IngredientesLas flavonas polimetoxiladas (PMF) son una clase única de flavonoides con dos o más grupos –OCH3 en su esqueleto químico de flavona, ampliamente distribuidas en las familias vegetales Rutaceae, Compositae, Labiatae, Verbenaceae y Zingiberaceae. Más precisamente, PMF es un término general para flavonas que portan de dos a siete grupos metoxi en distintas posiciones sobre su esqueleto básico de benzo-γ-pirona (15 carbonos), compuesto por dos anillos de benceno unidos por una cadena lineal de tres carbonos con un grupo carbonilo en la posición C4.
Las PMF tienen baja polaridad y se generan cuando dos o más grupos hidroxilo de los anillos A y B del núcleo flavona son reemplazados por dos o más grupos metoxi. Según la ubicación y el número de sustituciones metoxi, las PMF pueden clasificarse en distintos tipos. La metoxilación hace que la molécula sea más lipofílica, mientras que la hidroxilación la hace más hidrofílica; este cambio en la hidrofobicidad afecta notablemente sus actividades biológicas.
En comparación con otros flavonoides, las PMF con más grupos –OCH3 tienden a ser menos polares y presentan estructuras aproximadamente planas, lo que resulta en una bioactividad más fuerte para localizarse y penetrar en las células cancerosas debido a su mayor hidrofobicidad. Esta lipofilicidad aumentada también mejora su capacidad de atravesar membranas biológicas en comparación con los flavonoides no metilados.
Las polimetoxiflavonas (PMF) son un grupo de flavonoides que se encuentra casi exclusivamente en el género Citrus, especialmente en las cáscaras. Los cítricos son la principal fuente dietética de PMF, con efectos significativos sobre la salud del consumidor. Las PMF se encuentran de forma natural en las cáscaras de cítricos y en alimentos derivados de cítricos, así como en otras plantas.
Las especies dietéticas más estudiadas incluyen la naranja dulce (Citrus sinensis), la naranja agria (Citrus aurantium), la mandarina (Citrus reticulata), la clementina (Citrus clementina), la lima (Citrus aurantifolia), el pomelo (Citrus paradisi), el tangelo y el pomelo chino o pummelo (Citrus maxima). La nobiletina es abundante en cítricos como Citrus reticulata y Citrus depressa, y es particularmente abundante en la cáscara (pericarpio externo) y el albedo (pericarpio medio), que son las partes del pericarpio.
Hasta la fecha se han identificado treinta y cinco PMF en especies de cítricos. Entre ellas, la nobiletina (5,6,7,8,3′,4′-hexametoxiflavona) y la tangeretina (5,6,7,8,4′-pentametoxiflavona) son las más abundantes. Otras PMF identificadas incluyen la sinensetina, la heptametoxiflavona (3,3′,4′,5,6,7,8-heptametoxiflavona, HMF), la isosinensetina, la 5′-demetilnobiletina, la tetrametil-O-escutelareína, la pentametoxiflavona, la tetrametil-O-isoescutelareína y las formas de gardenina. En total se han detectado 42 PMF en cáscaras de C. reticulata y C. sinensis.
La biosíntesis de flavonoides se localiza en el citoplasma de las células del flavedo, desde donde luego se transfieren a las vacuolas. Un estudio previo mostró que cinco genes de O-metiltransferasa (OMT) aislados de Citrus depressa promovieron la acumulación de nobiletina en el flavedo; por lo tanto, las PMF podrían sintetizarse a partir de aglicona de flavonas mediante OMT. Las PMF de los cítricos actúan como barreras esenciales contra el ataque de patógenos y pueden inducirse para que se acumulen en los frutos.
En el mercado de suplementos dietéticos, las PMF están disponibles principalmente como extractos estandarizados de cáscara de cítricos, normalmente estandarizados a concentraciones definidas de nobiletina y tangeretina. La cáscara seca de cítricos derivada de Citrus reticulata, también llamada "chenpi", posee una mezcla compleja de flavonoides. Entre las fuentes de chenpi convencional se incluyen variedades geográficas de California, Guangxi y Zhejiang; el extracto de cáscara de naranja Xinhui presentó el mayor contenido de flavonas polimetoxiladas, junto con la mayor capacidad para eliminar radicales libres.
