Piper nigrum

Piper nigrum (pimienta negra): una referencia integral

1. Identidad: clasificación botánica, nombres y formas comunes

Piper nigrum L., comúnmente conocida como pimienta negra, es una especia reconocida a nivel mundial con una larga historia de uso medicinal tradicional y un creciente cuerpo de investigación científica que respalda su potencial farmacológico. Conocida como el "Rey de las Especias", Piper nigrum pertenece a la familia Piperaceae.

El nombre "pimienta" deriva del nombre sánscrito de la pimienta larga, pippali, que dio origen al griego peperi y al latín piper. La planta es conocida por muchos nombres en distintos idiomas, incluyendo hu jiao (chino), kali mirch (hindi), pimienta (español), fulful/filfil (árabe), poivre (francés), pepe (italiano) y pfeffer (alemán). En el Ayurveda, la planta se conoce tradicionalmente como Maricha.

Piper nigrum es una enredadera con flores originaria de las regiones tropicales del sur de India y de partes del Sudeste Asiático. La planta produce pequeños frutos redondos que pasan de verde a rojo a medida que maduran. Es una enredadera perenne que puede alcanzar alturas de 10 metros o más. Tiene hojas de color verde oscuro en forma de corazón y pequeñas flores blancas. Las bayas crecen en racimos y comienzan siendo verdes antes de maduran y volverse rojas. Una vez secas, se encogen hasta convertirse en los granos de pimienta negros y arrugados conocidos en todo el mundo.

La pimienta negra (granos de pimienta) y la pimienta blanca se obtienen ambas de las pequeñas bayas secas de la enredadera Piper nigrum. Las diferentes preparaciones dan lugar a productos distintos:

• Pimienta negra: Se recoge el fruto entero sin madurar y luego se seca al sol, lo que permite que la cáscara externa se oscurezca y se arrugue.
• Pimienta blanca: El fruto completamente maduro se remoja para eliminar la cáscara externa, dejando la semilla interior, que luego se seca.
• Pimienta verde: El fruto sin madurar se conserva mediante congelación, liofilización o salmuera.
• Extractos estandarizados: El extracto de pimienta negra (comercializado como BioPerine®) es un extracto estandarizado preparado a partir de los frutos secos de Piper nigrum y contiene un mínimo del 95% de piperina.
• Aceite esencial: Obtenido mediante hidrodestilación por vapor de los granos de pimienta secos, rico en hidrocarburos terpénicos.
• Aceite prensado en frío: El aceite prensado en frío (CPO, por sus siglas en inglés) de los frutos de Piper nigrum contiene el lignano sesamina (39.78%), el alcaloide piperina (33.79%), los hidrocarburos monoterpénicos 3-careno (9.53%) y limoneno (6.23%), y el sesquiterpeno β-cariofileno (10.67%).

2. Uso tradicional e histórico

2.1 India antigua y Ayurveda

Textos antiguos de la India, como el Atharvaveda (c. 1200 a.C.), mencionan la pimienta como un bien preciado utilizado no solo en la cocina, sino también en la medicina tradicional. Según varios registros, la pimienta se usó medicinalmente en la India hace al menos 3,000 años, y desempeñó un papel importante en el sistema tradicional de medicina ayurvédica.

La pimienta negra ha sido venerada en el Ayurveda durante miles de años. En el Ayurveda, su uso principal es estimular el fuego digestivo (agni), mejorando el apetito y la absorción de nutrientes, y reduciendo la hinchazón y los gases. También tiene una larga historia de uso externo en el Ayurveda sobre la piel inflamada, cuando se mezcla con aceite o se usa como cataplasma. La pimienta negra se usa externamente en forma de pasta y crema desde la época del Charaka Samhita, en el siglo II a.C.

La medicina ayurvédica usa Piper nigrum ampliamente para mejorar la biodisponibilidad, y aproximadamente dos tercios de todas las fórmulas ayurvédicas tradicionales contienen esta hierba. Tradicionalmente, los practicantes de Ayurveda combinaban Piper nigrum con jengibre (Sunthi) y pimienta larga (Piper longum) para crear el "Trikatu", una potente fórmula digestiva.

