ácido shikímico. Su nombre deriva del grupo fenilo aromático de seis carbonos y la cadena de propeno de tres carbonos del ácido cumárico, que es el intermediario central en la biosíntesis de fenilpropanoides. Esta estructura central compartida, a menudo denominada esqueleto C6–C3, sustenta una enorme diversidad química. Los compuestos fenilpropanoides, que poseen un esqueleto fenólico C6–C3, han recibido especial atención no solo por su función en las plantas, sino también por su amplio espectro de actividades biológicas.

Los fenilpropanoides son una amplia clase de metabolitos secundarios vegetales derivados del aminoácido aromático fenilalanina en la mayoría de las plantas, o de la tirosina en algunas monocotiledóneas. La clase incluye principalmente flavonoides, monolignoles, cumarinas, estilbenos, lignanos y ácidos hidroxicinámicos, entre otros. A partir del 4-cumaroil-CoA se origina la biosíntesis de innumerables productos naturales, incluidos los lignoles (precursores de la lignina y la lignocelulosa), flavonoides, isoflavonoides, cumarinas, auronas, estilbenos, catequina y fenilpropanoides.

Las principales subclases estructurales encontradas en contextos de suplementos dietéticos y salud natural incluyen:

• Ácidos hidroxicinámicos — incluyendo el ácido cafeico, el ácido ferúlico, el ácido p-cumárico, el ácido sinápico y el ácido clorogénico.
• Glucósidos fenilpropanoides (PPG, por sus siglas en inglés) — incluyendo acteósido (verbascósido), equinacósido, forsitiósido A y plantamayósido.
• Fenilpropanoides volátiles — incluyendo cinamaldehído, eugenol, anetol, estragol, safrol, miristicina y elemicina.
• Ácido rosmarínico — un éster polifenólico del ácido cafeico y un derivado del ácido hidroxifenilláctico.
• Cumarinas — incluyendo escopoletina, auraptenо y umbeliferona, biosintetizadas mediante ciclación de precursores de ácido hidroxicinámico.
• Lignanos — fenilpropanoides diméricos formados por acoplamiento oxidativo de dos unidades C6–C3.
• Flavonoides e isoflavonoides — aunque frecuentemente se clasifican por separado, se derivan biosintéticamente de la vía general de los fenilpropanoides a través de la chalcona sintasa que actúa sobre el 4-cumaroil-CoA.

Los fenilpropanoides y sus derivados son metabolitos secundarios vegetales ampliamente presentes en frutas, verduras, cereales, bebidas, especias y hierbas. Los fenilpropanoides están presentes en suplementos dietéticos y productos de cuidado de la piel disponibles comercialmente.

2. Biosíntesis y fuentes naturales

2.1 La vía general de los fenilpropanoides

Una vía principal para la formación de compuestos fenólicos comienza con los aminoácidos aromáticos L-fenilalanina y, en menor medida, L-tirosina. En la vía general de los fenilpropanoides, estos se transforman en ácido 4-cumárico activado por coenzima A mediante la fenilalanina amoniaco-liasa (PAL), la cinamato 4-hidroxilasa (C4H) y la 4-cumarato CoA-ligasa (4CL). El 4-cumaroil-CoA da lugar entonces a un gran número de productos naturales diferentes, incluidos flavonoides, lignanos, cumarinas, taninos, ésteres y amidas del ácido hidroxicinámico, así como monómeros de lignina.

Estos compuestos se biosintetizan a partir del ácido shikímico, que forma las unidades básicas de los ácidos cinámico y p-cumárico. Estas unidades, mediante reducciones enzimáticas, producen propenilbencenos y/o alilbencenos, y mediante oxidaciones con degradación de la cadena lateral, generan aldehídos aromáticos.

La vía general de los fenilpropanoides no se limita a la biosíntesis común de lignina o flavonoides, sino que también alimenta una variedad de otros metabolitos aromáticos como cumarinas, volátiles fenólicos y taninos hidrolizables.

2.2 Fuentes dietéticas y botánicas

Los fenilpropanoides (PP) pertenecen al grupo más numeroso de metabolitos secundarios producidos por las plantas, principalmente en respuesta a estreses bióticos o abióticos como infecciones, heridas, radiación UV, exposición al ozono, contaminantes y otras condiciones ambientales hostiles. Sirven para atraer polinizadores, apoyar el crecimiento de la pared celular secundaria, proporcionar protección contra diversas enfermedades vegetales e interactuar con microbios beneficiosos del suelo.

Las principales fuentes botánicas por subclase de compuesto incluyen:

