Piperoilpiperidina (Piperina): una referencia integral
1. Identidad
Nombres químicos y botánicos
La piperoilpiperidina es el nombre químico sistemático del alcaloide natural más conocido como piperina. La piperina es el estereoisómero trans-trans de la 1-piperoilpiperidina, también conocida como (E,E)-1-piperoilpiperidina y (E,E)-1-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2,4-pentadienil]piperidina. Su fórmula molecular es C17H19NO3. Otros sinónimos en la literatura química y en bases de datos regulatorias incluyen 1-piperilpiperidina, piperilpiperidina, Bioperine (un extracto estandarizado de marca registrada), Piperin y NSC 21727. El compuesto está registrado con el número CAS 94-62-2 y el número FEMA 2909.
Fuentes naturales
La piperina es el alcaloide dietético predominante presente en los frutos y raíces de Piper nigrum L. (pimienta negra) y Piper longum L. (pimienta larga), especies de la familia Piperaceae. Es responsable del picor y sabor punzante característicos de la pimienta. La pimienta negra, conocida como el "Rey de las especias", tiene una producción mundial estimada de aproximadamente 0,75 millones de toneladas y se considera la principal fuente comercial de piperina.
También se ha encontrado piperina en otras plantas de la familia Piperaceae; su contenido varía del 2 % al 7,4 % según la variedad, y la literatura reporta niveles de piperina del 4–5 % en la pimienta larga y de hasta el 9 % en la pimienta negra. El contenido de piperina en las pimientas depende en gran medida de las condiciones climáticas, el lugar de origen y las condiciones de secado.
Propiedades físicas y químicas
En forma pura, la piperina se presenta como un cristal de color amarillo a amarillo pálido, con sabor ardiente y olor punzante. La piperina forma agujas monoclínicas, es ligeramente soluble en agua (40 mg/L a 18 °C) y más soluble en alcohol (1 g/15 mL), éter (1 g/36 mL) y cloroformo (1 g/1,7 mL); una solución en alcohol tiene sabor a pimienta. La piperina puede hidrolizarse mediante álcali en piperidina y ácido piperico.
Descubrimiento y aislamiento
La piperina fue descubierta en 1819 por Hans Christian Ørsted, quien la aisló de los frutos de Piper nigrum, la planta de origen tanto de los granos de pimienta negra como blanca.
Formas y preparaciones comunes
La piperina está disponible comercialmente en varias formas para aplicaciones de suplementos dietéticos e investigación:
- Extracto estandarizado de pimienta negra (BioPerine® y genéricos): Estas preparaciones pueden obtenerse como un extracto del fruto de Piper nigrum que comprende al menos un 98 % de piperina.
- Extracto de pimienta larga: Las preparaciones también pueden derivarse de un extracto del fruto de Piper longum.
- Piperina sintética: La piperina producida sintéticamente también se utiliza en investigación y en formulaciones de suplementos.
- Nanoformulaciones: Las preparaciones emergentes incluyen nanopartículas y nanocompuestos de piperina desarrollados para abordar las limitaciones farmacocinéticas del compuesto.
2. Uso tradicional e histórico
Subcontinente indio: Ayurveda, Siddha, Unani
La pimienta negra y la pimienta larga se utilizan ampliamente en los sistemas de medicina tradicional Ayurveda, Siddha, Unani y tibetana, donde la piperina, el alcaloide activo presente en las especies de pimienta, se usa como biopotenciador. La pimienta larga es un medicamento importante en los sistemas de medicina indios, incluidos el Ayurveda, el Unani y el Siddha, y su uso medicinal en Ayurveda tiene más de 4.000 años de antigüedad.
En la medicina ayurvédica, la pimienta negra se ha utilizado para ayudar a la digestión, mejorar el apetito y tratar la tos, el resfriado, los problemas respiratorios y cardíacos, el cólico, la diabetes, la anemia y las hemorroides; los trastornos estomacales como la dispepsia, la flatulencia, el estreñimiento y la diarrea se tratan todos con pimienta negra, que puede mezclarse con otras sustancias como aceite de ricino, orina de vaca o ghee.