Las preparaciones en suplementos incluyen cápsulas, comprimidos y formulaciones nutracéuticas combinadas. La extracción con agua caliente de cáscaras de cítricos permite extraer eficazmente compuestos fenólicos, incluidos glucósidos de flavanona, PMF y ácidos fenólicos. Entre los flavonoides cítricos, se ha reportado que la nobiletina y la tangeretina son más fáciles de extraer con agua caliente que la hesperidina. Las PMF son altamente lipofílicas; su absorción se ve favorecida por la presencia de grasas dietéticas.
En China, la cáscara seca de mandarina llamada "Chenpi" (Citri Reticulatae Pericarpium) se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades durante dos mil años, remontándose a la dinastía Han, según la obra más antigua de la medicina china, el Shennong Bencao Jing.
Citri Reticulatae Pericarpium (CRP), comúnmente conocido como Chenpi (陈皮) en chino, es la cáscara de color anaranjado del fruto de Citrus reticulata Blanco. Desde hace miles de años en China, el CRP se ha utilizado con mayor frecuencia como medicamento regulador del qi en las fórmulas de la medicina tradicional china (MTC) para el tratamiento clínico. El efecto "Xing qi" (行气) del CRP promueve la circulación del qi (energía) por todo el cuerpo y se usa ampliamente en diversas características de "estancamiento" del qi, como el estancamiento alimentario con síntomas de dolor y distensión. Además, tal como se describe en los libros de MTC, el CRP también se considera útil para secar la humedad y resolver la flema.
Las cáscaras maduras y secas de Citrus reticulata cv. Chachiensis, denominadas "Guangchenpi", se han utilizado como medicina tradicional china para tratar la tos, la indigestión y las enfermedades pulmonares durante varios cientos de años. Los flavonoides son uno de los principales ingredientes medicinales del "Guangchenpi", y las PMF con cuatro o más grupos metoxi son el componente clave que puede distinguir significativamente al "Guangchenpi" del "Chenpi" ordinario.
En la medicina tradicional china, los pericarpios maduros y secos de Citrus reticulata o sus cultivares, es decir, el Pericarpium Citri Reticulatae (PCR, Chenpi), se utilizaban para tratar enfermedades crónicas como la tos, los trastornos estomacales y la inflamación cutánea. A lo largo de la historia, las cáscaras de cítricos ricas en PMF se combinaban con otras plantas medicinales en formulaciones herbales para potenciar su efectividad. Por ejemplo, el Chenpi se combina con frecuencia con raíz de regaliz, jengibre o ginseng en fórmulas clásicas chinas diseñadas para armonizar el estómago, promover la energía y aliviar las molestias respiratorias.
Las cáscaras de cítricos son una fuente rica de flavonas polimetoxiladas y se han utilizado ampliamente como droga cruda en la medicina herbal tradicional. Los cítricos son una fuente rica de PMF y PMF hidroxiladas, particularmente en sus cáscaras, que se han utilizado como medicinas herbales de uso común durante miles de años.
Las preparaciones de cáscara de Citrus reticulata ricas en nobiletina también se han utilizado en la tradición Kampo japonesa, con estudios de caso que exploran su uso en el contexto del deterioro cognitivo. En el curso de una investigación sobre sustancias de origen natural con actividad antidemencia y neuroprotectora, se encontró nobiletina en la cáscara de Citrus depressa.
Las PMF cítricas más destacadas con efectos farmacológicos comprobados son la tangeretina, la nobiletina, la 5′-demetilnobiletina, la tetrametil-O-escutelareína, la pentametoxiflavona, la tetrametil-O-isoescutelareína y la sinensetina.
En total, se han aislado e identificado aproximadamente 140 compuestos químicos a partir de Citri Reticulatae Pericarpium.
Los efectos antiinflamatorios beneficiosos de la nobiletina en las células musculares se acompañan de la supresión de la producción de ROS y la reducción de la actividad de las MAPK (especialmente JNK), así como de la inhibición de la vía de señalización NF-κB. Los resultados de estudios celulares y con animales indican que la nobiletina exhibe un efecto antiinflamatorio terapéutico mediante la inhibición activa de la vía de señalización NF-κB.
La investigación respalda la idea de que la tangeretina puede interferir eficazmente con la señalización inflamatoria impulsada por el TNF-α y suprimir la actividad de NF-κB/MAPK en condiciones patológicas. Las simulaciones de dinámica molecular y los experimentos celulares in vitro con tangeretina han demostrado que esta se une de forma estable a la proteína NLRP3 e inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 al regular la vía de señalización MAPK/NF-κB/NLRP3.