• Ácido ferúlico: El ácido ferúlico es el compuesto fenólico más abundante que se encuentra en verduras y cereales. Se utiliza ampliamente en las industrias alimentaria (particularmente en cereales integrales, frutas, verduras y café), farmacéutica y cosmética.
• Ácido rosmarínico: En la naturaleza, el ácido rosmarínico es producido por plantas de la familia de la menta (Lamiaceae) y en algunos miembros de la familia de la borraja (Boraginaceae). Las hierbas culinarias como el romero, la melisa, la salvia, el tomillo, la albahaca, el orégano, la mejorana, la perilla y la menta verde se encuentran entre las fuentes dietéticas más ricas.
• Ácido p-cumárico: El ácido p-cumárico (p-CouA), un compuesto fenólico, es un derivado del ácido cinámico que se encuentra en varias frutas, verduras y hierbas.
• Ácidos fenólicos comunes (cafeico, carnósico, ferúlico, gálico, p-cumárico, rosmarínico, vanílico): Algunos de los ácidos fenólicos de origen natural más comunes se han identificado como ingredientes de plantas comestibles (tomillo, orégano, romero, salvia, menta, etc.).
• Fenilpropanoides volátiles: El estragol es un fenilpropanoide volátil perteneciente a un grupo de alquenilbencenos como el eugenol, el isoeugenol, el metileugenol, el safrol, el isosafrol, el anetol, la elemicina y la miristicina. Estos se encuentran en la canela, el clavo de olor, el anís, el hinojo, la albahaca y especias relacionadas.
• Verbascósido (acteósido): Además del gordolobo, el verbascósido existe en una variedad de plantas medicinales, como Aloysia citriodora, Rehmannia glutinosa, Cistanche deserticola, especies de Osmanthus, Pedicularis resupinata, Achyranthes aspera y Syringa vulgaris.
• Cereales y legumbres: Se observó un cambio de paradigma en la cebada, el maíz, el arroz, el sorgo, la soya y el trigo, en los que se cultivan en Europa y América del Norte y Central variedades ricas en fenilpropanoides.

Estos numerosos compuestos fenólicos son componentes biológicamente activos importantes de la dieta humana, especias, aromas, vinos, cerveza, aceites esenciales, propóleo y medicina tradicional.

3. Uso tradicional e histórico

El uso dietético y medicinal de las plantas ricas en fenilpropanoides abarca prácticamente todas las tradiciones médicas antiguas e indígenas. Dado que el término "fenilpropanoide" es una clasificación química moderna, los practicantes históricos utilizaban las plantas mismas, identificadas por sus aceites volátiles aromáticos, resinas picantes o sabores amargos que ahora se comprende que surgen de su contenido de fenilpropanoides.

3.1 Medicina tradicional china

Las plantas ricas en fenilpropanoides ocupan una posición central en la medicina tradicional china (MTC). Las especies de Cistanche (que contienen equinacósido, acteósido y PPG relacionados) se han utilizado durante siglos como agentes tonificantes del riñón y para la fatiga y la insuficiencia sexual. Existe una necesidad creciente de mejorar los métodos analíticos para la identificación de componentes activos y el control de calidad de la medicina tradicional china; en un estudio, se desarrolló un método de HPLC para determinar simultáneamente ocho glucósidos feniletanoides en diferentes especies del género Cistanche, a saber, acteósido, 2′-acetilacteósido, cistanósido A, cistanósido C, cistanósido F, equinacósido, isoacteósido y tubulósido A. La corteza de canela (Cinnamomum cassia) — rica en cinamaldehído — se ha empleado en la medicina china durante miles de años para tratar trastornos por frío, dolencias digestivas y afecciones cardiovasculares.

3.2 Tradiciones ayurvédicas y del sur de Asia

El clavo de olor (Syzygium aromaticum), rico en eugenol, y la canela fueron elementos centrales de las preparaciones ayurvédicas utilizadas para molestias digestivas, dolor de muelas y como tónicos generales. Históricamente, la albahaca se usa medicinalmente para trastornos gastrointestinales, dolencias respiratorias, cuidado de heridas y fines terapéuticos generales dentro de los sistemas de curación tradicionales. La tradición ayurvédica del subcontinente indio representa el sistema etnomedicinal más codificado y documentado históricamente que involucra a las especies de Ocimum, cuyos aceites esenciales contienen eugenol, estragol y otros fenilpropanoides volátiles.

3.3 Tradiciones mediterráneas y europeas

En el antiguo Egipto, la albahaca fue documentada como planta tanto culinaria como medicinal. En el norte de África, particularmente en Egipto, la albahaca se ha utilizado durante siglos tanto con fines culinarios como medicinales, con evidencia arqueológica que indica su importancia cultural. En todo el Mediterráneo, las hierbas aromáticas de la familia Lamiaceae — incluyendo romero, salvia, tomillo y orégano — se usaban en decocciones, infusiones y preparaciones tópicas para heridas, dolencias respiratorias y trastornos digestivos; ahora se sabe que estas hierbas concentran ácido rosmarínico, ácido cafeico y ácidos hidroxicinámicos relacionados. En la herbolaria europea medieval, el hinojo (Foeniculum vulgare), rico en el fenilpropanoide volátil anetol, se usaba para la flatulencia, el cólico infantil y para promover la lactancia. El anís, otra planta dominada por el anetol, se empleó de manera similar en la medicina popular griega, romana y posteriormente europea.

3.4 Tradiciones indígenas de América del Norte

Las especies de equinácea (Echinacea angustifolia, E. purpurea), que contienen equinacósido (un glucósido fenilpropanoide) junto con alcamidas y polisacáridos, fueron ampliamente utilizadas por los nativos americanos de las llanuras para tratar infecciones, mordeduras de serpiente y dolor de muelas. Las primeras referencias publicadas sobre glucósidos feniletanoides se relacionaron con el aislamiento del equinacósido de Echinacea angustifolia (Asteraceae) en 1950 — un hito que atrajo la atención científica hacia esta clase de compuestos.