Los granos de pimienta negra figuran como remedios en la medicina Ayurveda, Siddha y Unani en el sur de Asia, donde se utilizan con mayor frecuencia como aperitivo y para tratar problemas asociados con el sistema digestivo, en particular para erradicar los parásitos intestinales. En la medicina Unani, la pimienta negra se ha descrito como afrodisíaco y como remedio para aliviar el cólico.
En la medicina tradicional, incluidos el Ayurveda, el Unani, el Siddha y la Naturopatía, la pimienta negra (P. nigrum) se utiliza para formular medicamentos destinados a tratar la tos, el resfriado, la fiebre, el dolor dental-acné, el dolor, el dolor de garganta, la inflamación, la sinusitis aguda, el asma y la bronquitis.
La formulación Trikatu
"Trikatu" es una famosa fórmula ayurvédica que combina pimienta negra (Piper nigrum), pimienta larga (Piper longum) y jengibre (Zingiber officinale); esta fórmula se utiliza para estimular la circulación, la digestión y para problemas pulmonares acompañados de moco pegajoso. La formulación se ha utilizado de forma individual o conjunta para mejorar la biodisponibilidad de un gran número de nutrientes, incluidos ingredientes de las hojas de vasaka, la vasicina y la sulfadiazina, tanto en animales como en voluntarios humanos.
Enfermedades respiratorias
La pimienta larga se ha utilizado para tratar la bronquitis crónica, la tos, el resfriado, la parálisis, la gota, el reumatismo y la lumbago. La pimienta larga difiere poco de P. nigrum en sus propiedades medicinales, siendo menos aromática y más acre, y se utiliza ampliamente en los sistemas de medicina Siddha, Ayurveda y Unani, particularmente para enfermedades del tracto respiratorio. Un uso común del fruto en la tradición del Charaka Samhita es la prevención de ataques recurrentes de asma bronquial y en la malaria.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
Alcaloide principal
La piperina es un tipo de alcaloide amídico que exhibe propiedades pleiotrópicas, incluidas actividades antioxidante, anticancerígena, antiinflamatoria, antihipertensiva, hepatoprotectora, neuroprotectora y potenciadora de la biodisponibilidad. Junto con su isómero chavicina, la piperina de la pimienta negra y la pimienta larga produce efectos de picor mediante la activación del TRPV1.
Compuestos piperamida relacionados
Además de la piperina, existe una enzima ortóloga con especificidad de sustrato más amplia en Piper nigrum denominada "piperamida sintasa", responsable de los numerosos compuestos piperamida presentes en la pimienta negra además de la propia piperina.
Vía metabólica
El ácido piperico, el alcohol piperonílico, el piperonal, el ácido piperonílico y el ácido vanílico son los principales constituyentes, junto con sus conjugados, identificados durante la vía metabólica de la piperina; la hidrólisis en el hígado produce ácido piperico, que puede sufrir oxidación de su cadena lateral para formar ácido piperonílico, observándose la primera absorción en la vena porta.
4. Mecanismos de acción
Mejora de la biodisponibilidad
La piperina puede mejorar la biodisponibilidad de fármacos al promover una absorción rápida mediante el aumento del flujo sanguíneo hacia el tracto gastrointestinal, la disminución de la secreción de ácido clorhídrico para prevenir la degradación de algunos fármacos, el aumento del contenido emulsificante del intestino y el incremento de enzimas como la γ-glutamil transpeptidasa, que participan en el transporte activo y pasivo de nutrientes hacia las células intestinales.
La piperina puede actuar como un potente potenciador de la biodisponibilidad al inhibir el mecanismo de eflujo mediado por la glicoproteína P; la inhibición de la piperina y del eflujo de la glicoproteína P puede ser un efecto terapéutico potencialmente beneficioso para la absorción intestinal de fármacos poco absorbibles. Esto resulta en un cambio de las propiedades de permeación del intestino, permitiendo que compuestos con baja biodisponibilidad debido a un menor cruce de membrana se absorban mejor; la piperina también puede aumentar directamente la superficie absortiva intestinal mediante la inducción de la síntesis de proteínas asociadas con la función citoesquelética de las células epiteliales intestinales.