Las PMF han mostrado numerosas actividades biológicas, como efectos anticancerígenos, antiinflamatorios, antialérgicos, antimutagénicos, antiaterosclerosis, hipoglucemiantes, antioxidantes y neuroprotectores. La metoxilación de los grupos hidroxilo aumenta la estabilidad metabólica y favorece la difusión pasiva a través de las membranas biológicas, mejorando la entrega de la capacidad antioxidante a los tejidos diana en comparación con los flavonoides no metilados.
Los análisis de transcriptoma y ontología génica mostraron que la nobiletina reguló significativamente a la baja genes asociados con la regulación de los procesos metabólicos lipídicos. Entre estos genes, la angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3), un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) que regula el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en la circulación, fue la proteína cuya expresión disminuyó de forma más marcada con la nobiletina.
En estudios con adipocitos, tanto la nobiletina como la tangeretina disminuyeron la acumulación de triglicéridos, y la eficacia inhibitoria siguió el orden nobiletina > tangeretina > hesperetina, lo que indica que el número de grupos metoxilo en el anillo de benceno desempeña un papel importante en la reducción de la acumulación de lípidos. Estos resultados sugieren que las polimetoxiflavonas con un alto grado de metoxilación penetran con mayor facilidad las membranas celulares y demuestran una mayor capacidad para regular la adipogénesis.
En la etapa de iniciación del cáncer, la bioactivación de carcinógenos hidrocarburos poliaromáticos y su unión al ADN se reducen notablemente por efectos sobre la transcripción de CYP1A1/1B1, pero también mediante interacciones directas con las proteínas. En la etapa de promoción del cáncer, la proliferación de las células cancerosas —pero no de las células normales— se inhibe con mayor potencia que con los flavonoides no metilados. Los mecanismos anticancerígenos de las PMF incluyen la modulación de la actividad estrogénica, la interacción con el sistema enzimático del citocromo P-450 y la inhibición del receptor de arilhidrocarburos (AhR), junto con diversas dianas moleculares.
Los mecanismos de acción neuroprotectora de las PMF involucran diversas funciones, como efectos antioxidantes, efectos antiinflamatorios, inhibición de la patología del Aβ, supresión de la neurodegeneración y la muerte de células neuronales, y regulación de las señales neurotróficas y la plasticidad sináptica. Las PMF, los componentes liposolubles clave del Citri Reticulatae Pericarpium, exhiben una excelente permeabilidad de la barrera hematoencefálica y propiedades antiinflamatorias, lo que les confiere potencial terapéutico para los trastornos del sistema nervioso central.
Las metoxiflavonas representan una subclase de flavonoides en la que todos los grupos hidroxilo están bloqueados por metilación; esto se traduce en un aumento drástico de la estabilidad metabólica y del transporte a través de la membrana en el intestino/hígado, mejorando así la biodisponibilidad oral. Las metoxiflavonas también muestran mayores propiedades quimiopreventivas contra el cáncer. La mayoría de los flavonoides dietéticos no metilados tienen baja biodisponibilidad, pero los flavonoides dietéticos metilados no solo conservan la actividad anticancerígena de los flavonoides dietéticos no metilados, sino que también presentan mayor solubilidad en agua, estabilidad metabólica, biodisponibilidad y menor toxicidad.
Evidencia preclínica: Varios estudios preclínicos, incluidos modelos in vitro y con animales, han demostrado que las PMF pueden ayudar a reducir los niveles de colesterol, disminuir la inflamación y mejorar la función endotelial, todos ellos factores relacionados con la salud cardiovascular. En estudios con macrófagos, la nobiletina inhibió (50–72%) el metabolismo de LDL acetilada, medido según la masa de éster de colesterol celular. Entre los genes diferencialmente expresados en células hepáticas tratadas con nobiletina, la angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3), un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa, fue la proteína cuya expresión disminuyó de forma más marcada.
Tanto la nobiletina como la tangeretina disminuyeron la acumulación de triglicéridos, redujeron la secreción de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y aumentaron la adiponectina en adipocitos 3T3-L1. Además, la nobiletina previno la secreción de resistina por parte de adipocitos 3T3-L1 maduros.