3.5 Preparaciones y formas de uso tradicional

Las preparaciones tradicionales que involucraban plantas ricas en fenilpropanoides incluían decocciones e infusiones acuosas (tés), tinturas y extractos alcohólicos, aceites vegetales exprimidos, cataplasmas y ungüentos tópicos, inhalación de vapores de aceites volátiles, e incorporación en alimentos y condimentos. El método de preparación influía significativamente en qué fenilpropanoides se extraían: los extractos acuosos favorecen los fenilpropanoides glucosilados y polares (como los PPG y los conjugados de ácido hidroxicinámico), mientras que los extractos alcohólicos y la destilación por vapor favorecen las agliconas volátiles como el eugenol, el cinamaldehído y el anetol.

4. Constituyentes clave y clases químicas

4.1 Ácidos hidroxicinámicos

Ácido ferúlico (ácido (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)prop-2-enoico): El ácido ferúlico es un derivado del ácido cafeico que se encuentra en la mayoría de las plantas. Este compuesto fenólico abundante exhibe una capacidad antioxidante significativa y un amplio espectro de efectos terapéuticos, incluyendo actividades antiinflamatorias, antimicrobianas, anticancerígenas, antidiabéticas, cardiovasculares y neuroprotectoras. Se absorbe más rápidamente en el cuerpo y permanece en el torrente sanguíneo durante un período más prolongado en comparación con otros ácidos fenólicos.

Ácido cafeico (ácido 3,4-dihidroxicinámico): Un ácido hidroxicinámico ubicuo que se encuentra en el café, muchas verduras, y como éster en el ácido clorogénico. Es la fracción fenilpropanoide dentro del ácido rosmarínico y el acteósido.

Ácido p-cumárico (ácido 4-hidroxicinámico): El ácido p-cumárico es un ácido fenólico que presenta baja toxicidad en ratones (DL₅₀ = 2850 mg/kg de peso corporal), sirve como precursor de otros compuestos fenólicos, y existe de forma libre o conjugada en las plantas. Sus actividades biológicas incluyen actividades antioxidante, anticancerígena, antimicrobiana, antivírica, antiinflamatoria, antiagregante plaquetaria, ansiolítica, antipirética, analgésica y antiartrítica.

Ácido rosmarínico: El ácido rosmarínico es un éster polifenólico formado a partir de dos compuestos fenólicos más pequeños, el ácido cafeico y el ácido 3,4-dihidroxifenilláctico. El ácido rosmarínico (AR) es un compuesto fenólico bioactivo que se encuentra comúnmente en plantas de las familias Lamiaceae y Boraginaceae; se biosintetiza utilizando los aminoácidos tirosina y fenilalanina mediante reacciones catalizadas por enzimas.

4.2 Glucósidos fenilpropanoides (PPG)

Los glucósidos fenilpropanoides (PPG) son compuestos naturales presentes en varias plantas medicinales que poseen un alto poder antioxidante y diversas actividades biológicas. Debido a su bajo contenido en las plantas (menos del 5% p/p), se han desarrollado varias rutas de síntesis química para producir PPG.

Acteósido (verbascósido): El verbascósido (C₂₉H₃₆O₁₅, PM 624.6 g/mol) es un derivado disacárido hidrosoluble relacionado con el ácido trans-cafeico y el hidroxitirosol. Está compuesto por cuatro componentes: ácido cafeico, glucosa, ramnosa e hidroxitirosol. La investigación de las vías biosintéticas reveló que la fracción de hidroxitirosol se sintetiza a partir de la tirosina mediante la vía del shikimato, mientras que la fracción cafeoílo se deriva de la fenilalanina mediante la vía del cinamato. El primer PPG, el acteósido (también denominado verbascósido), fue aislado por Scarpati et al. en 1963 a partir de plantas medicinales de la familia Basalaceae. Desde entonces, se han aislado e identificado cientos de PPG, lo que resalta la diversidad y el potencial terapéutico de esta clase de compuestos.

Equinacósido: Un glucósido feniletanoide relacionado, aislado de las raíces de Echinacea angustifolia y de varias otras plantas del género Cistanche, ampliamente estudiado por sus propiedades antioxidantes y neuroprotectoras.

4.3 Fenilpropanoides volátiles

Cinamaldehído (trans-3-fenilprop-2-enal): El componente aromático principal del aceite esencial de canela, responsable del sabor característico y de las actividades biológicas documentadas. El cinamaldehído suprimió la activación de NF-κB al inhibir las vías ERK y p38 MAPK, lo que sugiere que el efecto antioxidante y el restablecimiento del equilibrio redox estaban relacionados con su actividad antiinflamatoria.

Eugenol (4-alil-2-metoxifenol): El componente dominante del aceite esencial de clavo de olor, también presente en la hoja de canela, la albahaca y la hoja de laurel. Se utiliza ampliamente como analgésico dental.

Anetol (1-metoxi-4-propenilbenceno): El compuesto característico del anís (Pimpinella anisum), el anís estrellado (Illicium verum) y el hinojo.

Estragol (metil chavicol): Un isómero estructural del anetol que se encuentra en la albahaca, el estragón, el hinojo y el anís. Es un fenilpropanoide volátil perteneciente al grupo de los alquenilbencenos.