Inhibición de enzimas metabolizadoras de fármacos
Se ha reportado que la piperina (1-piperoilpiperidina) es un inhibidor de las enzimas humanas CYP3A4 y MDR1, lo que resulta en un aumento de la biodisponibilidad de fármacos coadministrados oralmente que son sustratos de CYP3A4 y MDR1. La piperina es un inhibidor conocido de la glucuronidación en el hígado y el intestino. La piperina inhibe la formación catalizada por CYP3A4 de metabolitos del verapamilo en microsomas hepáticos humanos; esta inhibición es relativamente selectiva, siendo más potente contra CYP3A4 con una IC50 de 2,12 µM en comparación con CYP1A2 y CYP2C9, con valores de IC50 de 14,19 y 89,62 µM, respectivamente.
Agonismo del TRPV1
La piperina es conocida por su picor y su acción sobre los canales iónicos del receptor de potencial transitorio vaniloide (TRPV). El TRPV1 es el mismo receptor activado por la capsaicina de los chiles, y el agonismo de la piperina en este receptor subyace a sus propiedades sensoriales picantes y se propone que contribuye a la termogénesis, la modulación del dolor y otros efectos fisiológicos.
Inhibición de la monoaminooxidasa (MAO)
La investigación sugiere que la piperina posee propiedades similares a las antidepresivas que están mediadas en parte por la inhibición de la actividad de la MAO. La MAO tiene dos isoformas, -A y -B; la inhibición selectiva de la MAO-B ofrece un beneficio terapéutico en el tratamiento del Alzheimer y del Parkinson, mientras que la inhibición de la MAO-A proporciona beneficios en la depresión y la ansiedad. Entre todos los productos naturales explorados, la piperina ha sido ampliamente estudiada por su inhibición de la MAO y ha mostrado un potencial significativo como candidata para trastornos neurológicos.
Mecanismos antiinflamatorios
La piperina inhibe la expresión de IL-6 y MMP13, y reduce la producción de PGE2 de manera dependiente de la dosis en concentraciones de 10–100 µg/ml; la producción de PGE2 se inhibió significativamente incluso a 10 µg/ml, y la piperina inhibió la migración de la proteína activadora 1 (AP-1), pero no del NF-κB, hacia el núcleo en sinoviocitos tratados con IL-1β. La piperina también modula las respuestas inflamatorias y de estrés oxidativo al inhibir el NF-κB y activar la señalización Nrf2/Keap1, reduciendo la angiogénesis mediante la regulación de Src/EGFR-IL-8.
Mecanismos anticancerígenos
Se sabe que la piperina afecta a las células cancerosas al influir en la homeostasis redox, inhibir la autorrenovación de las células madre cancerosas, modular el estrés del retículo endoplásmico (RE) y la autofagia, y modificar la actividad de numerosas enzimas y factores de transcripción para inhibir la invasión, la metástasis y la angiogénesis. La piperina también es un potente inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) y tiene un efecto significativo sobre el sistema de enzimas metabolizadoras de fármacos (DME); debido a su influencia inhibidora sobre la actividad de la P-gp, la piperina puede revertir la resistencia multifármaco en células cancerosas y actúa como potenciador de la biodisponibilidad para muchos agentes quimioterapéuticos.
Estimulación de melanocitos
La piperina, el principal alcaloide presente en el fruto de la pimienta negra, estimula la replicación de los melanocitos e induce la formación de dendritas melanocíticas, y se espera que provoque la repoblación de las manchas de vitíligo mediante un efecto estimulante sobre los melanocitos perilesionales y foliculares.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Mejora de la biodisponibilidad
Nivel de evidencia: evidencia clínica sólida para compuestos coadministrados específicos; evidencia mecanística bien establecida.
La evidencia clínica en humanos más sólida y bien replicada sobre la piperina se refiere a su papel como biopotenciador. En un estudio clínico, 2 g de curcumina administrados de manera concomitante con 20 mg de piperina, un inhibidor de la glucuronidación hepática e intestinal, produjeron un aumento significativo del 2.000 % en la biodisponibilidad oral de la curcumina. Se encontró que el efecto de la piperina sobre la farmacocinética fue mucho mayor en humanos que en ratas; en humanos, la biodisponibilidad de la curcumina aumentó en un 2.000 % a los 45 minutos después de la coadministración, mientras que en ratas, la piperina a 20 mg/kg aumentó la concentración sérica de curcumina en un 154 %.