Evidencia humana/clínica — limitada y en gran parte indirecta: Un ensayo clínico en humanos (el estudio NIRVANA) evaluó el efecto de una preparación nutracéutica sobre el perfil lipídico, la función endotelial y el estrés oxidativo. Cada cápsula estaba compuesta por levadura roja de arroz que contenía monacolina K, PMF procedentes de un extracto de mandarina (principalmente nobiletina y tangeretina), hidroxitirosol procedente de extracto de fruto de olivo, ácidos fenólicos y flavonoides de un extracto de Ipomoea batatas, vitamina E y coenzima Q10. Sin embargo, este estudio clínico no puede considerarse como una evidencia del efecto de las PMF sobre la salud humana de forma aislada, ya que son componentes de una mezcla de nutrientes en concentraciones muy bajas junto con otros compuestos, y el efecto beneficioso podría deberse a otros bioactivos o a la sinergia entre todos ellos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica (in vitro y en animales) sobre los efectos cardiovasculares e hipolipemiantes es sustancial. La evidencia clínica aislada en humanos sobre las PMF es extremadamente limitada; hasta la fecha de la literatura actual no se han publicado grandes ensayos en humanos bien controlados que demuestren un beneficio cardiovascular atribuible específicamente a las PMF.
Evidencia preclínica: Una revisión sistemática sobre el efecto de las PMF en la obesidad identificó 16 estudios que cumplían los criterios. El rango de dosis varió de 10 a 200 mg/kg durante 5 a 26 semanas en estudios con animales, y de 1 a 100 μmol durante períodos de 2 horas a 8 días en estudios in vitro. La nobiletina (10 a 100 μmol) administrada a células 3T3-L1 durante 48 horas inhibió significativamente la diferenciación de preadipocitos 3T3-L1 en adipocitos, de manera dependiente de la dosis.
Los estudios han demostrado que la nobiletina ejerce efectos antiadipogénicos mediante la modificación de la vía de señalización AMPK e induce un fenotipo similar al de los adipocitos pardos en células 3T3-L1. En ratones obesos inducidos por dieta rica en grasas, la nobiletina disminuyó el aumento de peso corporal, el peso del tejido adiposo blanco y los triglicéridos plasmáticos; los niveles de glucosa plasmática mostraron una tendencia a disminuir en comparación con el grupo de dieta rica en grasas, con mejoría en los niveles de adiponectina plasmática y en la tolerancia a la glucosa.
Evidencia humana/clínica: La ingesta de PMF a 12 mg/día redujo la grasa visceral en individuos japoneses con sobrepeso, lo que indica que las PMF dietéticas se absorben en el intestino y circulan por el cuerpo a través del torrente sanguíneo. Este representa uno de los pocos datos humanos directamente relevantes sobre las PMF en resultados metabólicos, pero los datos de este único estudio son insuficientes para extraer conclusiones clínicas amplias.
Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre los efectos contra la obesidad y metabólicos proviene predominantemente de estudios con animales e in vitro, con una pequeña observación en humanos que respalda la biodisponibilidad y la reducción de grasa visceral. Se necesitan ensayos en humanos más amplios y con mayor poder estadístico.
Evidencia preclínica: La nobiletina mejoró los déficits cognitivos y las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer (EA), como la patología del Aβ, la hiperfosforilación de la proteína tau y el estrés oxidativo, en modelos animales. Además, la nobiletina mejoró los déficits motores y cognitivos en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Estas observaciones sugieren que la nobiletina tiene el potencial de convertirse en un nuevo candidato para el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas como la EA y la enfermedad de Parkinson.
Los resultados de estudios mecanísticos sugirieron que las PMF tienen un valor terapéutico potencial en ratones con características similares a la enfermedad de Alzheimer (EA), y la inhibición de la neuroinflamación probablemente sea un mecanismo clave de sus efectos contra la EA. La sinensetina, la tangeretina, la nobiletina y la 3,5,6,7,8,3′,4′-heptametoxiflavona fueron identificadas como potentes inhibidores neuroinflamatorios.
En un modelo de rata con oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), el tratamiento con nobiletina mejoró notablemente los déficits neurológicos, el contenido de agua cerebral y el índice cerebral, y se acompañó de una disminución del área de infarto. La apoptosis inducida por la isquemia-reperfusión cerebral se redujo con la administración de nobiletina mediante la regulación al alza de Bcl-2 y la regulación a la baja de Bax y caspasa-3. Los niveles de los mediadores proinflamatorios TNF-α e IL-6 se redujeron y la citocina antiinflamatoria IL-10 aumentó con el tratamiento con nobiletina. Además, la expresión de p-p38 y MAPKAP-2 se redujo con el tratamiento con nobiletina.