4.4 Cumarinas

La vía general de los fenilpropanoides alimenta la formación de cumarinas mediante hidroxilación y lactonización de derivados del ácido cinámico. Los miembros representativos incluyen escopoletina, umbeliferona y auraptenо (7-geraniloxicumarina), todos los cuales están siendo investigados por su actividad biológica. Tanto el auraptenо como la 7-isopenteniloxicumarina han demostrado ejercer efectos neuroprotectores, incluso en términos de mejora de los síntomas y la relevancia clínica asociada con el desarrollo y progreso de la enfermedad de Parkinson.

5. Mecanismos de acción

5.1 Antioxidante y captación de radicales libres

Se piensa que la base molecular de la acción protectora de los fenilpropanoides en las plantas son sus propiedades antioxidantes y de captación de radicales libres. Químicamente, el ácido rosmarínico es un potente antioxidante que puede neutralizar varios tipos de especies reactivas de oxígeno y ayuda a estabilizar las membranas celulares. Se han utilizado cálculos de teoría del funcional de la densidad (DFT) para determinar que el mecanismo antioxidante de los PPG procede a través de una transferencia de electrón único con pérdida secuencial de protón (SPLET, por sus siglas en inglés).

5.2 Señalización antiinflamatoria

Múltiples fenilpropanoides suprimen factores de transcripción y cascadas de señalización inflamatorias clave. Los efectos antiinflamatorios del cinamaldehído en el tratamiento a corto plazo se manifiestan mediante la interrupción de la degradación de IκBα, mientras que en el tratamiento a largo plazo, los efectos antiinflamatorios se producen mediante la inducción de genes relacionados con Nrf2, como la hemo oxigenasa-1 (HO-1), conocida por estar asociada con la inhibición de la expresión de ICAM-1 inducida por TNF-α. Además, el cinamaldehído incrementó las extensiones nucleares de Nrf2, aumentó la actividad de la luciferasa del elemento de respuesta antioxidante (ARE) y aumentó otro gen relacionado con Nrf2, específicamente la tiorredoxina reductasa-1.

Casi todos los fenilpropanoides poseen actividades antimicrobianas, antiinflamatorias y anticancerígenas. Estas están relacionadas con la diferente sustitución de la molécula de fenilpropano.

5.3 Modulación de las vías NF-κB y MAPK

La supresión de VCAM-1 e ICAM-1 se observó a nivel transcripcional, y NF-κB — la principal señal descendente de VCAM-1 e ICAM-1 — también fue suprimida en células endoteliales tratadas con TNF-α por el cinamaldehído. De manera más amplia, los ácidos hidroxicinámicos y los glucósidos fenilpropanoides modulan las vías NF-κB, MAPK (ERK, p38) y Nrf2 en múltiples sistemas experimentales.

5.4 Inhibición enzimática

Varios fenilpropanoides actúan como inhibidores de enzimas proinflamatorias, incluyendo la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), la lipoxigenasa (LOX) y la óxido nítrico sintasa (iNOS). En modelos animales de artritis, el ácido p-cumárico suprimió notablemente el edema de pata, la pérdida de peso corporal y los niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6 y MCP-1) en suero y articulaciones del tobillo; también redujo la expresión de factores osteoclastogénicos (RANKL y TRAP), citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-17) y enzimas inflamatorias (iNOS y COX-2).

5.5 Interacción con la microbiota intestinal y producción de metabolitos

El compuesto original ácido rosmarínico se convierte rápidamente en formas conjugadas y en ácidos fenólicos más simples, como el ácido cafeico y el ácido ferúlico, que también poseen actividad biológica. La mayor parte de la dosis absorbida se elimina a través de los riñones en aproximadamente un día. Debido a que gran parte de lo que circula en el torrente sanguíneo consiste en metabolitos en lugar de ácido rosmarínico intacto, muchos investigadores lo consideran ahora un "procompuesto": entrega una red de metabolitos fenólicos que actúan en conjunto, en lugar de actuar de forma aislada.

5.6 Efectos fitoestrogénicos y hormonales

Ciertos fenilpropanoides, particularmente el anetol y algunos lignanos, ejercen una actividad estrogénica o antiestrogénica débil. Esto es distinto de la actividad fitoestrogénica más fuerte de las isoflavonas, pero se considera relevante para los efectos reportados de estos compuestos en los parámetros de salud hormonal.

6. Evidencia científica por área de salud

6.1 Salud cardiovascular

La evidencia humana más directamente interpretable en esta categoría se relaciona con la suplementación con ácido ferúlico. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo investigó los efectos de la suplementación con ácido ferúlico sobre los perfiles lipídicos, el estrés oxidativo y el estado inflamatorio en la hiperlipidemia. Los sujetos con hiperlipidemia se dividieron aleatoriamente en dos grupos; al grupo de tratamiento (n = 24) se le administraron 1000 mg diarios de ácido ferúlico, y al grupo de control (n = 24) se le proporcionó un placebo durante seis semanas. Se evaluaron los perfiles lipídicos, los biomarcadores de estrés oxidativo y la inflamación antes y después de la intervención. La suplementación con ácido ferúlico demostró una disminución estadísticamente significativa del colesterol total (8.1%; p = 0.001), el LDL-C (9.3%; p < 0.001), los triglicéridos (12.1%; p = 0.049), y un aumento del HDL-C (4.3%; p = 0.045) en comparación con el placebo. El ácido ferúlico también disminuyó significativamente el biomarcador de estrés oxidativo MDA (24.5%; p < 0.001). El LDL-C oxidado disminuyó significativamente en el grupo de ácido ferúlico (7.1%; p = 0.002). La suplementación con ácido ferúlico también demostró una reducción estadísticamente significativa en los marcadores inflamatorios hs-CRP (32.66%; p < 0.001) y TNF-α (13.06%; p < 0.001). Estos datos indican que la suplementación con ácido ferúlico puede mejorar los perfiles lipídicos, el estrés oxidativo, el LDL-C oxidado y la inflamación en sujetos hiperlipidémicos y, por lo tanto, tiene el potencial de reducir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Este estudio es alentador, pero tiene un tamaño de muestra pequeño (n = 48 en total) y una duración corta de seis semanas; se necesitan ensayos más amplios y de mayor duración para confirmar estos hallazgos.

