Fosfocreatina

Fosfocreatina (creatina fosfato): una referencia integral

1. Identidad, caracterización química y fuentes naturales

1.1 Nomenclatura e identidad química

La fosfocreatina (abreviada PCr o PC), también conocida como creatina fosfato (CP), es la forma fosforilada de la creatina endógena que actúa como una reserva rápidamente movilizable de fosfatos de alta energía en el músculo esquelético y el cerebro de los vertebrados. El término "fosfocreatina" habitualmente se refiere a la N-metil-N-(fosfono-carbamimidoil)glicina, con una fórmula química de C₄H₁₀N₃O₅P, una masa molar de 211,11 g/mol y un número de registro CAS 67-07-2; también se la denomina en forma abreviada PCr.

La fosfocreatina, también conocida como creatina fosfato, es un compuesto formado por carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y fósforo, con estructura molecular C₄H₁₀N₃O₅P. El Sistema de Registro de Sustancias de la FDA enumera múltiples formas de sal de fosfocreatina de grado farmacéutico, incluyendo el tetrahidrato de fosfocreatina cálcica, el dipotásico de fosfocreatina, la fosfocreatina magnésica y el tetrahidrato de fosfocreatina disódica, todas reconocidas como formas activas que comparten la fosfocreatina como la fracción activa (moiety).

1.2 Origen biosintético y presencia natural

La creatina es un ácido orgánico nitrogenado, derivado de la glicina, la L-arginina y la S-adenosil-L-metionina, que interviene en la transferencia de energía en forma de fosfocreatina (PCr) y que se metaboliza a creatinina para ser excretada por el riñón.

La biosíntesis de la fosfocreatina en el organismo implica una vía multiorgánica y de varios pasos. En los riñones, la enzima AGAT cataliza la conversión de dos aminoácidos —arginina y glicina— en guanidinoacetato (también llamado glucociamina o GAA), el cual es transportado luego en la sangre hacia el hígado, donde se añade un grupo metilo al GAA proveniente del aminoácido metionina por acción de la enzima GAMT, formando creatina no fosforilada. La fosforilación por la creatina cinasa (se requiere ATP) convierte entonces la creatina en fosfocreatina (en el músculo); el catabolismo procede mediante deshidratación para formar la base de Schiff cíclica creatinina.

El organismo de los mamíferos obtiene aproximadamente la mitad de sus reservas de creatina de fuentes de carne en la dieta; la otra mitad se produce en el riñón y el hígado. Alrededor del 50% del requerimiento diario de creatina se obtiene mediante síntesis endógena en el organismo, principalmente en el riñón y el hígado; el resto proviene de la nutrición, principalmente de pescado y carne. Aproximadamente 2 g de creatina se pierden del cuerpo por día por cada 70 kg de peso corporal, y esta creatina se reemplaza mediante síntesis endógena o mediante absorción a partir de la dieta; la creatina se obtiene en la dieta principalmente de la carne y los productos lácteos.

La fosfocreatina se forma naturalmente dentro del cuerpo, y más del 95% del compuesto se almacena dentro de las células musculares. La fosfocreatina actúa como un amortiguador (buffer) intracelular para el ATP y como "lanzadera de energía" (energy shuttle), lo que permite el transporte de alta velocidad de macroérgicos desde las mitocondrias hasta los sitios de utilización de energía. La creatina se encuentra en concentraciones elevadas en tejidos con un consumo energético significativo, como el músculo esquelético y el cerebro, mientras que los pacientes con encefalopatías mitocondriales pueden presentar una disminución de los niveles de creatina en el cerebro.

En los tejidos de los vertebrados, el único fosfágeno es la fosfocreatina (PC), y la fosfotransferasa correspondiente es la creatina fosfocinasa (CPK). Entre los invertebrados, se encuentra una variedad de reacciones de fosfotransferasa además de la CPK, incluyendo la arginina fosfocinasa (APK), la glucociamina fosfocinasa (GPK), la taurociamina fosfocinasa (TPK) y la lombricina fosfocinasa (LPK).

1.3 Formas farmacéuticas y de suplemento

Como agente farmacéutico, la fosfocreatina se administra principalmente por inyección. La fosfocreatina, como tal o en forma de sus sales de metales alcalinos, ha encontrado uso farmacológico y terapéutico en afecciones patológicas de la musculatura estriada, como la atrofia y la distrofia muscular, y también de la musculatura cardíaca, como la miocardiosclerosis, las miocardiopatías degenerativas y las anoxias, condiciones en las que la contractilidad miocárdica debe restablecerse lo más rápido posible. La forma farmacéutica más utilizada para aplicaciones intravenosas e intraoperatorias es la sal disódica (tetrahidrato de fosfocreatina disódica), soluble en solución acuosa.