Evidencia humana/clínica: Los estudios preclínicos básicos impulsaron varios ensayos clínicos sobre la ingesta de componentes cítricos y la función neurológica humana; curiosamente, los estudios clínicos y epidemiológicos mostraron una mejora de la función cognitiva y una reducción del riesgo de enfermedad tanto en pacientes como en sujetos sanos, en general coherente con los estudios preclínicos. Los estudios clínicos y epidemiológicos parecen respaldar la evidencia preclínica y muestran una mejora de la función cognitiva y una reducción del riesgo de enfermedades asociadas en individuos sanos y/o pacientes. Sin embargo, los ensayos clínicos disponibles son pocos en número, y muchos involucran extractos de cáscara de cítricos en lugar de PMF aisladas, lo que dificulta atribuir los efectos específicamente a las PMF.
Fuerza de la evidencia: Evidencia sólida a nivel animal y mecanístico in vitro; evidencia epidemiológica y clínica limitada en humanos que la respalda de forma temprana. Faltan ensayos controlados aleatorizados de gran escala dedicados a las PMF aisladas en humanos con enfermedades neurodegenerativas.
Evidencia preclínica: La actividad anticancerígena de las PMF se ha demostrado en modelos animales de carcinogénesis de colon: las PMF inhiben la proliferación celular, inducen la apoptosis y reducen la formación de tumores. Los mecanismos anticancerígenos de las PMF incluyen la modulación de la actividad estrogénica, la inhibición del sistema enzimático del citocromo P-450 y la inhibición del receptor de arilhidrocarburos (AhR), junto con diversas dianas moleculares. Estos incluyen la actividad estrogénica, la inhibición del receptor de arilhidrocarburos, la inhibición de la proteína de resistencia a múltiples fármacos y la sensibilización química.
La tangeretina se ha estudiado específicamente en múltiples tipos de células cancerosas. Se sabe que la tangeretina exhibe una toxicidad selectiva considerable frente a muchos tipos de proliferación de células cancerosas, como las de ovario, cerebro, sangre y otras líneas celulares de cáncer.
Evidencia humana/clínica: Aunque las PMF pueden ser ventajosas en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama, falta evidencia y datos clínicos que respalden su eficacia. Esta evaluación se aplica de forma general a todos los tipos de cáncer: el campo permanece sustancialmente en etapas preclínicas.
Fuerza de la evidencia: Evidencia sustancial in vitro y en animales; esencialmente ninguna evidencia directa de ensayos clínicos en humanos sobre resultados anticancerígenos. La investigación sigue siendo preliminar para todas las aplicaciones oncológicas.
En un modelo de osteoartritis en ratones, la inyección de nobiletina (20 mg/kg) cada 2 días durante 8 semanas después de la cirugía inhibió la destrucción del cartílago y la sinovitis. Los resultados indicaron que la nobiletina exhibió un efecto terapéutico mediante la inhibición activa de la vía de señalización NF-κB. Estos hallazgos provienen de modelos animales y celulares in vivo; no se han identificado ensayos clínicos en humanos dedicados a la artritis con PMF aisladas.
Varios estudios han demostrado que las PMF tienen un efecto protector sobre la resorción ósea en modelos murinos de enfermedades como la osteoporosis, la artritis reumatoide y la enfermedad periodontal. Las PMF suprimieron significativamente la diferenciación de los osteoclastos (células de resorción ósea) mediante mecanismos indirectos y directos.
Fuerza de la evidencia: Solo evidencia preclínica en animales y células; no se han identificado ensayos en humanos.
La diferencia de las PMF respecto a otros flavonoides es que las primeras poseen más de un grupo metoxi (–CH3O), lo cual se ha sugerido que influye significativamente en las bioactividades de las PMF. La mayoría de las PMF son hidrofóbicas, lo que conduce a su escasa biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral.
La escasa solubilidad de las PMF limita su bioaccesibilidad en el sistema gastrointestinal humano. Además, una alta tasa metabólica influye en la cantidad de PMF que ingresa al sistema circulatorio humano. Esto finalmente conduce a una baja biodisponibilidad y reduce las dosis terapéuticas que pueden alcanzarse en los órganos diana.