Se ha reportado que los ácidos fenólicos y los flavonoides ejercen propiedades antioxidantes, cardioprotectoras, antiinflamatorias, antiaterosclerótica, inmunorreguladora, antialérgica, antitrombolítica, antimicrobiana, antitumoral, antiobesidad, anticancerígena y antidiabética. Sin embargo, según la revisión de la literatura, el uso de ácidos fenólicos como fármacos es prometedor, pero se requiere más investigación clínica antes de que esta clase de fitoquímicos pueda utilizarse para el tratamiento.

6.2 Inflamación y modulación inmunológica

La búsqueda de fármacos alternativos capaces de interrumpir el proceso inflamatorio se ha convertido en un tema importante en la investigación científica. Los aceites esenciales representan una fuente importante de dichas sustancias, ya que sus constituyentes activos a menudo exhiben una variedad de propiedades farmacológicas, incluyendo actividad antiinflamatoria. Una revisión publicada presenta una visión general de la acción antiinflamatoria ejercida por los fenilpropanoides de los aceites esenciales y analiza los posibles mecanismos de acción implicados en la respuesta antiinflamatoria, evaluados mediante modelos experimentales específicos.

La mayor parte de la evidencia antiinflamatoria para fenilpropanoides individuales (cinamaldehído, eugenol, anetol) permanece a nivel preclínico — cultivos celulares y modelos animales — con la supresión de NF-κB y la reducción de citocinas como criterios de valoración documentados. Los ensayos clínicos en poblaciones humanas son limitados. Dos modelos de dolor inflamatorio — inflamación aguda inducida por carragenina e inflamación persistente inducida por el adyuvante completo de Freund — mostraron que el tratamiento oral con anetol (125, 250 y 500 mg/kg) en ratones suprimió el edema de pata y la actividad de la mieloperoxidasa (MPO). Estos son datos en animales y no pueden extrapolarse directamente a la dosificación humana.

6.3 Salud neurológica y cognitiva

El ácido rosmarínico ha atraído un considerable interés en la investigación clínica, siendo objeto de múltiples ensayos clínicos para una amplia gama de indicaciones biomédicas/terapéuticas, incluyendo funciones cognitivas, dolor e inflamación de pólipos nasales, con exposiciones dietéticas de 500–900 mg/día. Si bien los resultados de dichos ensayos clínicos han sido alentadores, los fundamentos subyacentes que respaldaron los ensayos derivaron en gran medida de estudios in vitro y en modelos animales in vivo, que a menudo sugieren hallazgos de respuesta a la dosis de tipo hormético.

Los fenilpropanoides aislados del fruto de la frambuesa mostraron actividad neuroprotectora contra el estrés oxidativo inducido por H₂O₂ en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, lo cual se manifestó mediante la inhibición selectiva de vías de daño oxidativo — aunque esta es evidencia de cultivo celular, no datos clínicos. El verbascósido tiene amplios efectos farmacológicos, incluyendo acciones antioxidantes y antineoplásicas, y una amplia gama de efectos terapéuticos contra la depresión. Una revisión sistemática y metaanálisis evaluó la evidencia preclínica y la limitada evidencia clínica para discutir a fondo la capacidad antidepresiva del verbascósido y sus características holísticas. Se realizó una revisión sistemática de 32 ensayos preclínicos publicados hasta abril de 2023, combinada con un análisis bioinformático exhaustivo de farmacología de redes y acoplamiento molecular, para dilucidar el mecanismo de acción antidepresivo del verbascósido — lo que significa que la evidencia clínica en humanos para esta aplicación sigue siendo escasa.

El verbascósido se aisló originalmente del gordolobo y puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). El acteósido (verbascósido), un glucósido feniletanoide ampliamente distribuido en varias plantas, ha demostrado tener actividad potencial contra la enfermedad de Alzheimer, atrayendo una atención considerable. No obstante, los resultados en el ámbito del Alzheimer siguen siendo preclínicos según la literatura actual.