Por vía oral, la fosfocreatina en sí misma no es la forma convencional de suplemento dietético. Un estudio que comparó el efecto de la suplementación con creatina monohidratada y creatina fosfato sobre la fuerza, la composición corporal y la presión arterial durante un período de 6 semanas concluye que la suplementación oral con creatina fosfato puede ser tan eficaz como la creatina monohidratada para lograr masa corporal magra, el peso corporal deseado y una mejora de la fuerza (reflejada en la prueba de press de banca). Sin embargo, la forma de suplemento oral predominante utilizada en la investigación y comercialmente es la creatina monohidratada, la cual se convierte en fosfocreatina a nivel intracelular.

2. Descubrimiento histórico y contexto científico

2.1 Descubrimiento de la fosfocreatina

La investigación biológica de la creatina se originó en 1832 con su aislamiento del músculo esquelético como un compuesto orgánico nitrogenado, denominado "creatina" (del griego kreas, que significa carne). Los primeros estudios, limitados por las restricciones analíticas de la época, se centraron únicamente en su distribución tisular hasta que el descubrimiento de la fosfocreatina (PCr) a principios del siglo XX reveló su papel metabólico.

El descubrimiento de la fosfocreatina fue reportado por Grace y Philip Eggleton, de la Universidad de Cambridge, y por separado, por Cyrus Fiske y Yellapragada Subbarow, de la Facultad de Medicina de Harvard, en 1927. La fosfocreatina fue aislada por primera vez en 1927 a partir de extractos de músculo esquelético de conejo por Cyrus H. Fiske y Yellapragada SubbaRow en la Universidad de Harvard, quienes la identificaron como un compuesto constituido por creatina unida a ácido fosfórico, denominado inicialmente "ácido creatina-fosfórico". De manera independiente, ese mismo año, Philip Eggleton y Grace P. Eggleton, de la Universidad de Edimburgo, reportaron el descubrimiento de una sustancia lábil similar que contenía fósforo en el músculo, a la que denominaron "fosfágeno" para denotar su papel como reserva de fosfato fácilmente disponible.

Estos hallazgos resolvieron observaciones anteriores sobre un enigmático "exceso" de fosfato inorgánico en extractos musculares, que aumentaba durante la contracción y disminuía durante la recuperación, lo cual se había atribuido previamente a artefactos metodológicos.

La fosfocreatina fue aislada por primera vez a partir de músculos de rana (Eggleton, Biochem. J. 21, 190, 1927) y de músculos de gato (Fiske et al., J. Biol. Chem. 81, 629, 1929). Un avance fundamental ocurrió en 1933 con la caracterización de la creatina cinasa (CK), que media la fosforilación reversible entre la creatina y el ATP (Cr + ATP ↔ PCr + ADP), estableciendo el fundamento enzimático de la teoría del amortiguador energético.

2.2 Interés científico y clínico temprano

En 1926, Chanutin conjeturó, basándose en lo que probablemente fue uno de los primeros ensayos de suplementación con creatina en la historia de la humanidad, que la creatina se absorbe en el intestino y, por lo tanto, se puede captar de manera bastante cuantitativa a partir de fuentes alimentarias como el pescado y la carne frescos. Los estudios con trazadores radioisotópicos de la década de 1950 revelaron una homeostasis dinámica de la PCr en el músculo esquelético.

El modelo clásico "CK-PCr" surgió con tres puntos centrales: la PCr como transportador móvil de fosfato que supera las limitaciones de difusión del ATP; las isoformas compartimentalizadas de la CK que permiten la transferencia direccional de energía; y el amortiguamiento ATP/PCr que mantiene la homeostasis energética celular. Este marco no solo dio forma a la bioenergética del ejercicio, sino que también revolucionó la comprensión de la desregulación energética en la isquemia miocárdica y las enfermedades neurodegenerativas.

El uso terapéutico de la fosfocreatina exógena en enfermedades cardíacas y musculares cobró impulso durante las últimas décadas del siglo XX, particularmente en centros de investigación soviéticos y europeos, y condujo a preparaciones farmacéuticas. La fosfocreatina se forma en el tejido muscular por fosforilación de la creatina, y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de una contracción muscular válida.