El estudio mostró que, en las dosis utilizadas, la piperina mejoró la concentración sérica, el grado de absorción y la biodisponibilidad de la curcumina tanto en ratas como en humanos, sin efectos adversos reportados. Sin embargo, un estudio cruzado independiente más reciente en nueve hombres sanos encontró que la adición de piperina no proporcionó ningún beneficio en ciertas formulaciones avanzadas de curcumina, lo que indica que la magnitud de la mejora puede depender de la formulación específica de curcumina utilizada y que la cifra del 2.000 % comúnmente citada ha sido cuestionada. El grupo de control de "curcumina sola" en el estudio de referencia arrojó resultados por debajo del límite de detección para la curcumina sérica, y el aumento del 2.000 % se basó en la medición del AUC; no queda claro a partir de este estudio qué suposiciones se hicieron respecto a los valores no detectados en suero al estimar el AUC.
Más allá de la curcumina, la evidencia clínica se extiende a otros fármacos. En un estudio en humanos, los participantes fueron pretratados con 20 mg de piperina al día durante siete días antes de recibir 150 mg de teofilina o 300 mg de fenitoína; la concentración máxima de teofilina fue 1,5 veces mayor en los sujetos pretratados con piperina, y la tasa de eliminación del fármaco se redujo significativamente. En el caso del propranolol, la coadministración con solo 3 mg de piperina resultó en la duplicación de sus niveles en sangre, pero sin ralentizar la tasa de eliminación del fármaco. En otro estudio, 12 sujetos sanos tomaron una dosis única de 120 mg de fexofenadina antes y después de la administración de piperina a 20 mg/día durante 10 días; con el pretratamiento con piperina, el AUC de la fexofenadina aumentó en un 68 %.
Una dosis de 20 mg/día de piperina administrada durante 10 días consecutivos aumentó el AUC de la carbamazepina en un 47 % en comparación con la carbamazepina sola en voluntarios sanos. El pretratamiento con piperina a 15 mg/día durante tres días consecutivos elevó el AUC0–5h del midazolam en un 20 % en comparación con el midazolam administrado sin piperina en sujetos sanos.
5.2 Actividad antiinflamatoria y antioxidante
Nivel de evidencia: la evidencia preclínica (in vitro y en animales) es extensa; la evidencia clínica en humanos es preliminar y se ha obtenido principalmente mediante estudios de combinación con curcumina.
La piperina se ha empleado en diversos modelos animales, incluidos el edema de pata de rata inducido por carragenina, el granuloma de bolita de algodón, la bolsa de granuloma inducida por aceite de croton, la artritis inducida por formalina, la inflamación inducida por dieta alta en grasas en el tejido adiposo subcutáneo, y la expresión de mediadores inflamatorios inducida por IL-1β, así como las respuestas inflamatorias inducidas por UV-B en piel humana, para evaluar actividades antiinflamatorias.
En estudios en humanos, la piperina se ha estudiado predominantemente como adyuvante de la curcumina. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 117 sujetos con síndrome metabólico fueron asignados aleatoriamente a curcuminoides (n = 59) o placebo (n = 58) durante ocho semanas; los curcuminoides se administraron en una dosis diaria de 1 g, y se cosuplementaron con piperina (10 mg/día) para potenciar la biodisponibilidad oral, midiéndose la superóxido dismutasa, el malondialdehído y la PCR al inicio y al final del estudio.
5.3 Artritis e inflamación articular
Nivel de evidencia: la evidencia preclínica es moderada a fuerte; se ha reportado evidencia limitada en ensayos clínicos en humanos.
En modelos de rata de dolor y artritis inducidos por carragenina, la piperina redujo significativamente los síntomas nociceptivos y artríticos, y la tinción histológica mostró que la piperina redujo significativamente el área inflamatoria en las articulaciones del tobillo. Estos resultados sugieren que la piperina tiene efectos antiinflamatorios, antinociceptivos y antiartríticos en un modelo animal de artritis, y debería estudiarse más a fondo como suplemento farmacéutico o dietético para el tratamiento de la artritis. Algunos ensayos clínicos han arrojado resultados prometedores, confirmando la eficacia de la piperina en afecciones que incluyen la osteoartritis.