La pimienta negra se usa tradicionalmente para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo la tos, el resfriado, la disnea, enfermedades de garganta, fiebre intermitente, disentería, dolor de estómago, parásitos y hemorroides. En la India, se usa tradicionalmente para reducir el efecto agravante de kapha de los jugos de frutas dulces. También se usa en el cuidado posparto y se incluye en remedios herbales administrados a las nuevas madres, añadido para controlar la agravación de vata dosha que ocurre naturalmente después del parto.

2.2 Medicina tradicional china

Según los registros existentes, la pimienta llegó a China transportada por vía terrestre desde la India hasta la provincia de Sichuan hacia el siglo II a.C. La pimienta se menciona en las crónicas de la dinastía Han (202 a.C.–220 d.C.), escritas en el siglo V d.C., así como en un relato de la dinastía Tang escrito cuatro siglos después. La pimienta se ha usado para el tratamiento de la epilepsia desde la dinastía Tang en China.

2.3 Grecia y Roma antiguas

Desde la antigüedad, la pimienta ha sido siempre la especia más importante del mundo. Desempeñó un papel central en las medicinas de la India y China antiguas, se convirtió en un componente fundamental de la alimentación romana, y siguió siendo central en la cocina de la Europa medieval. El cultivo de la pimienta comenzó hace miles de años en la India, donde era originaria, y pronto fue introducido en las principales islas de Indonesia por comerciantes. Se domesticaron dos especies de pimienta: la pimienta larga (Piper longum) en el noreste de la India y la pimienta negra (Piper nigrum) en el suroeste.

La pimienta ha crecido en la India durante miles de años y se introdujo por primera vez en Occidente tras las conquistas globales de Alejandro Magno (siglo IV a.C.). La pimienta era tan preciada en la antigüedad que se utilizaba como dinero para pagar impuestos, tributos, dotes y rentas, pesándose como el oro y usándose como medio común de intercambio. En el año 410 d.C., cuando Roma fue tomada, se exigieron 3,000 libras de pimienta como rescate.

Los romanos usaban la pimienta en su alimentación, y el famoso libro de cocina romano, De re coquinaria de Apicio, incluía pimienta en la mayoría de sus recetas.

2.4 Europa medieval y el comercio de especias

Tras la caída de Roma, Europa entró en la era medieval, un período en el que la pimienta negra se volvió aún más valiosa debido a su rareza y a la dificultad de su transporte. Los comerciantes árabes y venecianos dominaban el comercio de especias, llevando la pimienta desde los puertos indios hasta los bazares de Oriente Medio y, finalmente, a ciudades europeas como Venecia y Génova. Hacia los siglos XI y XII, la pimienta se usaba a menudo como una forma de moneda.

El sueño de conseguir pimienta impulsó a Vasco da Gama (c. 1469–1524) alrededor del cabo de África hacia el océano Índico, y a Cristóbal Colón (1451–1506) a través del océano Atlántico hacia el Nuevo Mundo.

Tradicionalmente, la pimienta se usa para la artritis, la bronquitis, la gastritis, la diarrea, las mordeduras de serpiente, el dolor menstrual, la fiebre y las infecciones bacterianas.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

3.1 Alcaloides

El principal compuesto bioactivo identificado en P. nigrum es la piperina, aunque también están presentes otros compuestos, como el ácido pipérico, la piperlongumina, la peliterina, la piperoleína B, la piperamida, la piperettina y la (−)-kusunokinina, que también mostró potencia biológica.

La piperina (químicamente, (2E,4E)-1-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2,4-pentadienil]piperidina) se clasifica como un alcaloide amídico. Exhibe propiedades pleiotrópicas, incluyendo actividad antioxidante, anticancerígena, antiinflamatoria, antihipertensiva, hepatoprotectora, neuroprotectora, y actividades relacionadas con la mejora de la biodisponibilidad y la fertilidad.

3.2 Constituyentes del aceite esencial

El alcaloide biológicamente activo piperina y los principales constituyentes del aceite esencial, incluyendo el β-cariofileno, el limoneno, el sabineno, el α-pineno, el β-bisaboleno y el α-copaeno, pueden servir como nuevas fuentes naturales para su uso en las industrias alimentaria, aromática, cosmética y farmacéutica.