3. Componentes clave, bioquímica y mecanismos de acción

3.1 El sistema creatina cinasa / fosfocreatina

Los efectos pleiotrópicos de la creatina (Cr) se basan principalmente en las funciones de la enzima creatina cinasa (CK) y su producto de alta energía, la fosfocreatina (PCr). Estudios multidisciplinarios han establecido funciones moleculares, celulares, orgánicas y somáticas del sistema CK/PCr, en particular para células y tejidos con fluctuaciones energéticas altas e intermitentes. Estos estudios incluyen la expresión específica de tejido y la localización subcelular de las isoformas de CK, estructuras moleculares de alta resolución y relaciones estructura-función, la supresión transgénica de la CK y enfoques de genética inversa. Emergen tres principios fisiológicos relacionados con la energía: el sistema CK/PCr funciona como (a) un amortiguador energético temporal de disponibilidad inmediata, (b) un amortiguador energético espacial o sistema de transporte de energía intracelular (la lanzadera o circuito energético CK/PCr), y (c) un regulador metabólico.

La reacción catalizada por la CK es completamente reversible, y su resultado final dependerá de las concentraciones locales de sustratos y productos. En los vertebrados, cuatro genes de CK relacionados evolutivamente son responsables de la producción de cinco isoformas de CK diferentes pero homólogas: dos isoformas mitocondriales de MtCK que forman octámeros, representadas por la u-MtCK ubicua (CKMT1) y la s-MtCK sarcomérica (CKMT2), y tres dímeros de CK citosólicos, representados por los dímeros MM-CK de tipo muscular, los dímeros BB-CK de tipo cerebral y una isoforma híbrida MB-CK específica del corazón.

El concepto de la lanzadera energética de la PCr se basa en la localización subcelular específica de las isoenzimas de CK en estos diversos sitios y en las altas concentraciones citosólicas de creatina libre (5–10 mM) y fosfocreatina (20–45 mM) en comparación con el ADP (0,02–0,04 mM) y el ATP (3–5 mM).

3.2 Amortiguamiento del ATP y transferencia rápida de energía

Dentro de la célula del músculo esquelético, al inicio de la contracción muscular, la fosfocreatina (PCr) representa la reserva más inmediata para la refosforilación del adenosín trifosfato (ATP). Como resultado, su concentración puede reducirse a menos del 30% de los niveles en reposo durante el ejercicio intenso.

La fosfocreatina puede donar de forma anaeróbica un grupo fosfato al ADP para formar ATP durante los primeros dos a siete segundos siguientes a un esfuerzo muscular o neuronal intenso. A la inversa, el ATP en exceso puede utilizarse durante un período de esfuerzo bajo para convertir la creatina en fosfocreatina.

La función de la creatina cinasa (CK) tiene dos aspectos: (1) la fosfocreatina (PCr), a través de la reacción de la CK, amortigua las concentraciones celulares de ATP y ADP; y (2) el transporte de fosfatos de alta energía se realiza predominantemente en la forma química de PCr. Este predominio de la PCr es consecuencia del mantenimiento de los niveles de ATP, ADP y creatina total, y de la constante de equilibrio aparente de la reacción.

El sistema de la creatina cinasa tiene un doble papel en el metabolismo energético intracelular: funciona como un amortiguador de energía que restablece los niveles agotados de ATP en los sitios de alta hidrólisis de ATP, y transfiere energía en forma de fosfocreatina desde las mitocondrias hacia otras partes de la célula mediante un proceso que involucra transportadores intermedios de energía, varias reacciones enzimáticas y difusión a través de diversas estructuras intracelulares.

3.3 Resíntesis de la PCr y respiración mitocondrial

El proceso de resíntesis de la PCr simplemente implica la refosforilación de la creatina por el ATP producido aeróbicamente (con liberación de protones); tiene un componente rápido y otro lento, cada uno de los cuales avanza a una velocidad controlada por diferentes componentes del equilibrio de la creatina cinasa.

El mecanismo de la regulación metabólica de la respiración mitocondrial en las células del músculo cardíaco se estudió experimentalmente en fibras cardíacas permeabilizadas. Los experimentos mostraron que la tasa de respiración mitocondrial podía ser controlada por la producción local de ADP por parte de la creatina cinasa mitocondrial en el espacio intermembrana de las mitocondrias.