6.4 Actividad antimicrobiana

Se ha generado mucho interés en los fenilpropanoides naturales y sintéticos para uso medicinal como agentes antioxidantes, filtros UV, anticancerígenos, antivirales, antiinflamatorios, cicatrizantes de heridas y antibacterianos. Los fenilpropanoides volátiles — especialmente el cinamaldehído, el eugenol y el timol — se encuentran entre los antimicrobianos naturales más ampliamente estudiados. La evidencia proviene predominantemente de estudios in vitro de concentración mínima inhibitoria (CMI) frente a patógenos bacterianos y fúngicos, con datos limitados de ensayos clínicos en humanos. Cinnamomum osmophloeum Kaneh (Lauraceae) es un árbol que crece en Taiwán cuyos componentes extraídos del aceite esencial de la hoja se han reportado como poseedores de múltiples efectos biológicos, tales como antimicrobiano, antifúngico y antiinflamatorio. La traducción de la potencia antimicrobiana in vitro a una dosificación clínicamente relevante en humanos aún no se ha establecido de manera sólida en grandes ensayos controlados aleatorizados.

6.5 Investigación anticancerígena

En un estudio sobre actividad quimiopreventiva del cáncer, seis fenilpropanoides y siete fitoquinoides aislados de tres plantas del género Illicium se sometieron a prueba por sus actividades inhibitorias contra la activación del antígeno temprano del virus de Epstein-Barr (EBV-EA) inducida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato en células Raji. Todos los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria contra la activación de EBV-EA incluso a una proporción molar de 1 × 10, y la actividad inhibitoria de sus compuestos resultó ser mayor que la del betacaroteno.

Los estudios in vitro e in vivo revelan una alta biodisponibilidad del ácido p-cumárico en comparación con otros ácidos fenólicos. El p-CouA puede ejercer actividad anticancerígena mediante diferentes mecanismos: modulación de la inflamación y el estrés oxidativo, inducción de apoptosis, detención de la progresión del ciclo celular, alteración de las vías de proliferación celular y aumento de la sensibilidad a fármacos quimioterapéuticos. En conjunto, estas propiedades hacen del p-CouA un candidato nutracéutico prometedor para estrategias basadas en fitoquímicos destinadas a reducir la incidencia y morbilidad del cáncer colorrectal. Esta conclusión se basa en datos preclínicos (in vitro y en modelos animales); no se han reportado ensayos clínicos sólidos en pacientes con cáncer.

Entre los glucósidos fenilpropanoides, se encontró que los glucósidos fenilpropanoides (o de alcohol fenetílico, o feniletanoides) que contienen ácido cafeico mostraban actividad contra varios tipos de células cancerosas en modelos de cultivo celular. Algunos fenilpropanoides han logrado suprimir el crecimiento y la metástasis de xenoinjertos tumorales en ratones desnudos in vivo. Toda la evidencia anticancerígena permanece a nivel preclínico.

6.6 Efectos metabólicos y antidiabéticos

Se sabe que los fenilpropanoides y sus derivados tienen efectos multifacéticos, que incluyen actividades antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias y antidiabéticas. El ácido ferúlico y el ácido cafeico han demostrado efectos sensibilizantes a la insulina y reductores de glucosa en modelos animales de diabetes tipo 2. Los datos clínicos humanos que se enfocan específicamente en el control glucémico con fenilpropanoides aislados son limitados; la base de evidencia es más sólida para intervenciones con alimentos integrales o extractos ricos en polifenoles (como la suplementación con canela para la glucosa en sangre), donde el cinamaldehído y compuestos relacionados se consideran agentes contribuyentes, pero no únicos.

6.7 Dermatitis atópica y salud de la piel

Los ensayos clínicos sobre el tratamiento de la dermatitis atópica mostraron una reducción significativa de los síntomas con la aplicación a largo plazo de preparaciones de ácido rosmarínico sin efectos secundarios adversos. Se han investigado formulaciones tópicas de verbascósido para la fotoprotección y la acción antiinflamatoria en la piel. El verbascósido es un glucósido fenilpropanoide conocido por sus acciones antioxidante, antiinflamatoria y fotoprotectora. Las propiedades biológicas del verbascósido, también conocido como acteósido, comprenden un amplio espectro de actividades, incluyendo acciones antioxidante, antiinflamatoria, fotoprotectora y quelante.

6.8 Rinitis alérgica

Un pequeño número de ensayos clínicos ha evaluado el extracto de hoja de perilla (una fuente rica en ácido rosmarínico) para la rinitis alérgica estacional. En un estudio en humanos sanos realizado para determinar la absorción, el metabolismo y la excreción urinaria del ácido rosmarínico, se inscribió a seis hombres sanos en el estudio, que involucraba tomas únicas de extracto de perilla que contenía 200 mg de AR y placebo con un intervalo de 10 días. En investigaciones clínicas más amplias se han utilizado dosis de hasta 500–900 mg/día de ácido rosmarínico en ensayos para poliposis nasal y rinitis, como se señala en evaluaciones sistemáticas del compuesto.