Los tres constituyentes más importantes del aceite esencial de la semilla son el δ-3-careno (11.49%), el limoneno (13.35%) y el β-cariofileno (37.42%). El análisis del aceite obtenido por hidrodestilación (HDO) reveló 35 compuestos, compuestos principalmente por hidrocarburos monoterpénicos (77.28%), como el limoneno (26.50%), el sabineno (21.36%) y el β-pineno (15.53%), y por hidrocarburos sesquiterpénicos (20.59%), representados principalmente por el β-cariofileno (19.12%).

3.3 Otros fitoquímicos

Los análisis fitoquímicos han descrito los principales constituyentes químicos de la pimienta negra, incluyendo carbohidratos, proteínas, calcio, magnesio, potasio, hierro, vitamina C, taninos, flavonoides y carotenoides. Otros fitoquímicos presentes son amidas, piperidina, pirrolidinas y trazas de safrol.

Las principales fitomoléculas identificadas en el extracto de hoja de P. nigrum incluyen la piperettina, la curcumina, la miristicina, la pipernonalina, la sesamina y la lupenona.

3.4 β-Cariofileno: un componente activo distintivo

El β-cariofileno es un hidrocarburo sesquiterpénico bicíclico natural y el constituyente más abundante en muchos aceites esenciales derivados de plantas, incluida la pimienta negra. El β-cariofileno es un ligando cannabinoide derivado de plantas; funciona como agonista selectivo del receptor de cannabinoides tipo 2 (CB2). La activación del receptor CB2 se considera un enfoque medicinal adecuado para el tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) considera al β-cariofileno un fitocannabinoide dietético y lo ha incluido en la lista de ingredientes "generalmente reconocidos como seguros" (GRAS).

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Mejora de la biodisponibilidad (efecto Bioperine)

La piperina se ha utilizado como bioenhancer (potenciador biológico) natural junto con otros medicamentos para potenciar sus efectos terapéuticos. Su efecto bioenhancer se ha demostrado mediante la acción sobre enzimas metabolizadoras, la mejora del transporte de fármacos, la modificación del flujo sanguíneo hacia el tracto gastrointestinal (TGI) y/o la fluidez de la membrana.

La piperina es un inhibidor conocido de la glucuronidación en el hígado y el intestino, y por ello puede provocar una disminución correspondiente en el metabolismo de los curcuminoides. Los estudios de acoplamiento molecular (docking) muestran que la piperina se une a múltiples sitios de enzimas, incluyendo el CYP3A4 del citocromo P450, la glicoproteína P y la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). La piperina se une a múltiples sitios de estas enzimas y también se intercala con la curcumina, formando un complejo unido por puentes de hidrógeno.

4.2 Mecanismos antiinflamatorios

La piperina suprime la producción de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno (ROS/RNS), lo que conduce a una disminución en la expresión de las proteínas p-p38, p-JNK, AP-1, iNOS y COX-2. La piperina también suprime la expresión de IL-6 e IL-8, así como la producción de PGE2.

La actividad antiinflamatoria in vitro de la piperina se ha evaluado en sinoviocitos similares a fibroblastos estimulados con interleucina 1β (IL-1β), derivados de pacientes con artritis reumatoide, investigando los niveles de IL-6, metaloproteinasas de matriz (MMP), COX-2 y prostaglandina E2 (PGE₂).

4.3 Mecanismos metabólicos y termogénicos

Mediante un análisis metabolómico basado en RMN de ¹H, se observó que la piperina aumentó el nivel de lactato intracelular en células musculares esqueléticas. La piperina también indujo la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y de su objetivo secundario, la acetil-CoA carboxilasa (ACC), al tiempo que estimulaba la captación de glucosa de manera dependiente de AMPK. El aumento del nivel de lactato resultó en una mayor expresión de la proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP1), que regula el gasto energético, la termogénesis y el pardeamiento graso (browning).

Los datos muestran que la piperina mejora la termogénesis del músculo en reposo mediante una perturbación de la relación SRX/DRX (estados metabólicos de la proteína motora miosina). La tasa metabólica aumenta al desplazar la miosina de un estado de baja actividad a un estado de mayor actividad.