3.4 Mecanismos no energéticos (pleiotrópicos)

Más allá de su papel como amortiguador energético, la fosfocreatina participa en múltiples vías de señalización celular. La fosfocreatina (PCr), una molécula fosforilada de creatina de origen natural, es un compuesto de fosfato de alta energía que también tiene efectos antiapoptóticos y antioxidantes frente al estrés oxidativo. Es precisamente por su papel en el mantenimiento de la homeostasis energética que la PCr se utiliza ampliamente en enfermedades relacionadas con el daño energético. En la regulación de la señalización celular, la PCr actúa principalmente a través de MAPK, NF-κB, PI3K/AKT, ERK/Nrf2/HO-1 y JAK2/STAT3.

La conversión reversible de Cr y ATP en PCr y ADP por la creatina cinasa, que genera reservas energéticas de PCr altamente difusibles, es sin duda un elemento importante. Sin embargo, algunos efectos protectores de la Cr y sus análogos no pueden explicarse satisfactoriamente solo por efectos sobre el estado energético celular.

La evidencia obtenida de sistemas modelo de liposomas respalda la interacción de la PCr con diferentes fosfolípidos zwitteriónicos. La PCr puede unirse directamente a membranas que contienen fosfolípidos con baja afinidad, altera parámetros estructurales y conformacionales de liposomas de fosfolípidos, y protege a los liposomas de fosfolípidos y a los eritrocitos de la permeabilización inducida por melitina, doxorrubicina, estrés hipoosmótico o saponina. Estos resultados sugieren que la interacción entre la PCr y los fosfolípidos de membrana podría no solo proteger a las membranas celulares frente a diversas agresiones, sino también tener implicaciones para muchas funciones fisiológicas relacionadas con la membrana que son relevantes para la salud y la enfermedad.

Los posibles mecanismos de acción de la aplicación de PCr exógena incluyen el suministro de energía a las células miocárdicas, el aumento de la contractilidad miocárdica, la estabilización de la estructura de la membrana celular y la reducción del daño por peroxidación celular.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Protección cardíaca y enfermedad cardiovascular

La fosfocreatina (PCr) desempeña un papel importante en el metabolismo energético del corazón, y una disminución de su concentración intracelular provoca una alteración de la energética y del trabajo del miocardio. La fosfocreatina es un componente clave del sistema intracelular de amortiguamiento energético y transporte desde el sitio de producción de energía hasta el sitio de utilización de energía, para garantizar que el suministro satisfaga las demandas altas y dinámicas del corazón.

Evidencia de metaanálisis: Se realizó un metaanálisis de todos los ensayos aleatorizados y pareados que compararon la PCr con placebo o tratamiento estándar en pacientes con enfermedad arterial coronaria o insuficiencia cardíaca crónica, o en aquellos sometidos a cirugía cardíaca. Los investigadores realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed/Medline, Embase, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y Google Scholar hasta el 1 de noviembre de 2015. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas; los resultados secundarios incluyeron el uso de inotrópicos, la fracción de eyección (FE), el pico de liberación de la fracción MB de la creatina cinasa (CK-MB) y la incidencia de arritmias mayores, así como la recuperación espontánea del rendimiento cardíaco en el subgrupo de pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea.

Los investigadores identificaron 41 ensayos controlados, de los cuales 32 fueron aleatorizados. Los pacientes que recibieron PCr presentaron una mortalidad por todas las causas menor en comparación con el grupo control [61/1731 (3,5%) frente a 177/1667 (10,6%); OR: 0,71; IC del 95%: 0,51–0,99; P = 0,04; I² = 0%; con 3.400 pacientes y 22 ensayos incluidos]. La administración de fosfocreatina se asoció con una FEVI más alta (DM: 3,82; IC del 95%: 1,18–6,46; P = 0,005; I² = 98%), una menor liberación pico de CK-MB (DM: −6,08; IC del 95%: −8,01 a −4,15; P < 0,001; I² = 97%), una menor tasa de arritmias mayores (OR: 0,42; IC del 95%: 0,27–0,66; P < 0,001; I² = 0%), una menor incidencia de soporte inotrópico (OR: 0,39; IC del 95%: 0,25–0,61; P < 0,001; I² = 56%), y un mayor nivel de recuperación espontánea del rendimiento cardíaco después de la circulación extracorpórea (OR: 3,49; IC del 95%: 2,28–5,35; P < 0,001; I² = 49%).

Es importante señalar las limitaciones metodológicas identificadas en la literatura. Una limitación importante de estos metaanálisis fue la inclusión de estudios con alto riesgo de sesgo y poblaciones de pacientes heterogéneas. Los valores elevados de I² (hasta 98%) para algunos resultados indican una heterogeneidad sustancial entre los estudios, lo que limita la confianza en las estimaciones combinadas.