5.4 Vitíligo (despigmentación de la piel)
Nivel de evidencia: evidencia traslacional y clínica temprana significativa; un ensayo clínico doble ciego publicado en humanos.
La piperina fue descubierta como un posible tratamiento para el vitíligo a través de investigaciones y pruebas de extractos herbales, donde se encontró que un extracto acuoso de pimienta negra estimulaba el crecimiento de melanocitos y la formación de dendritas; el compuesto responsable se identificó como piperina, y se validó como molécula "líder" para el tratamiento del vitíligo mediante estudios realizados en el King's College de Londres.
Por primera vez, un estudio evaluó el efecto de la piperina tópica combinada con fototerapia de banda estrecha de ultravioleta B (NB-UVB) en el tratamiento del vitíligo; en este ensayo clínico doble ciego, 63 pacientes con vitíligo facial se dividieron aleatoriamente en dos grupos tratados con piperina (caso) y placebo (control), y ambos grupos también recibieron fototerapia NB-UVB en días alternos durante 3 meses; en el grupo caso, 10 pacientes reportaron sensación de ardor en las áreas de piel tratadas. En consonancia con investigaciones previas, se encontró que Piper nigrum y su principal alcaloide, la piperina, promovían la proliferación de melanocitos in vivo, y se integraron piperina pura y un extracto del fruto de pimienta negra en dos pomadas diferentes que se probaron en sujetos humanos afectados por vitíligo.
5.5 Neuroprotección y función cognitiva
Nivel de evidencia: predominantemente preclínica (modelos animales); ningún ECA grande en humanos ha establecido eficacia.
La investigación se ha dirigido hacia sustancias naturales como la piperina, conocida por sus propiedades neuroprotectoras, con estudios que investigan los efectos de la piperina sobre la función cognitiva y sobre genes asociados con el estrés oxidativo, la inflamación y genes relacionados con la necroptosis. El aprendizaje espacial y la memoria mejoraron significativamente en los grupos de ratas tratadas con piperina, sin impacto en la velocidad de natación, lo que indica una mejora cognitiva sin afectar las funciones motoras en un modelo de deterioro cognitivo inducido por escopolamina. Estos hallazgos provienen únicamente de estudios en animales.
En un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal o post-estado epiléptico, el tratamiento con piperina (25 mg/kg durante 10 días) restauró los niveles de serotonina y moduló las vías de la MAO y del ácido gamma-aminobutírico (GABA)érgicas. En un modelo de convulsiones inducidas por electroshock máximo de epilepsia, el tratamiento con piperina (10 mg/kg) redujo la morbilidad al regular negativamente el canal de Na+, retrasando el inicio de las convulsiones tónico-clónicas. Los datos clínicos en humanos sobre epilepsia son limitados, aunque algunos ensayos clínicos han arrojado resultados prometedores que confirman la relevancia de la piperina en la epilepsia.
5.6 Quimioprevención del cáncer
Nivel de evidencia: datos preclínicos in vitro y en animales sustanciales; la evidencia clínica en humanos es preliminar y se limita en gran medida a terapias combinadas.
En células de cáncer de próstata LNCaP, PC-3 y DU-145, la piperina activó la caspasa-3 y escindió las proteínas PARP-1, y redujo la expresión de los factores de transcripción STAT-3 fosforilado y NF-κB. Un estudio mostró que la piperina (8, 16 y 20 µM) inhibió la viabilidad celular y provocó apoptosis en células ováricas humanas A2780 mediante la vía apoptótica intrínseca mediada por JNK/p38 MAPK.
En células de adenocarcinoma colorrectal, el tratamiento con piperina inhibió la proliferación celular de manera dependiente de la concentración y el tiempo, según lo indicado por la reducción de los niveles de Ki-67 y la disminución de la capacidad de formación de colonias; la piperina también indujo la detención del ciclo celular en fase S y facilitó la apoptosis, evidenciada por cambios en los niveles de Bax, Bcl-2, caspasa-3 escindida y PARP escindida.
