IngredientesEl ácido fosfatídico (AF) es un diacil-glicerofosfolípido, en el cual dos ácidos grasos y un grupo fosfato están unidos covalentemente a una molécula de glicerol mediante enlaces éster. Más precisamente, el AF es el diacil-glicerofosfolípido más simple y se encuentra solo en pequeñas cantidades —a menudo menos de unos pocos mol%— en las membranas biológicas, aunque es crucial para la supervivencia celular. Su estructura química consiste en glicerol, al cual se esterifican dos ácidos grasos (cadenas acilo) y un fosfato en las posiciones 1, 2 y 3, respectivamente. El grupo de cabeza fosfato aniónico está unido como un fosfomonoéster, y es esta característica distintiva la que diferencia al AF de todos los demás diacil-glicerofosfolípidos.
En su núcleo, el ácido fosfatídico comprende una estructura de glicerol esterificada con dos cadenas de ácidos grasos en las posiciones sn-1 y sn-2, y un grupo fosfato en la posición sn-3. Esta estructura tripartita hace que el AF sea anfipático, con colas hidrofóbicas derivadas de ácidos grasos y un grupo de cabeza fosfato hidrofílico. De manera distintiva, mientras que los fosfolípidos típicamente poseen un grupo de cabeza polar que confiere propiedades químicas únicas a las diferentes especies de fosfolípidos, el ácido fosfatídico carece de un grupo de cabeza polar en el sentido convencional, lo que contribuye a su naturaleza anfipática y a su papel distintivo en la fisiología celular.
El compuesto se conoce bajo varias designaciones en la literatura científica y regulatoria, incluyendo ácido fosfatídico, diacilglicerol-3-fosfato, 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfato, y fosfatidato (la forma ionizada). Su número de registro CAS es 645-36-3 (para la clase general). En contextos de suplementos comerciales, el AF derivado de soya se vende a menudo bajo el nombre comercial de marca Mediator®.
El AF puede actuar como un lípido de señalización, es un precursor para la biosíntesis de otros lípidos, y es un componente importante de las membranas celulares. Por lo tanto, está presente en cierto grado en prácticamente todo tejido biológico. En términos dietéticos prácticos, sin embargo, las concentraciones de AF en la mayoría de los alimentos comunes son bajas.
El glicerofosfolípido ácido fosfatídico ha sido identificado como un posible tratamiento nutricional para trastornos gastrointestinales. Las fuentes alimentarias ricas en AF incluyen hojas de repollo y rábano, así como Mallotus japonicus, una hierba comestible japonesa históricamente utilizada para el tratamiento de úlceras estomacales. Adicionalmente, la lecitina —como la que se encuentra en la soya y los huevos— normalmente comprende una variedad de fosfátidos, en particular fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI), y ácido fosfatídico (AF).
Las principales fuentes de fosfolípidos naturales comerciales son la soya, la yema de huevo y el bovino (cerebro e hígado). A nivel mundial, más del 90% de la lecitina comercial proviene de la soya; el girasol y el huevo son alternativas comunes. La lecitina de yema de huevo es particularmente densa en fosfolípidos: el contenido de lecitina en la yema de huevo es tres veces mayor que el contenido de lecitina en la soya.
Los suplementos comerciales de AF se fabrican principalmente mediante conversión enzimática de la lecitina de soya. Debido a las preocupaciones respecto a la encefalopatía espongiforme bovina, el AF producido mediante conversión enzimática de la lecitina de soya se considera una alternativa más segura frente a las fuentes derivadas de cerebro animal. Aunque la PS (y el AF) de ambas fuentes puede considerarse segura, actualmente, desde un punto de vista regulatorio, solo se permite como suplemento dietético la PS/AF no derivada de cerebro bovino. El desarrollo de la conversión enzimática práctica de la lecitina de soya a PS y AF surgió a raíz de estas restricciones regulatorias; la primera empresa en producir comercialmente PS derivada de lecitina de soya fue Lipogen Ltd. (Haifa, Israel) en 1991.