4.4 Mecanismos neuroprotectores

La piperina modula la dinámica de las membranas y aumenta la permeabilidad en los sitios de absorción, atravesando la barrera hematoencefálica (BHE) y mostrando actividad inhibidora de la monoaminooxidasa B (MAO-B). La piperina (un isómero de la chavicina) presenta un perfil farmacocinético favorable, con una alta afinidad hacia el tejido cerebral (98.4–98.5%) y hacia las proteínas plasmáticas (96.2–97.8%), y un volumen de distribución cerebral de 36.32 ± 1.40 mL/g.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Mejora de la biodisponibilidad

Esta es el área en la que la piperina cuenta con la evidencia clínica humana más ampliamente documentada.

Se ha demostrado que la piperina aumenta la biodisponibilidad de la curcumina hasta en un 154% en ratas y hasta en un 2,000% en un estudio en humanos (Shoba et al., 1998). Sin embargo, la base de evidencia es limitada: faltan más estudios que proporcionen evidencia directa de que la piperina mejora la biodisponibilidad de la curcumina en humanos. Mimica et al. (2022) revisaron recientemente estudios clínicos sobre curcumina, y aunque la piperina se usó en un número considerable de ellos, no se comparó su efecto sobre la biodisponibilidad. La mayoría de los estudios se basan en los hallazgos de Shoba et al. (1998).

Existen varios ejemplos del uso de la piperina para favorecer la biodisponibilidad de otros compuestos en humanos y roedores. El aumento máximo de biodisponibilidad observado fue de aproximadamente 2 veces (Bano et al., 1991; Di et al., 2015; Lambert et al., 2004).

En el contexto de la farmacocinética de medicamentos: en 12 sujetos sanos, se administró una dosis única de carbamazepina de 200 mg antes y después de la administración de piperina 20 mg/día durante 10 días. El área bajo la curva (AUC) de la carbamazepina aumentó un 48% tras la administración de piperina. En otro estudio, 12 sujetos sanos tomaron una dosis única de 120 mg de fexofenadina antes y después de la administración de piperina 20 mg/día durante 10 días. Con el pretratamiento con piperina, el AUC de la fexofenadina aumentó un 68%, aunque la vida media de la fexofenadina no se vio afectada de manera significativa.

Fuerza de la evidencia: Moderada en cuanto al mecanismo de inhibición de enzimas y transportadores en humanos; limitada y muy dependiente de un pequeño número de ensayos clínicos para la mayoría de los pares de compuestos específicos.

5.2 Efectos antiinflamatorios y antioxidantes

Los datos in vitro e in vivo han proporcionado una comprensión profunda de los mecanismos de acción de la piperina, relacionados con su eficacia antioxidante y antiinflamatoria, junto con su capacidad para interferir en varias vías de señalización molecular.

Una revisión sistemática de 2026 de ensayos controlados aleatorizados (ECA) investigó la suplementación combinada de curcumina y piperina: en una variedad de poblaciones clínicas, la suplementación con curcumina-piperina demuestra de manera consistente efectos antiinflamatorios, antioxidantes, metabólicos y cardioprotectores, con un buen perfil de seguridad. La convergencia de efectos antiinflamatorios, antioxidantes, metabólicos y cardioprotectores observados en diversos ECA que abarcan condiciones metabólicas, cardiovasculares, inflamatorias e infecciosas respalda un mecanismo pleiotrópico a nivel de sistemas. Este conjunto de evidencia indica que la combinación curcumina-piperina modula vías inflamatorias, oxidativas y metabólicas interconectadas que son centrales en la fisiopatología de las enfermedades crónicas no transmisibles.

Una revisión exhaustiva de la co-suplementación de curcumina-piperina mostró efectos beneficiosos en la mejora de los índices glucémicos, el perfil lipídico y el estado antioxidante en la diabetes, en la mejora del estado inflamatorio causado por la obesidad y el síndrome metabólico, en la reducción del estrés oxidativo y la depresión en el estrés crónico y los trastornos neurológicos, y también en la mejora de enfermedades respiratorias crónicas, el asma y la COVID-19.

Fuerza de la evidencia: La mayor parte de la evidencia proviene de modelos in vitro y animales; los ensayos clínicos en humanos, cuando existen, han examinado en gran medida la piperina como adyuvante de la curcumina y no como intervención única. Los efectos antiinflamatorios independientes de la piperina en humanos siguen estando poco caracterizados.