Cirugía cardíaca — ensayo clínico aleatorizado controlado: Este estudio puso a prueba la hipótesis de que la fosfocreatina (PCr), administrada por vía intravenosa y como adyuvante de la cardioplejía en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con pinzamiento aórtico prolongado y tiempo prolongado de circulación extracorpórea (CEC), disminuiría la concentración de troponina I después de la cirugía. El estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a 120 pacientes sometidos a reparación/sustitución de doble/triple válvula bajo circulación extracorpórea. En este ensayo, la fosfocreatina no tuvo un efecto beneficioso sobre los resultados clínicos después de la cirugía. Este resultado negativo, publicado en 2023, contrasta con los metaanálisis previos y pone de relieve la incertidumbre persistente en este campo.

Evidencia quirúrgica previa: En operaciones de reemplazo valvular en 78 pacientes con cardiopatía adquirida, se evaluó la eficacia de la fosfocreatina en la protección intraoperatoria del miocardio isquémico mediante métodos clínicos, morfológicos y bioquímicos. Se utilizó fosfocreatina (8 a 10 mmol/L) en una solución de cardioplejía sanguínea en operaciones realizadas en 41 pacientes; en el grupo control (37 pacientes) se utilizó cardioplejía sanguínea estándar. En el grupo tratado con fosfocreatina, los investigadores observaron una recuperación más rápida de la hemodinamia después de la liberación del pinzamiento aórtico, una menor frecuencia de fibrilación y una restauración más frecuente del ritmo sinusal, incluso cuando había alteraciones del ritmo sinusal antes del pinzamiento aórtico. El análisis de las muestras de biopsia tomadas del ventrículo derecho mostró la protección del sarcolema frente al daño isquémico conferida por la fosfocreatina y la preservación completa de los fosfatos de alta energía. Estos resultados confirman que la fosfocreatina es un agente cardioprotector adicional eficaz cuando se utiliza en soluciones de cardioplejía.

Fortaleza de la evidencia (cardíaca): El cuerpo de evidencia clínica para las aplicaciones cardíacas de la PCr es sustancial en volumen (41 ensayos controlados identificados en un metaanálisis), y la señal de mortalidad combinada es estadísticamente significativa. Sin embargo, la heterogeneidad de los estudios incluidos, las preocupaciones sobre el riesgo de sesgo y el resultado nulo de 2023 proveniente de un ECA bien diseñado implican que la evidencia debe caracterizarse como prometedora, pero no concluyente. La PCr se utiliza como agente farmacéutico en varios países para indicaciones cardíacas, pero no ha recibido aprobación regulatoria para esta indicación en los Estados Unidos ni en la UE como medicamento independiente.

4.2 Rendimiento del músculo esquelético y ejercicio

Dentro de la célula del músculo esquelético, al inicio de la contracción muscular, la fosfocreatina (PCr) representa la reserva más inmediata para la refosforilación del ATP. Su concentración puede reducirse a menos del 30% de los niveles en reposo durante el ejercicio intenso. Una disminución en el nivel de PCr parece afectar negativamente la contracción muscular y, por lo tanto, la producción de potencia en un esfuerzo posterior; maximizar la tasa de resíntesis de PCr durante un breve período de recuperación será beneficioso para un atleta involucrado en actividades que exigen ejercicio intermitente.

Al aumentar el contenido intracelular de creatina, la ingesta oral de creatina estimula presumiblemente el funcionamiento del sistema creatina cinasa (CK)/fosfocreatina (PCr), lo que a su vez facilita la relajación muscular. El efecto de la suplementación oral con creatina sobre el rendimiento del ejercicio de alta intensidad ha sido ampliamente estudiado, y su potencial ergogénico en sujetos jóvenes sanos está actualmente bien documentado.

Los estudios han demostrado consistentemente que la suplementación con creatina aumenta las concentraciones intramusculares de creatina, lo cual puede ayudar a explicar las mejoras observadas en el rendimiento del ejercicio de alta intensidad, que conducen a mayores adaptaciones al entrenamiento.

En una dieta normal que contiene 1–2 g/día de creatina, las reservas musculares de creatina están saturadas en un 60–80% aproximadamente. Se está acumulando evidencia que sugiere que la suplementación con creatina puede tener un impacto beneficioso en la síntesis de proteínas y glucógeno muscular.