Los suplementos de AF se venden principalmente en forma de cápsulas y polvo. La forma de marca predominante estudiada en ensayos clínicos es Mediator® Ácido Fosfatídico, derivada de la lecitina de soya. La investigación ha demostrado que el AF derivado de soya estimuló la señalización de mTOR sustancialmente más que el AF derivado de huevo en modelos de cultivo celular. Los suplementos de AF también se venden como complejos con fosfatidilserina (PS), bajo nombres como PAS (complejo fosfatidilserina/ácido fosfatídico) o MemreePlus™.
El ácido fosfatídico como entidad químicamente identificada es un producto de la bioquímica del siglo XX; no era conocido, nombrado ni deliberadamente aislado por los curanderos premodernos. A diferencia de muchos ingredientes herbales, el AF no tiene una historia documentada como remedio independiente en ningún sistema de medicina tradicional. Sin embargo, aplican varios puntos contextuales importantes:
En resumen, no existe un uso tradicional documentado del ácido fosfatídico purificado en sí. Su uso intencional como suplemento dietético data de principios de la década de 2010, tras la publicación de datos preclínicos y humanos tempranos sobre su papel en la síntesis de proteínas musculares mediada por mTORC1.
El AF ocupa un papel central en la síntesis de glicerofosfolípidos de membrana y triacilgliceroles como su precursor biosintético, y puede generarse mediante tres mecanismos principales. Estas tres vías principales son:
El AF puede ser producido por múltiples enzimas, incluyendo dos familias bien conocidas: la fosfolipasa D (PLD) y la diacilglicerol quinasa (DGK). El AF es extremadamente efímero y es rápidamente hidrolizado por la enzima fosfatidato fosfatasa para formar diacilglicerol (DAG).
El AF de señalización generado por PLD, DGK y LPAAT ha sido implicado en la organización del citoesqueleto, la supervivencia y proliferación celular, y el tráfico de membranas y vesículas. Debido a que el AF está implicado directa o indirectamente en la biosíntesis de la mayoría de los fosfolípidos y triacilgliceroles, sus funciones de señalización potenciales pueden no ser mutuamente excluyentes de su papel biosintético intermedio. A nivel molecular, se ha encontrado que el AF interactúa con o regula al menos 50 socios diferentes presentes en todos los organismos, desde levaduras y plantas hasta mamíferos.
La actividad de la fosfolipasa D desempeña roles esenciales en el tráfico de membranas, la reorganización del citoesqueleto, la endocitosis mediada por receptores, la exocitosis, la migración celular y las vías de transducción de señales más amplias. El ácido fosfatídico generado por PLD no solo actúa como un lípido de señalización en sí mismo, sino que también sirve como precursor para la biosíntesis de otros lípidos mensajeros secundarios, incluyendo el diacilglicerol (DAG) y el ácido lisofosfatídico (LPA).
El complejo diana mecanística de rapamicina 1 (mTORC1) ha recibido mucha atención en la fisiología del ejercicio como regulador maestro de la hipertrofia del músculo esquelético. El complejo multiproteico está regulado por factores de crecimiento, el estado energético, los aminoácidos y los estímulos mecánicos. Es importante destacar que el AF parece desempeñar un papel importante en la activación de mTORC1 mediante estimulación mecánica. Se ha demostrado que el AF modula la actividad de mTOR mediante unión directa a su dominio de unión a FKBP12-rapamicina.
Debido a su papel central en la regulación de varias vías anabólicas, la activación de mTORC1 es fundamental para mediar la respuesta anabólica a perturbaciones que promueven la hipertrofia tisular. La fosforilación de 4E-BP1 y S6K1 aumenta en el músculo esquelético en varios modelos animales de ejercicio de resistencia. Adicionalmente, la fosforilación de S6K1 aumenta en humanos después del ejercicio, lo que demuestra que la señalización de mTORC1 se incrementa con el ejercicio. El tratamiento con rapamicina, un inhibidor selectivo de mTORC1, atenúa drásticamente la activación de mTORC1 inducida por el ejercicio y la hipertrofia muscular.
El mecanismo mediante el cual el ejercicio promueve la activación de mTORC1 está incompletamente definido y puede ser multifactorial. La investigación ha demostrado que, in vivo, la contracción muscular inducida eléctricamente resultó en la activación de la fosfolipasa D (PLD), lo que condujo a un aumento en la producción de ácido fosfatídico (AF).