5.3 Potencial anticancerígeno

Diversas revisiones destacan el potencial del extracto de Piper nigrum como agente anticancerígeno complementario. La planta contiene compuestos bioactivos como la piperina, que ha demostrado actividades anticancerígenas significativas, incluyendo la detención del ciclo celular, la inducción de apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis. Hallazgos recientes de estudios in vitro, in vivo y clínicos destacan la capacidad de mejorar la eficacia de los agentes quimioterapéuticos convencionales mientras se mitigan sus efectos secundarios.

El potencial antitumoral de la piperina, demostrado a través de su efecto apoptótico en muchos tipos de cáncer, debería investigarse más a fondo, especialmente en forma de ensayos clínicos en humanos, ya que dichos datos no existen.

En un estudio con modelo animal sobre la prevención de tumores mamarios: el tratamiento con un extracto de P. nigrum bajo en piperina (PFPE-CH) a 100 mg/kg de peso corporal durante 101 días indujo estrés oxidativo y aumentó la respuesta inmunitaria al alterar los niveles de citocinas asociadas al cáncer (IL-4, IL-6 e IFN-γ), lo que produjo una reducción en la incidencia tumoral de hasta un 71.4% sin efectos adversos.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente evidencia in vitro y en vivo (modelo animal). La mayoría de los estudios farmacológicos se realizaron in vitro (n = 60), mientras que solo 21 fueron in vivo y 1 fue un ensayo clínico. Faltan ensayos clínicos en humanos robustos en oncología.

5.4 Salud metabólica y obesidad

Estudios que compararon las acciones de la pimienta negra y la piperina en la supresión de la adiposidad en ratones alimentados con una dieta alta en carbohidratos y grasas encontraron que la pimienta negra suprimió la acumulación de grasa corporal principalmente a través de la acción de la piperina. Varios estudios en animales mostraron que la piperina podría tener propiedades antiobesidad, hipolipemiantes e hipoglucemiantes.

El cribado de compuestos para la mejora de la tasa metabólica identificó a la piperina. La piperina aumentó la tasa metabólica de las fibras musculares en reposo. Sin embargo, la piperina no posee las propiedades necesarias para ser un fármaco en humanos, aunque podría constituir un buen compuesto líder para encontrar compuestos que sí las tengan.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (animal y basada en células). Los datos clínicos en humanos específicamente sobre la piperina sola para desenlaces metabólicos son muy limitados.

5.5 Neuroprotección y función cognitiva

Usando células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, los extractos de P. nigrum protegieron a las células del daño oxidativo al reducir la producción de ROS y mantener la integridad de la membrana mitocondrial, lo que refleja el potencial antioxidante de los extractos.

En modelos de ratones con privación de sueño, se encontró que el extracto de P. nigrum podía aliviar potencialmente el daño cerebral causado por el estrés oxidativo y mejorar la función cognitiva al potenciar las actividades de GSH, SOD y CAT en el hipocampo. El extracto también redujo los niveles séricos de factores inflamatorios.

Datos de modelos en ratas sugieren que las respuestas ansiolíticas y antidepresivas dentro de las pruebas de laberinto en cruz elevado y de natación forzada, junto con el aumento de las defensas antioxidantes y la disminución de la peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas, podrían estar relacionadas con la neuroprotección frente al estrés oxidativo neuronal inducido por Aβ (1–42) mediante el extracto metanólico de los frutos de P. nigrum.

Se ha reportado que la piperina ejerce efectos neuroprotectores en combinación con la quercetina como bioenhancer, mejorando los niveles de los neurotransmisores GABA, 5-HT, DA y Glu.

Fuerza de la evidencia: Principalmente datos basados en células y en modelos animales. No se han identificado ensayos clínicos en humanos robustos específicamente sobre la pimienta negra o la piperina aislada para desenlaces cognitivos o neuroprotectores.

5.6 Efectos gastrointestinales

La piperina tiene la capacidad de alterar los trastornos gastrointestinales, las enzimas metabolizadoras de fármacos y la biodisponibilidad de varios medicamentos. En modelos preclínicos se ha descrito la estimulación de la secreción de enzimas digestivas y el aumento de la motilidad gastrointestinal. El uso tradicional para la disentería, el dolor de estómago, los parásitos y la indigestión está documentado en múltiples sistemas médicos antiguos.