Aunque los estudios preclínicos sugieren que la piperina tiene potencial como agente anticancerígeno, se necesitan ensayos clínicos en humanos más exhaustivos para optimizar su eficacia y seguridad como tratamiento antitumoral; la mayor parte de la investigación se ha centrado en los efectos de la piperina en combinación con otros agentes como la curcumina. Un ensayo clínico de fase II evaluó una combinación de piperina, curcumina y taurina, cada una en concentraciones específicas y formuladas en una sola cápsula, administrada a pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC). Los resultados de ensayos clínicos en humanos específicos sobre la piperina sola como agente anticancerígeno siguen siendo muy limitados.
5.7 Efectos metabólicos y lipídicos
Nivel de evidencia: preliminar; principalmente datos en animales y de suplementos combinados en humanos.
La pimienta negra contiene piperina, que se utiliza para disminuir la absorción de colesterol y mejorar el movimiento de las proteínas transportadoras de colesterol. En estudios en humanos, la piperina ha demostrado una variedad de efectos farmacológicos, incluyendo estimulación gastrointestinal, actividades antiasmática, antioxidante, antihiperlipidémica, antidiabética y antiinflamatoria, y mejora de la absorción de alimentos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema gastrointestinal: Utilizado tradicionalmente para ayudar a la digestión, mejorar el apetito y tratar el cólico y la dispepsia. La piperina modifica el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, y mejora la absorción de nutrientes y fármacos a través de múltiples mecanismos.
- Sistema musculoesquelético: Bien reportado en la medicina india para el tratamiento de la artritis reumatoide y la inflamación. La evidencia preclínica respalda la actividad antiinflamatoria y antinociceptiva en modelos de artritis.
- Sistema respiratorio: La pimienta larga y la pimienta negra se utilizan ampliamente en los sistemas de medicina Siddha, Ayurveda y Unani, particularmente para enfermedades del tracto respiratorio.
- Sistema nervioso: Se han propuesto efectos neuroprotectores, antidepresivos (mediante inhibición de la MAO) y anticonvulsivos; establecidos principalmente en estudios preclínicos.
- Sistema tegumentario (piel): Se encontró que la piperina estimula la replicación de melanocitos humanos en cultivo y cuando se cultivan dentro de un modelo de piel reconstruida.
- Sistema cardiovascular y metabólico: Se han propuesto actividades antihipertensivas, antihiperlipidémicas y antidiabéticas documentadas en estudios preclínicos y algunos ensayos combinados en humanos.
- Metabolismo/farmacocinética de fármacos: La piperina inhibe tanto el transportador de fármacos glicoproteína P como la principal enzima metabolizadora de fármacos CYP3A4.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
El consumo diario de pimienta varía de aproximadamente 83 a 333 mg; en consecuencia, en los ensayos clínicos suelen administrarse dosis diarias de 5 a 20 mg de piperina.
- 3 mg/día (oral): La coadministración con solo 3 mg de piperina resultó en la duplicación de los niveles en sangre de propranolol sin ralentizar la tasa de eliminación del fármaco.
- 5 mg/día (oral): Los sujetos humanos que recibieron 2 g de curcumina con 5 mg de piperina durante una semana mostraron niveles plasmáticos de curcumina aumentados (2 veces) en comparación con los individuos que recibieron curcumina sola, medidos 2 horas después de la última dosis.
- 10 mg/día (oral): En un ensayo controlado aleatorizado publicado, se cosuplementaron 1 g de curcuminoides al día con 10 mg/día de piperina durante ocho semanas en sujetos con síndrome metabólico.
- 15 mg/día (oral): El pretratamiento con 15 mg/día durante tres días consecutivos elevó el AUC0–5h del midazolam en un 20 % en sujetos clínicos sanos.
- 20 mg/día (oral): La dosis clínica más comúnmente estudiada. 2 g de curcumina administrados de manera concomitante con 20 mg de piperina produjeron un aumento del 2.000 % en la biodisponibilidad oral de la curcumina. Los participantes fueron pretratados con 20 mg de piperina al día durante siete días en el estudio de interacción con teofilina y fenitoína.
- Tópica (vitíligo): Se evaluó piperina tópica combinada con fototerapia UVB de banda estrecha en un ensayo clínico doble ciego con 63 pacientes con vitíligo facial tratados en días alternos durante 3 meses.