Estudios recientes han demostrado que los estímulos mecánicos pueden inducir un aumento en los niveles intracelulares de AF, y que este aumento en el AF intracelular contribuye a la activación de eventos de señalización dependientes de mTOR, como la fosforilación de la treonina 389 de la quinasa ribosómica S6 1 (p70). También se ha demostrado que el AF puede unirse directamente al dominio de unión a FKBP12-rapamicina (FRB) de mTOR, y al hacerlo, activa la señalización de mTOR.
El mecanismo preciso mediante el cual el AF suplementado exógenamente alcanza y activa mTOR es objeto de debate. Se ha demostrado que el AF modula la actividad de mTOR mediante unión directa a su dominio de unión a FKBP12-rapamicina. Adicionalmente, se ha sugerido que el AF exógeno activa mTORC1 mediante su conversión extracelular en ácido lisofosfatídico y su posterior unión a receptores del gen de diferenciación endotelial en la superficie celular.
La isoforma ζ de la DGK ha recibido atención especial: su sobreexpresión en células HEK293 privadas de suero condujo a un aumento en la fosforilación de p70S6K1 de manera dependiente de mTOR. Además, se ha demostrado que la DGKζ es necesaria para un aumento inducido mecánicamente en la señalización AF-mTOR. La sobreexpresión de DGKζ fue suficiente para inducir hipertrofia de fibras musculares mediante un mecanismo dependiente de mTOR. La evidencia actual indica que el AF sintetizado por la DGKζ, pero no por la PLD, es responsable de la activación mecánica de la señalización de mTOR y la hipertrofia.
El AF estimula la actividad de la fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinasa (PI4P5K), produciendo PI 4,5-bisfosfato, otro lípido de señalización importante. Muchas señales de supervivencia, incluyendo hormonas y factores de crecimiento, activan la síntesis de AF mediante la estimulación de la actividad de PLD. Las señales mitogénicas desencadenan la proliferación celular, la supresión del arresto del ciclo celular y la prevención de la apoptosis. Las vías PLD–AF–Rheb–mTOR y PLD–AF–MAP quinasa son las dos principales vías corriente abajo de la PLD involucradas en las señales mitogénicas.
El diacilglicerol (DAG) y el ácido fosfatídico (AF) son lípidos bioactivos sintetizados cuando el receptor de células T se une a un complejo péptido-MHC afín. El DAG desencadena la señalización mediante el reclutamiento de la proteína liberadora de guanilo Ras 1, PKCθ y otros efectores, mientras que el AF se une a moléculas efectoras que incluyen la diana mecanística de rapamicina, la fosfatasa 1 que contiene el dominio de homología a Src región 2, y Raf1.
La evidencia sobre la eficacia del AF como suplemento anabólico es equívoca. Una revisión exploratoria (scoping review) publicada en Journal of Sports Sciences tuvo como objetivo evaluar sistemáticamente el efecto del AF sobre el rendimiento y la composición corporal; debido al pequeño número de estudios, esto solo pudo caracterizarse como una revisión exploratoria. Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed, SPORTDiscus y Web of Science, desde el 1 de enero de 2010 hasta el 31 de agosto de 2020, recuperando 2,009 artículos, que tras el filtrado dieron como resultado seis estudios publicados entre 2012 y 2019.
Cinco estudios se realizaron en poblaciones de hombres adultos y uno en una población de hombres de edad avanzada. De estos, tres estudios sugirieron ningún efecto del AF sobre la masa corporal magra, mientras que los restantes mostraron un posible efecto positivo sobre la composición corporal y mejoras en el rendimiento. Tras un análisis minucioso de los estudios incluidos, la evidencia no respalda la suplementación con AF para aumentar el rendimiento o mejorar la composición corporal en hombres jóvenes o de edad avanzada.