Fortaleza de la evidencia (rendimiento en el ejercicio): La evidencia de que el aumento de las reservas intramusculares de PCr mediante la suplementación con creatina mejora el rendimiento en el ejercicio de alta intensidad y corta duración se encuentra entre las más sólidas de la investigación en nutrición deportiva, respaldada por numerosos ensayos controlados y avalada por la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva. Es importante señalar que la suplementación oral con creatina aumenta las reservas endógenas de PCr; la administración oral directa de PCr exógena no es el enfoque de suplementación convencional, y el mecanismo del beneficio es indirecto (a través de la regulación positiva del sistema CK/PCr).

4.3 Neuroprotección e isquemia cerebral

La fosfocreatina (PCr) es un compuesto natural que puede donar un grupo fosfato de alta energía al ADP para sintetizar ATP, incluso en ausencia de oxígeno y glucosa. Actualmente, se utiliza ampliamente en la enfermedad de isquemia-reperfusión (IR) cardíaca y renal.

Se ha demostrado que la suplementación dietética con creatina como monoagente en tratamiento previo a la lesión brinda una neuroprotección significativa en modelos animales de traumatismo craneoencefálico (TBI), así como en otras afecciones como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la isquemia cerebral. Se considera que el aumento de la disponibilidad de fosfocreatina y de la síntesis de ATP, junto con la reducción del deterioro mitocondrial y la mejora de la dinámica del calcio, contribuyen a las acciones neuroprotectoras de la creatina observadas en estos modelos.

Las ratas pretratadas con PCr y expuestas a una lesión por isquemia cerebral focal presentaron mejores puntuaciones neurológicas, menor volumen de infarto, menos cambios histopatológicos ultraestructurales, niveles más bajos de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) y una reducción de la apoptosis en comparación con el grupo control.

Numerosos estudios clínicos sugirieron efectos favorables de la suplementación con fosfocreatina (PCr) en diferentes poblaciones de pacientes, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, cirugía cardíaca, infarto de miocardio e isquemia cerebral.

La creatina se ha administrado de forma segura a pacientes afectados por varias enfermedades neurológicas, aunque nunca se ha probado en isquemia cerebral humana, la condición en la que su fundamento es más sólido.

Fortaleza de la evidencia (neuroprotección): La evidencia neuroprotectora de la PCr sigue siendo, en gran medida, preclínica (estudios en animales y modelos in vitro). Faltan ensayos clínicos humanos bien controlados sobre la PCr en la isquemia cerebral o el accidente cerebrovascular agudo, según la evidencia disponible. El fundamento mecanístico es convincente y consistente en múltiples sistemas modelo, pero la traducción a un beneficio clínico en humanos no ha sido establecida mediante ECA con potencia estadística adecuada en indicaciones neurológicas.

4.4 Enfermedad de Parkinson y afecciones neurodegenerativas

El sistema energético creatina cinasa/PCr está dotado de propiedades antioxidantes y neuroprotectoras, y desempeña un papel fundamental en la homeostasis energética cerebral. Se han investigado los efectos neuroprotectores de la creatina y la PCr frente a la disfunción mitocondrial y la muerte celular inducidas por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en cortes de estriado de rata, utilizados como modelo in vitro de la enfermedad de Parkinson, incluyendo la posible participación de la vía de señalización PI3K/Akt/GSK3β.

La creatina ha surgido como un suplemento nutricional seguro, no solo para aumentar la masa y el rendimiento muscular, prevenir la atrofia muscular inducida por enfermedades y mejorar la rehabilitación, sino también para fortalecer la energética celular en general. Esto representa la base fisiológica de los efectos beneficiosos de la suplementación con creatina en el tratamiento de múltiples patologías que presentan desregulación bioenergética, como las miopatías o las enfermedades neurodegenerativas.

Fortaleza de la evidencia (neurodegeneración): La evidencia en este ámbito proviene principalmente de modelos preclínicos y pequeños ensayos piloto. Los ensayos de fase III de creatina oral (que actúa a través de la PCr) en la enfermedad de Parkinson han arrojado resultados nulos, lo que indica que los hallazgos in vitro y en animales no se han traducido en una eficacia clínica en este contexto.

4.5 Cardiomiopatía diabética y enfermedad metabólica

La fosfocreatina (PCr) desempeña un papel metabólico importante en las células musculares cardíacas, incluyendo la concentración intracelular de ATP, que afecta la actividad del miocardio. La PCr podría mejorar la fosforilación oxidativa y la capacidad de transporte de electrones en las mitocondrias dañadas por la hiperglucemia, tanto in vivo como in vitro, lo que sugiere un efecto protector frente a la cardiomiopatía diabética (CMD) a través de la vía de señalización JAK2/STAT3.