Fuerza de la evidencia: El uso tradicional está bien documentado; la evidencia clínica moderna específica para desenlaces gastrointestinales sigue siendo limitada.

5.7 Actividad antimicrobiana

P. nigrum exhibe un amplio espectro de actividad antimicrobiana debido a la presencia de compuestos bioactivos, incluyendo alcaloides, fenoles y terpenoides, que se han identificado como los principales contribuyentes a su eficacia antimicrobiana.

El extracto de hoja mostró actividad antibacteriana, con mayor actividad frente a bacterias grampositivas, particularmente Staphylococcus aureus. Los ensayos antibacterianos de los aceites esenciales mostraron actividad variable, con zonas de inhibición frente a E. coli que oscilaron entre 1.5 y 6.83 mm (según la parte de la planta), y frente a S. aureus entre 8.06 y 13.00 mm.

Fuerza de la evidencia: Principalmente datos de laboratorio in vitro. No se han identificado ensayos clínicos en humanos robustos sobre desenlaces antimicrobianos para la pimienta negra o la piperina como intervenciones independientes.

5.8 Salud respiratoria

P. nigrum ha demostrado efectos antiasmáticos en modelos preclínicos. El uso tradicional para la tos, el resfriado y los trastornos respiratorios está ampliamente documentado. La combinación de curcumina y piperina ha mostrado cierto beneficio en ECA para complicaciones pulmonares crónicas y asma, aunque la contribución independiente de la piperina en esos estudios es difícil de aislar.

Fuerza de la evidencia: El uso tradicional está muy bien establecido; la evidencia clínica moderna específica sobre la piperina sola para desenlaces respiratorios es limitada.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con Piper nigrum

• Sistema gastrointestinal: Estimulante digestivo, carminativo, antidiarreico, antiulceroso; mejora de la absorción de nutrientes.
• Sistema farmacocinético/de metabolismo de fármacos: Inhibición del CYP3A4, CYP2C9 y de la glicoproteína P, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad de los fármacos y nutracéuticos coadministrados.
• Sistema inflamatorio/inmunitario: Modulación de las vías COX-2, NF-κB, IL-6, IL-8, TNF-α y PGE₂.
• Sistema nervioso: Inhibición de la MAO-B, penetración de la BHE, protección antioxidante de las neuronas, modulación de las vías del GABA, la serotonina y la dopamina.
• Sistema metabólico/endocrino: Activación de la AMPK, aumento de la expresión de UCP1, efectos sobre la adipogénesis y la termogénesis, sensibilidad a la insulina.
• Sistema respiratorio: Utilizada históricamente para la tos, el resfriado, la disnea y el asma.
• Sistema cardiovascular: Propiedades antihipertensivas y cardioprotectoras en estudios preclínicos.
• Sistema antimicrobiano: Actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, y frente a hongos.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Para adultos (≥18 años), se ha establecido en la normativa regulatoria una dosis diaria de 250–420 mg para el polvo no extraído de los frutos de Piper nigrum, y una dosis diaria máxima de 14 mg para la piperina como sustancia aislada en productos de suplementos alimenticios.

Se administran dosis de 5–10 mg de piperina de forma concomitante con suplementos nutricionales (como la cúrcuma y el resveratrol) para mejorar la absorción.

En estudios clínicos que investigan interacciones farmacocinéticas, la piperina se ha usado típicamente en dosis de 20 mg/día.

En el estudio de efectos analgésicos y antiartríticos: se administró piperina por vía oral a ratas en dosis de 20 y 100 mg/kg/día durante 8 días.

En la farmacocinética de la piperina reportada en voluntarios sanos: tras la dosificación (100 y 200 mg), su C_max (la concentración máxima del fármaco observada en plasma) fue reportada como 3.77 μg/mL y 6.59 μg/mL, respectivamente, en voluntarios sanos.

Los hallazgos con el β-caroteno y la coenzima Q10 indican que dosis en bolo de tan solo 5 mg de piperina/día podrían causar interacciones con ciertas sustancias o medicamentos.