Se reportó que el ácido fosfatídico activa la vía de señalización de mTOR y se cree que mejora los efectos anabólicos del entrenamiento de resistencia. Este estudio piloto examinó si la administración oral de AF podría mejorar la fuerza, el grosor muscular y la acumulación de tejido magro durante un programa de entrenamiento de resistencia de 8 semanas. Dieciséis hombres entrenados en resistencia fueron asignados aleatoriamente a consumir 750 mg de AF (n=7) o 750 mg de placebo de harina de arroz (n=9). Los sujetos que ingirieron AF mostraron un aumento del 12.7% en la fuerza de sentadilla y un aumento del 2.6% en la masa corporal magra (MCM), mientras que los sujetos que consumieron placebo mostraron una mejora del 9.3% en la fuerza de sentadilla y un cambio del 0.1% en la MCM. Aunque el análisis paramétrico no pudo demostrar diferencias significativas, las inferencias basadas en magnitud indicaron tendencias positivas. Los resultados no proporcionan respaldo a los mecanismos de acción discutidos previamente, pero brindan cierta evidencia de prueba de concepto. Se identificó la necesidad de investigación adicional, incluyendo un estudio de biodisponibilidad para investigar el perfil de absorción del AF administrado oralmente y un estudio de biopsia muscular.
El propósito de este estudio fue comparar los efectos de varios precursores de AF y fosfolípidos sobre su capacidad para estimular la señalización de mTOR y aumentar los cambios inducidos por el entrenamiento de resistencia en la composición corporal y el rendimiento. En la fase uno, mioblastos C2C12 fueron estimulados con diferentes fosfolípidos derivados de fuentes de soya y huevo; la relación de p70 fosforilada respecto al p70 total se utilizó como lectura de la señalización de mTOR. En la fase dos, sujetos entrenados en resistencia (n=28, 21±3 años) consumieron 750 mg de AF diarios o placebo y participaron en un programa periodizado de entrenamiento de resistencia de 8 semanas. En la fase uno, el AF de soya estimuló la señalización de mTOR en un 636%, significativamente mayor que el AF de huevo con +221%. En la fase dos, el AF aumentó significativamente la masa corporal magra (+2.4 kg), el área de sección transversal (+1.0 cm) y la fuerza en prensa de piernas (+51.9 kg) frente al placebo. Los autores concluyeron que el AF activa significativamente mTOR y mejoró significativamente las respuestas en hipertrofia del músculo esquelético, masa corporal magra y fuerza máxima al ejercicio de resistencia.
Este estudio investigó los efectos de la suplementación con AF sobre el grosor muscular y la fuerza tras un programa supervisado de entrenamiento de resistencia de 8 semanas. Quince hombres entrenados en resistencia fueron asignados aleatoriamente a consumir 750 mg de AF o placebo. Las pruebas se realizaron antes y después del entrenamiento para evaluar el grosor muscular y la fuerza, incluyendo 1RM de sentadilla, peso muerto y press de banca. El análisis de covarianza no reveló diferencias entre grupos en las medidas de grosor muscular en el recto femoral (AF: 3.6% ± 5.2%; PL: 3.2% ± 4.2%, p=0.97) ni en el vasto lateral (AF: 23.4% ± 18.1%; PL: 12.5% ± 15.4%, p=0.37). Este ensayo no encontró ningún beneficio estadísticamente significativo de la suplementación con AF.
Esta investigación estudió los efectos de un suplemento dietético (MaxxTOR®, que contiene AF junto con otros compuestos potencialmente anabólicos, incluyendo L-leucina, HMB y vitamina D3) en conjunto con un programa de entrenamiento de resistencia de cuerpo completo de 3 días por semana sobre la fuerza muscular, la resistencia, la potencia, el salto vertical, la agilidad, la masa corporal magra, la masa muscular del muslo y la masa grasa en hombres entrenados en resistencia. Dieciocho participantes completaron el ensayo. Los resultados de este ensayo de ocho semanas sugirieron que la adición de MaxxTOR® a un programa de entrenamiento de resistencia de 3 días por semana puede impactar positivamente la masa corporal magra y la fuerza más allá de los resultados obtenidos únicamente con el ejercicio. Sin embargo, dado que el producto contenía múltiples ingredientes potencialmente anabólicos, no se puede extraer ninguna conclusión aislada sobre el AF.