Investigaciones adicionales sobre la PCr han encontrado que también tiene un papel positivo en el tratamiento de otras enfermedades, incluyendo el daño hepático inducido por diabetes, el daño renal, la lesión por isquemia-reperfusión cerebral y las enfermedades neurodegenerativas. Este cuerpo de evidencia proviene predominantemente de estudios preclínicos (en animales y cultivos celulares). Los ECA en humanos con suficiente potencia estadística en estas áreas de enfermedad metabólica no están bien representados en la literatura hasta la fecha.

4.6 Estabilización de la membrana

Se ha atribuido un amplio espectro de efectos beneficiosos a la creatina (Cr), la fosfocreatina (PCr) y sus análogos cíclicos. Investigaciones publicadas en PMC demuestran que la PCr interactúa directamente con los fosfolípidos de membrana. Con concentraciones intracelulares de hasta 30–40 mM y su rápida difusibilidad, la PCr, junto con las isoformas de CK, proporciona un sistema eficiente de amortiguamiento y transporte de energía que mantiene la homeostasis energética celular al restablecer las reservas globales y locales de ATP. Estas interacciones directas con la membrana representan un mecanismo de citoprotección distinto de la función de amortiguamiento energético CK/ATP, aunque esta área de evidencia permanece a nivel de la ciencia básica.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema cardiovascular: La PCr se utiliza comúnmente como fármaco cardioprotector para afecciones como la cardiopatía isquémica, la fibrosis miocárdica, el infarto de miocardio, la arritmia y la miocarditis.
• Músculo esquelético / sistema musculoesquelético: La fosfocreatina desempeña un papel particularmente importante en tejidos con demandas energéticas altas y fluctuantes, como el músculo y el cerebro. El papel de amortiguamiento energético inmediato en el músculo esquelético es fundamental para toda actividad física de alta intensidad.
• Sistema nervioso central / cerebro: La fosfocreatina actúa como una reserva rápidamente movilizable de fosfatos de alta energía en el músculo esquelético y el cerebro de los vertebrados.
• Sistema reproductivo: En los testículos, los espermatozoides están expuestos a la concentración de creatina más alta conocida en cualquier tejido de mamífero estudiado. Se propone que la fosfocreatina extracelular, el ATP y la creatina participan en el metabolismo espermático.
• Sistema renal: La fosfocreatina y la creatina se ciclizan a creatinina, la cual es excretada por los glomérulos renales; la tasa de depuración es una herramienta diagnóstica clínica importante.
• Metabolismo mitocondrial / energético: El circuito CK/PCr es central para la regulación respiratoria mitocondrial en todos los tejidos de alta demanda energética.

6. Formas de dosificación y dosis clínicas reportadas

La fosfocreatina no presenta una biodisponibilidad significativa como molécula intacta cuando se administra por vía oral, ya que se degrada rápidamente en el entorno gastrointestinal y en la sangre. En consecuencia, el uso clínico de la PCr exógena se realiza por vías parenterales (intravenosa o intraoperatoria); el aumento de las reservas endógenas de PCr se logra mediante la suplementación oral con creatina.

6.1 Uso intravenoso / intraoperatorio (según lo reportado en los estudios)

En un estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 120 pacientes sometidos a reparación/sustitución de doble/triple válvula bajo circulación extracorpórea, el grupo de tratamiento recibió: administración intravenosa de 2 g de PCr tras la inducción de la anestesia; 2,5 g de PCr en cada 1 L de solución de cardioplejía (concentración = 10 mmol/L); administración intravenosa de 2 g de PCr inmediatamente después de la recuperación cardíaca tras el desclampeo de la aorta; y 4 g de PCr al ingreso a la unidad de cuidados intensivos.

Se utilizó fosfocreatina a 8–10 mmol/L en una solución de cardioplejía sanguínea en operaciones realizadas en 41 pacientes con cardiopatía adquirida.

Las dosis a las que la fosfocreatina manifiesta propiedades farmacológicas en animales generalmente oscilan entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 6 mg/kg. En terapéutica, se administra a pacientes con afecciones patológicas por vía intramuscular o intravenosa en una dosis diaria de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400 mg. Las preparaciones farmacéuticas contienen el ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 200 mg.

6.2 Dosificación preclínica (en animales) (según lo reportado en los estudios)

En un modelo de rata de isquemia-reperfusión cerebral focal, se administraron por vía intravenosa 400 mg/kg de creatina fosfato disódica 30 minutos antes de la operación.