Las siguientes formas de suplemento aparecen en la literatura y en entornos de investigación:

• Polvo de fruto entero seco (grano de pimienta): 250–420 mg/día (normativa regulatoria de suplementos alimenticios)
• Extracto estandarizado de piperina (≥95% de piperina): 5–20 mg/día (rango más comúnmente estudiado)
• Piperina como adyuvante bioenhancer: 5–10 mg coadministrados con el nutracéutico objetivo
• Aceite esencial: usado tópicamente o de forma aromática; no se han establecido dosis terapéuticas específicas en ensayos clínicos

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Interacciones farmacológicas: inhibición de enzimas y transportadores

Los estudios clínicos sugieren que la piperina (generalmente en dosis de 20 mg/día) puede inhibir el CYP3A4, el CYP2C9 y la glicoproteína P (PGP), lo que produce aumentos moderados en las concentraciones plasmáticas de los fármacos afectados.

Los resultados de informes recientes sugieren que la piperina podría aumentar las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina y del diclofenaco mediante la inhibición del CYP3A4 y del CYP2C9, respectivamente. Los autores del estudio de la fexofenadina proponen que la piperina inhibe la glicoproteína P (PGP), aumentando así la biodisponibilidad de la fexofenadina. La evidencia previa proveniente de estudios in vitro y en animales sí sugiere que la piperina inhibe la PGP, pero se necesita más evidencia clínica para determinar si la piperina interactúa con otros sustratos de la PGP con mayor riesgo de toxicidad, como la digoxina.

Se observaron interacciones (aumento de la biodisponibilidad de fármacos) en humanos con varios medicamentos a dosis en bolo de 20 mg de piperina/día. Para un fármaco (midazolam), se reportó un aumento de la eficacia clínica con la administración en bolo de 15 mg de piperina/día.

La piperina es un potenciador de la biodisponibilidad que puede aumentarla cuando se usa en combinación con rifampicina, fenitoína sódica, verapamilo y otros agentes.

8.2 Preocupaciones reproductivas y de desarrollo (estudios en animales)

Los estudios en animales con dosis diarias en bolo de piperina más altas que las usadas en los estudios de interacción en humanos proporcionan indicios de alteración de la espermatogénesis y de efectos maternales reproductivos y embriotóxicos. Aunque los estudios disponibles en humanos rara vez reportaron efectos considerados adversos, su idoneidad para una evaluación de riesgo detallada es limitada debido a un enfoque insuficiente en parámetros de seguridad más allá de las interacciones farmacológicas.

Debido a algunos efectos negativos sobre el hígado y sobre la fertilidad masculina cuando se administra en dosis altas en estudios con animales, los estudios futuros deberían centrarse en encontrar una dosis terapéutica segura para la piperina pura.

8.3 Irritación gastrointestinal

En comparación con el uso de la pimienta como condimento alimentario, la piperina utilizada en los suplementos alimenticios se presenta en una forma aislada y concentrada, y se ingiere en bolo. Las revisiones actuales se centran en la evaluación de los posibles efectos críticos sobre la salud relacionados con el uso de la piperina aislada como ingrediente único en suplementos alimenticios. La irritación gastrointestinal es un efecto adverso reconocido en dosis más altas.

8.4 Limitaciones de la base de evidencia de seguridad

En estudios en humanos y animales con aplicación en bolo única o a corto plazo de piperina aislada, se observaron interacciones con varios medicamentos, que en la mayoría de los casos resultaron en un aumento de la biodisponibilidad del fármaco. Dependiendo del medicamento y de la magnitud de la interacción, dichas interacciones pueden conllevar el riesgo de efectos farmacológicos no deseados, perjudicialmente aumentados o adversos.

Los desafíos para la aplicación clínica de los extractos de Piper nigrum incluyen la variabilidad en la composición fitoquímica, que constituye una preocupación importante, ya que depende de factores como el origen de la planta, el momento de la cosecha, los métodos de extracción y las condiciones ambientales. Esta variabilidad complica la estandarización y dificulta garantizar una eficacia y seguridad consistentes en los estudios preclínicos y clínicos.

8.5 Limitaciones generales de la evidencia

Se han realizado investigaciones mínimas utilizando modelos animales, y muchos de estos estudios también carecieron de configuraciones experimentales adecuadas, como detalles sobre dosis y controles. Se necesitan estudios futuros para comprender el mecanismo de la piperina, del aceite esencial de pimienta negra (BPEO) y de otros constituyentes bioactivos, así como sus efectos cuando se usan en modelos animales y en humanos, con un procedimiento experimental adecuado.

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