Se observó un efecto principal significativo del tiempo para las mejoras en la masa corporal total (p=0.003), la masa magra (p=0.008), el área de sección transversal del recto femoral (p=0.011) y la fuerza del cuerpo inferior (p<0.001), pero no se presentaron interacciones significativas entre los grupos de AF y placebo (p>0.05). Las inferencias basadas en magnitud determinaron que ambas dosis de AF tenían un impacto probable en el aumento de la masa corporal (74.2%), la masa magra (71.3%), el área de sección transversal del recto femoral (92.2%), y un impacto muy probable en el aumento de la fuerza del cuerpo inferior (98.1% beneficioso). Cuando se combinó con entrenamiento de resistencia, el AF pareció tener un impacto más que probable en la mejora de la fuerza del cuerpo inferior.
El conjunto global de evidencia clínica humana sobre la suplementación con AF para la hipertrofia muscular y la fuerza es preliminar y mixto. Existe solo un pequeño número de ECA relevantes, la mayoría involucra exclusivamente hombres adultos jóvenes, los tamaños de muestra son pequeños (típicamente de 15 a 28 participantes que completan el estudio), y los estudios abarcan solo 8 semanas. Múltiples ensayos reportan resultados primarios nulos o no significativos, mientras que una minoría muestra efectos estadísticamente positivos. La revisión exploratoria publicada en Journal of Sports Sciences (2021) concluyó que la evidencia disponible no respalda el uso de la suplementación con AF para mejorar el rendimiento o la composición corporal.
El AF ha sido estudiado no como un suplemento aislado, sino como componente de un complejo combinado de fosfatidilserina/ácido fosfatídico (PAS) en el contexto del estrés crónico y la disregulación del eje HPA.
Se ha observado que la suplementación con un complejo fosfatidilserina/ácido fosfatídico (PAS) normaliza las disregulaciones inducidas por el estrés en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPAA). El estrés prolongado induce primero una hiperactivación del HPAA, que puede ser seguida por un estado de hipoactivación. Este estudio examinó los efectos de una suplementación oral con 400 mg de PS y 400 mg de AF (PAS 400) al día sobre la respuesta endocrina al estrés —medida como ACTH, cortisol salival y cortisol sérico— frente a un estresor psicosocial, con un enfoque en el análisis de subgrupos de sujetos con estrés crónico bajo versus alto, además de evaluar la eficacia de 200 mg de PS y 200 mg de AF (PAS 200).
Se reclutaron 75 voluntarios varones sanos para este estudio doble ciego controlado con placebo, estratificado por nivel de estrés crónico, y asignados aleatoriamente a uno de tres grupos (placebo, PAS 200 o PAS 400 al día). La suplementación se administró durante 42 días a cada participante. El estrés crónico se midió con el Inventario de Trier para el Estrés Crónico (TICS), y una prueba de estrés agudo (Prueba de Estrés Social de Trier, TSST) siguió a seis semanas de suplementación.
Los niveles de estrés crónico y otras medidas de referencia no diferían entre los grupos de tratamiento. El estrés agudo fue inducido exitosamente y resultó en una hiperreactividad del HPAA en los sujetos con estrés crónico. En comparación con el placebo, la suplementación con PAS 400 fue efectiva para normalizar las respuestas de ACTH (p=0.010), cortisol salival (p=0.043) y cortisol sérico (p=0.035) ante el TSST en sujetos con estrés crónico alto, pero no en aquellos con estrés bajo. El PAS 200 no produjo diferencias significativas.
No hubo efectos significativos de la suplementación con PAS sobre la frecuencia cardíaca, el tiempo de tránsito del pulso ni la respuesta psicológica al estrés.
Una limitación importante de esta evidencia es que la intervención estudiada fue un complejo combinado de PS+AF, lo que hace imposible atribuir los efectos observados específicamente al AF en lugar de a la PS, el fosfolípido mejor establecido para esta indicación.
Un pequeño número de estudios piloto ha examinado el complejo combinado PS/AF en pacientes de edad avanzada con enfermedad de Alzheimer y demencia. Los primeros estudios piloto se realizaron con un suplemento alimenticio para la salud cerebral que contenía una mezcla patentada de 100 mg de fosfatidilserina (PS) y 80 mg de ácido fosfatídico (AF) producidos a partir de lecitina de soya. Estos estudios reportaron observaciones sobre la memoria, la cognición, el funcionamiento diario y el estado de ánimo en pacientes con Alzheimer, pero la base de evidencia se encuentra en una etapa temprana, generadora de hipótesis, y la contribución específica del AF a cualquier efecto observado no puede desligarse de la de la PS. No se han publicado hasta la fecha ECA a gran escala que aíslen el AF para resultados cognitivos.