7. Sistemas corporales y áreas de salud

Se sabe que los fenilpropanoides y sus derivados tienen efectos multifacéticos que incluyen actividades antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias y antidiabéticas, y también exhiben efectos renoprotectores, neuroprotectores, cardioprotectores y hepatoprotectores. Los siguientes sistemas corporales cuentan con evidencia asociada, principalmente preclínica, con algunos datos humanos:

• Sistema cardiovascular: modulación lipídica, protección antioxidante del LDL, antiagregación plaquetaria y efectos antiaterogénicos — datos de ECA en humanos disponibles para el ácido ferúlico a 1000 mg/día.
• Sistema nervioso: neuroprotección contra el daño oxidativo; potencial en la enfermedad de Alzheimer y la depresión (datos preclínicos y clínicos limitados para el ácido rosmarínico y el verbascósido).
• Sistema inmunológico: modulación de la producción de citocinas, inhibición de NF-κB y estabilización de mastocitos — principalmente preclínico.
• Sistema metabólico/endocrino: efectos antidiabéticos y reguladores de lípidos — datos animales y humanos limitados.
• Sistema gastrointestinal: efectos antimicrobianos contra patógenos intestinales, interacciones de tipo prebiótico con la microbiota intestinal.
• Sistema tegumentario (piel): fotoprotección (absorción de UV por ácidos hidroxicinámicos), cicatrización de heridas y aplicaciones tópicas antiinflamatorias.
• Sistema respiratorio: efectos antialérgicos y antiinflamatorios en las vías respiratorias superiores (ensayos clínicos con ácido rosmarínico en rinitis alérgica).
• Sistema hepático: efectos hepatoprotectores demostrados en modelos animales (por ejemplo, verbascósido contra la toxicidad hepática inducida por CCl₄).

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Debido a sus propiedades antioxidantes, antimicrobianas y fotoprotectoras, los fenilpropanoides tienen una amplia aplicación en las industrias alimentaria (conservación, películas de empaque y recubrimientos comestibles), farmacéutica, cosmética y otras. En contextos de suplementación, los fenilpropanoides se entregan a través de varias formas distintas:

• Extractos botánicos estandarizados: Hierbas como el romero, la melisa, la albahaca y la canela se venden como extractos secos estandarizados a un porcentaje de contenido de un fenilpropanoide específico (por ejemplo, ácido rosmarínico, cinamaldehído).
• Preparaciones de fenilpropanoides aislados: El ácido ferúlico, el ácido rosmarínico y el ácido cafeico puros o casi puros están disponibles como suplementos independientes.
• Aceites esenciales: Los fenilpropanoides volátiles (eugenol, cinamaldehído, anetol) se obtienen por destilación por vapor y se venden como aceites esenciales, usados tópicamente o, en algunos casos, como agentes saborizantes de grado alimenticio.
• Tés/infusiones de hierbas: Las preparaciones acuosas extraen fenilpropanoides polares, incluyendo glucósidos y ácidos hidroxicinámicos.

Las dosis específicas reportadas en estudios humanos o controlados incluyen:

• Ácido ferúlico: Al grupo de tratamiento en un ensayo controlado aleatorizado se le administraron 1000 mg diarios de ácido ferúlico durante seis semanas.
• Ácido rosmarínico: Múltiples ensayos clínicos para funciones cognitivas, dolor e inflamación de pólipos nasales utilizaron exposiciones dietéticas de 500–900 mg/día.
• Farmacocinética del ácido rosmarínico: Un estudio farmacocinético en humanos con dosis única utilizó un extracto de perilla que contenía 200 mg de ácido rosmarínico.
• Verbascósido/acteósido (farmacocinética animal): Después de una dosis oral única de acteósido en perros, el tmax fue de 30–45 minutos, la t½ fue de aproximadamente 90 minutos, y la biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente 4%.
• Anetol (estudios en animales): El tratamiento oral con anetol a 125, 250 y 500 mg/kg en ratones suprimió los criterios de valoración inflamatorios en los modelos de carragenina y CFA. No hay datos de dosis clínicas equivalentes en humanos disponibles.

9. Farmacocinética

En humanos, los niveles sanguíneos máximos de ácido rosmarínico total y sus metabolitos generalmente ocurren dentro de una a tres horas. El compuesto original se convierte rápidamente en formas conjugadas y en ácidos fenólicos más simples, como el ácido cafeico y el ácido ferúlico, que también poseen actividad biológica. La mayor parte de la dosis absorbida se elimina a través de los riñones en aproximadamente un día.

El ácido rosmarínico y sus metabolitos relacionados — AR metilado, ácido cafeico y ácido ferúlico — se detectaron en el plasma y la orina después de la ingesta de extracto de perilla. La proporción de AR y sus metabolitos relacionados excretados en la orina fue del 6.3 ± 2.2% de la dosis total, con aproximadamente el 75% de estos componentes excretados dentro de las 6 horas posteriores a la ingesta.

El ácido ferúlico se absorbe más rápidamente en el cuerpo y permanece en el torrente sanguíneo durante un período más prolongado en comparación con otros ácidos fenólicos.

Debido a su bajo contenido en las plantas (menos del 5% p/p), y al hecho de que los glucósidos fenilpropanoides presentan desafíos farmacocinéticos distintos, se han desarrollado varias rutas de síntesis química para producir PPG, pero su síntesis es un proceso que consume mucho tiempo y los rendimientos logrados suelen ser bajos. La biodisponibilidad oral de los PPG intactos tiende a ser baja (como se demostró para el acteósido, con aproximadamente 4% en perros), con una hidrólisis presistémica extensa y un metabolismo de primer paso; esto significa que los efectos biológicos observados tras la ingesta son atribuibles en parte a metabolitos circulantes en lugar de al compuesto original.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

10.1 Seguridad general de los fenilpropanoides comunes

El ácido rosmarínico se considera una opción segura para el consumo, con diversas propiedades biológicas. Varios estudios in vitro e in vivo mostraron que el AR es seguro y eficaz contra varias afecciones de salud. Los efectos secundarios más comúnmente reportados del ácido rosmarínico son malestar digestivo leve o dolor de cabeza; las reacciones graves han sido poco frecuentes en los ensayos a corto plazo publicados.