La cantidad promedio de pimienta consumida por una persona durante un día en los Estados Unidos es de aproximadamente 359 mg, lo que se traduce en 18–32 mg de piperina por día.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Perfil de seguridad general
La pimienta negra/piperina figura bajo la FDA como segura (estado GRAS); los ensayos en ratas muestran que una ingesta diaria de 5 a 20 veces la dosis diaria promedio en humanos no produjo síntomas clínicos, y los estudios sobre toxicidad aguda, subaguda y crónica de la piperina no muestran anomalías, sintomatología clínica ni datos significativos de química sanguínea en animales de laboratorio.
En estudios clínicos en humanos a dosis de biopotenciador, la piperina mejoró la biodisponibilidad sin efectos adversos reportados. Sin embargo, las limitaciones farmacocinéticas de la piperina —incluida su escasa solubilidad acuosa, su metabolismo rápido y su baja biodisponibilidad oral— plantean desafíos para su aplicación clínica.
Efectos adversos tópicos
En el ensayo clínico doble ciego sobre vitíligo, 10 pacientes del grupo caso con piperina reportaron sensación de ardor en las áreas de piel tratadas (p = 0,002).
Interacciones fármaco-fármaco y alimento-fármaco a través del CYP3A4 y la glicoproteína P
Los estudios clínicos sugieren que la piperina (generalmente en dosis de 20 mg/día) puede inhibir el CYP3A4, el CYP2C9 y la glicoproteína P, lo que resulta en aumentos moderados de las concentraciones plasmáticas de sustratos del CYP3A4 (carbamazepina, midazolam y posiblemente otros), sustratos del CYP2C9 (diclofenaco, fenitoína y posiblemente warfarina y otros), y sustratos de la glicoproteína P (fexofenadina y posiblemente digoxina y otros).
El modelado PBPK predice que, tras una ingesta de 7 días de 20 mg/día de piperina, se observaron aumentos significativos del AUC superiores a 1,25 para ritonavir (31 %), nifedipino (34 %), ciclosporina (35 %), triazolam (36 %), alfentanilo (39 %) y simvastatina (59 %) en humanos.
Los efectos dicotómicos de la piperina sobre la inducción de la expresión de CYP3A4 y MDR1 (observados en estudios celulares) y la inhibición de su actividad (reportada en otros trabajos) desafían el uso directo de la piperina como potenciador de la biodisponibilidad y sugieren que debe tenerse precaución con el consumo de piperina durante el tratamiento con fármacos, particularmente en quienes favorecen el consumo diario de especias de pimienta o dependen de ciertos remedios a base de pimienta.
Dado que tanto la glicoproteína P como el CYP3A4 se expresan en enterocitos y hepatocitos y contribuyen en gran medida a la eliminación de primer paso de muchos fármacos, la piperina dietética podría afectar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la glicoproteína P y del CYP3A4 en humanos.
Interacción con antidepresivos y antiepilépticos
Dado que muchos antidepresivos estándar, incluidos los ISRS y los antidepresivos tricíclicos, se metabolizan extensamente en el hígado por el CYP450, la coadministración con piperina podría teóricamente elevar la concentración plasmática de estos fármacos, aumentando el riesgo de toxicidad dependiente de la dosis.
Interacción potencial con los propios efectos de la curcumina
El tratamiento con curcumina y 40 mg/kg de piperina en un modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina abolió los efectos beneficiosos antidiabéticos y antioxidantes de la curcumina. Estos hallazgos sugieren que la coadministración de curcumina con un biopotenciador no aportó ventajas a los efectos antidiabéticos y antioxidantes de la curcumina, lo cual podría estar relacionado con cambios en su biotransformación. Este hallazgo en modelo animal pone de relieve que el efecto biopotenciador de la piperina no se traduce de manera uniforme en una mayor actividad farmacológica.
Consideraciones sobre la ingesta dietética
No queda claro a partir de la investigación disponible si el uso dietético de pimienta negra en niveles culinarios habituales resultaría en interacciones farmacológicas clínicamente significativas. La mayoría de los riesgos de interacción documentados están asociados con dosis suplementarias o concentradas de piperina (≥ 15–20 mg/día) que superan la exposición dietética habitual.
Referencias
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