El glicerofosfolípido ácido fosfatídico ha sido identificado como un posible tratamiento nutricional para trastornos gastrointestinales. Las fuentes alimentarias ricas en AF incluyen hojas de repollo y rábano, así como Mallotus japonicus, una hierba comestible japonesa históricamente utilizada para el tratamiento de úlceras estomacales. Esta aplicación se encuentra todavía en una etapa muy temprana; no se identificó ninguna evidencia de ensayos clínicos en humanos para la suplementación con AF en afecciones gastrointestinales.
Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios publicados en humanos y no deben interpretarse como recomendaciones prescriptivas.
El suplemento de AF utilizado en el estudio piloto de Hoffman et al. de 2012 (Mediator™) fue obtenido de Chemi Nutra (White Bear Lake, MN). Tanto el AF como el placebo estaban en forma de cápsula y eran similares en apariencia. Se requirió que los sujetos consumieran cinco cápsulas del tratamiento una vez al día.
En el estudio piloto de Hoffman et al. (2012), el AF y el placebo fueron muy bien tolerados y no se reportaron eventos adversos. Este hallazgo es consistente en el pequeño número de ensayos publicados de 8 semanas, ninguno de los cuales reportó eventos adversos graves con 750 mg/día.
La lecitina comercial, definida como una mezcla natural de los fosfátidos de colina, etanolamina e inositol, es una sustancia alimentaria directa reconocida como generalmente segura (GRAS). La OMS no impone límite a la ingesta oral de lecitina. Las agencias regulatorias (FDA y EFSA) consideran la lecitina segura (GRAS/E322) en los niveles de uso típicos. Sin embargo, estas designaciones GRAS se aplican a la lecitina en el contexto de su uso alimentario; no existe una aprobación GRAS o regulatoria específica para suplementos de AF concentrado y aislado en dosis suplementarias.
Los ensayos en humanos más prolongados publicados que utilizan suplementación con AF han tenido una duración de 8 semanas. No se ha identificado ningún dato de seguridad a largo plazo de estudios controlados en humanos (más allá de 8 semanas) para dosis suplementarias de AF aislado. La falta de datos a largo plazo es una brecha reconocida en la base de evidencia.
La lecitina de soya (la fuente principal de AF) contiene solo trazas de proteínas de soya y rara vez desencadena alergia a la soya, pero aun así conlleva el requisito de etiquetado "contiene soya" en los EE. UU.; la lecitina de huevo debe etiquetarse como que contiene huevo (un alérgeno mayor), mientras que la lecitina de girasol es generalmente hipoalergénica. Las personas con alergias diagnosticadas a la soya o al huevo deben considerar el material fuente de cualquier suplemento de AF.
Debido a las preocupaciones respecto a la encefalopatía espongiforme bovina, el AF producido mediante conversión enzimática de la lecitina de soya se considera una alternativa más segura frente a las fuentes derivadas de cerebro animal. Actualmente, desde un punto de vista regulatorio, solo se permite como suplemento dietético la PS/AF no derivada de cerebro bovino.
La forma en que el AF suplementado oralmente llega al músculo esquelético y otros tejidos objetivo permanece incompletamente caracterizada. Un estudio de biodisponibilidad para investigar el perfil de absorción del AF administrado oralmente fue identificado como una necesidad de investigación pendiente por los autores del estudio piloto de 2012. La evidencia de cultivo celular muestra que el AF exógeno activa mTOR mediante múltiples mecanismos, incluyendo una posible conversión a ácido lisofosfatídico antes de la interacción con receptores, como fue demostrado por Winter y colegas, quienes mostraron que la adición exógena de AF a fibroblastos resulta en la activación de la señalización de mTOR mediante un mecanismo indirecto dependiente de la metabolización del AF a ácido lisofosfatídico (LPA) y la activación de receptores de la familia del LPA.
Las siguientes limitaciones son críticas para una interpretación precisa de la literatura sobre el AF:
Condiciones de salud que Ácido Fosfatídico puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Ácido Fosfatídico puede ayudar a apoyar.
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