El ácido p-cumárico presenta baja toxicidad en ratones, con una DL₅₀ de 2850 mg/kg de peso corporal.

10.2 Alquenilbencenos genotóxicos: preocupaciones regulatorias

Un subconjunto de fenilpropanoides volátiles — específicamente el subgrupo de los alquenilbencenos — presenta preocupaciones de seguridad documentadas que han motivado una evaluación regulatoria por parte de la EMA, la EFSA y la IARC.

Los datos muestran que el estragol y el metileugenol, al igual que otros fenilpropanoides con función alilo (por ejemplo, el safrol o la β-asarona), pueden ser carcinogénicos cuando se administran como sustancias puras a dosis altas en roedores.

El Comité de Medicamentos Herbarios (HMPC) de la EMA recomienda que, debido a la evidencia generalmente aceptada de carcinogenicidad genotóxica, la exposición al estragol se mantenga tan baja como sea prácticamente posible. El Comité declaró que la exposición actual al estragol resultante del consumo de medicamentos herbarios no representa un riesgo significativo de cáncer para los seres humanos, ya que las dosis necesarias para inducir un efecto carcinogénico están muy alejadas de las dosis humanas fisiológicamente relevantes. En particular, los estudios en roedores muestran que los eventos carcinogénicos son mínimamente probables en el rango de dosis de 1–10 mg/kg de peso corporal, lo cual es aproximadamente 100–1000 veces la exposición humana prevista al estragol. No obstante, el HMPC recomendó minimizar la exposición al estragol para grupos sensibles, como niños pequeños, mujeres embarazadas y mujeres en período de lactancia.

La evaluación de la EFSA se está llevando a cabo como consecuencia de las propiedades genotóxicas del estragol, el metileugenol y el safrol. El isoeugenol ha sido clasificado como posiblemente carcinogénico para los seres humanos (Grupo 2B) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC).

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) está preparando actualmente un dictamen científico sobre la seguridad del té de hinojo para grupos de consumidores sensibles, como lactantes, niños, mujeres embarazadas y madres lactantes. La EFSA considera que los niveles de estragol, metileugenol y safrol en tés de hierbas, especias o suplementos dietéticos son decisivos a la hora de evaluar la seguridad.

10.3 Albahaca / estragol en alimentos y suplementos comunes

La principal preocupación de seguridad con las preparaciones botánicas que contienen estragol es su hepatocarcinogenicidad genotóxica demostrada en roedores a dosis farmacológicamente excesivas. A niveles de consumo culinario ordinarios, la EMA ha evaluado el riesgo como insignificante, pero los suplementos concentrados o los aceites esenciales pueden entregar dosis sustancialmente más altas que el uso alimentario dietético.

10.4 Interacciones farmacológicas a través de enzimas CYP

Estudios previos han demostrado que la exposición prolongada a ciertos fitoquímicos dietéticos puede alterar la expresión y función basales de diversas enzimas metabolizadoras de fármacos, como los citocromos P-450 (CYP), así como los transportadores de captación y eflujo de fármacos (por ejemplo, ABCB1 y ABCG2). Si bien el consumo crónico de algunos fitoquímicos puede tener beneficios para individuos sanos, otros pueden representar riesgos para la salud potencialmente mortales bajo ciertas condiciones, particularmente en el contexto de enfermedades de larga duración. Las cumarinas, en particular, pueden tener interacciones complejas con CYP2A6, CYP1A2 y enzimas relacionadas; el grado en que esto es clínicamente relevante para dosis suplementarias de preparaciones que contienen fenilpropanoides requiere una evaluación adicional. Aunque las actividades farmacológicas del aceite de canela y el cinamaldehído están bien establecidas, existe una falta de datos científicos sobre su bioaccesibilidad, aclaramiento metabólico e interacciones con receptores de xenobióticos humanos, que son esenciales para la seguridad del consumidor.

10.5 Reacciones alérgicas

El eugenol y el cinamaldehído se encuentran entre las causas más comunes de dermatitis de contacto por cosméticos y materiales dentales. El eugenol figura como alérgeno de fragancia en el Reglamento de Cosméticos de la UE. Estas reacciones son principalmente relevantes para la exposición tópica a altas concentraciones (como en aceites esenciales concentrados) más que para la ingestión dietética.

10.6 Resumen de la solidez de la evidencia

La base de evidencia para los fenilpropanoides se caracteriza por: (a) datos mecanísticos sólidos provenientes de estudios celulares y animales en múltiples clases; (b) un cuerpo pequeño pero creciente de ensayos clínicos en humanos para compuestos específicos (ácido ferúlico en hiperlipidemia; ácido rosmarínico en rinitis alérgica y cognición); (c) respaldo predominantemente preclínico para aplicaciones anticancerígenas, neuroprotectoras y antiinfecciosas; y (d) una clara preocupación regulatoria para la subclase de los alquenilbencenos (estragol, metileugenol, safrol). Se requiere más investigación clínica antes de que los fenilpropanoides de la clase de los ácidos fenólicos puedan utilizarse para el tratamiento en entornos clínicos.

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