6.3 Suplementación oral con creatina para aumentar la PCr endógena

Aunque la suplementación oral directa con PCr no es la práctica estándar, en una dieta normal que contiene 1–2 g/día de creatina, las reservas musculares de creatina se saturan aproximadamente en un 60–80%. Los estudios sobre la carga con creatina monohidratada oral han documentado un aumento de las reservas intramusculares de PCr; los protocolos de carga y las dosis de mantenimiento descritos en el posicionamiento de la ISSN representan el enfoque establecido para elevar la PCr endógena. Existen comercialmente suplementos orales directos de "fosfocreatina", pero su eficacia en relación con la creatina monohidratada no se ha establecido en grandes ensayos clínicos.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

7.1 Seguridad general del sistema PCr/creatina

La creatina ha surgido como un suplemento nutricional seguro, no solo para aumentar la masa y el rendimiento muscular, prevenir la atrofia muscular inducida por enfermedades y mejorar la rehabilitación, sino también para fortalecer la energética celular en general.

La fosfocreatina y la creatina se ciclizan a creatinina, la cual es excretada por los glomérulos renales; la tasa de depuración es una herramienta diagnóstica clínica importante. Debido a que la creatinina es el catabolito de todo el conjunto de creatina/PCr, los niveles elevados de creatinina durante una ingesta alta de PCr/creatina pueden confundir las evaluaciones clínicas de la función renal sin representar una verdadera nefrotoxicidad.

7.2 Seguridad de la administración intravenosa de PCr

Numerosos estudios clínicos han sugerido efectos favorables de la suplementación con fosfocreatina (PCr) en diferentes poblaciones de pacientes, incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirugía cardíaca, el infarto de miocardio y la isquemia cerebral. El ECA de cirugía cardíaca publicado en 2023 encontró que la fosfocreatina no tuvo un efecto beneficioso sobre los resultados clínicos después de la cirugía, pero tampoco reportó señales de seguridad significativas atribuibles a la administración de PCr en su población de 120 pacientes, aunque su tamaño limita una caracterización definitiva de la seguridad.

7.3 Elevación de la creatinina y evaluación renal

Una consecuencia conocida y bien caracterizada de la administración de PCr o creatina exógena es un aumento de la creatinina sérica, el producto final metabólico excretado por filtración glomerular. Esta elevación refleja una mayor disponibilidad de sustrato en lugar de daño renal, pero es un factor de confusión potencial reconocido para el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben PCr con fines terapéuticos. Los médicos que interpretan los valores de creatinina en pacientes que reciben PCr por vía intravenosa deben tener en cuenta este efecto.

7.4 Inestabilidad de la molécula

El aislamiento inicial de la fosfocreatina resultó desafiante debido a la inestabilidad inherente del compuesto; en condiciones ácidas, como las utilizadas en las extracciones con ácido tricloroacético, la fosfocreatina se hidrolizaba rápidamente a creatina libre. Esta labilidad química es relevante para la formulación, el almacenamiento y la preparación de soluciones intravenosas de PCr, y explica por qué las preparaciones farmacéuticas suelen utilizar formas de sal estabilizadas, como el tetrahidrato disódico.

7.5 Mecanismos no energéticos e implicaciones de seguridad más amplias

En la regulación de la señalización celular, la PCr actúa principalmente a través de MAPK, NF-κB, PI3K/AKT, ERK/Nrf2/HO-1 y JAK2/STAT3. La participación de la PCr exógena en estas amplias vías de señalización —particularmente en poblaciones clínicas con enfermedad cardiovascular preexistente— es un área mecanística que requiere mayor caracterización. Los efectos antiapoptóticos documentados a través de estas vías han sido objeto de investigación, pero sus implicaciones clínicas en términos de seguridad permanecen incompletamente definidas.

7.6 Uso en poblaciones específicas

No se han identificado ensayos clínicos con potencia estadística adecuada que evalúen específicamente la seguridad de la PCr en mujeres embarazadas, poblaciones pediátricas o pacientes con insuficiencia renal avanzada en las fuentes revisadas. Los ensayos clínicos intravenosos incluyeron principalmente a adultos sometidos a cirugía cardíaca o que presentaban enfermedad cardíaca, lo que limita la generalización de las conclusiones de seguridad a otros grupos. La pérdida de ATP celular debido a la privación de oxígeno y glucosa durante la isquemia es una causa de muerte tisular —el fundamento terapéutico que motiva el uso de PCr en contextos agudos—, pero esto también subraya que la administración de PCr en el contexto de una isquemia grave debe tratarse como una intervención farmacológica clínica, y no como un suplemento de uso general.

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