La comprensión del metabolismo de las PMF en humanos y sus efectos directos sobre la salud humana sigue siendo limitada. Las principales fuentes de información sobre estos efectos en la salud humana provienen de dos ensayos clínicos recientes, un estudio observacional y un estudio piloto. Sin embargo, no se reportaron datos sobre biodisponibilidad y metabolismo (farmacocinética, metabolismo humano de fase I y II en fluidos y tejidos biológicos, metabolismo por la microbiota intestinal).
La absorción y el metabolismo de las PMF en el organismo implican procesos de metilación, desmetilación e hidroxilación. La tangeretina, por ejemplo, sufre desmetilación de fase I en el hígado y el intestino, produciendo metabolitos hidroxilados. La tangeretina 3′-hidroxilada (T3) se detectó entre los metabolitos de la tangeretina por primera vez, lo que sugiere que el derivado 4′-desmetilado y 3′-hidroxilado de la tangeretina no solo proviene de la tangeretina 4′-desmetilada, como se había reportado previamente, sino también de la T3.
A pesar de la baja biodisponibilidad oral general de las PMF, la estructura metoxilada presenta una ventaja significativa en comparación con las flavonas no metiladas. En las metoxiflavonas, todos los grupos hidroxilo están bloqueados por metilación, lo que resulta en un aumento drástico de la estabilidad metabólica y el transporte a través de la membrana en el intestino y el hígado, mejorando así la biodisponibilidad oral.
Las siguientes dosis reflejan las reportadas específicamente en la bibliografía revisada por pares citada, y no constituyen recomendaciones.
Los datos farmacocinéticos en humanos siguen siendo escasos. Muchos estudios in vitro y algunos in vivo han mostrado efectos biológicos potencialmente relevantes de las PMF; estos efectos biológicos prometedores aún requieren más investigación para establecer su impacto en la salud humana.
Las PMF han mostrado actividades biológicas asociadas con las siguientes áreas: efectos anticancerígenos, antiinflamatorios, antialérgicos, antimutagénicos, antiaterosclerosis, hipoglucemiantes, antioxidantes y neuroprotectores. Los estudios preclínicos in vivo e in vitro de las PMF han destacado mecanismos moleculares y vías de señalización relacionados con efectos antiinflamatorios, anticancerígenos, quimiopreventivos, antidiabéticos, contra la obesidad, hepatoprotectores y neuroprotectores en enfermedades neurodegenerativas.
Las PMF son, en general, bastante seguras, lo cual constituye una ventaja importante. Pruebas de genotoxicidad in vitro: los resultados observados indican el perfil de seguridad de la mezcla de PMF y descartan cualquier posibilidad de genotoxicidad en los sistemas de ensayo in vitro. Un estudio encontró una relación positiva estadísticamente no significativa entre el aumento de las concentraciones de PMF y el peso del bazo en ratones inmunizados con eritrocitos de oveja (SRBC). En ratones sin inmunizar, no hubo evidencia de cambios en el peso del bazo.
La ingesta excesiva y prolongada de PMF puede indicar cierta toxicidad, ya que una alta concentración de PMF puede provocar la inhibición del crecimiento celular o la muerte celular en varios tipos de células, incluidos osteoblastos, células endoteliales y líneas celulares cancerosas. Esta preocupación se deriva de experimentos con cultivos celulares y puede no reflejar concentraciones fisiológicamente relevantes derivadas de la ingesta dietética o suplementaria.
En estudios de transporte de glicoproteína P utilizando células Caco-2, las PMF disminuyeron significativamente el transporte de talinolol desde el lado basolateral hacia el apical, con la tangeretina presentando la IC50 más baja, de 3.2 μmol/L, seguida de la nobiletina, la heptametoxiflavona y la sinensetina, con valores de IC50 de 3.5, 3.8 y 3.9 μmol/L, respectivamente. Este estudio sugiere que las PMF tienen un alto potencial de interactuar con el transporte mediado por la glicoproteína P, pero, dadas sus concentraciones relativamente bajas en los alimentos cítricos, la relevancia clínica de estas interacciones debe seguir elucidándose en estudios in vivo.
Se ha reportado que el jugo de mandarina regula al alza la actividad de CYP3A4 e inhibe la glicoproteína P debido al alto contenido del flavonoide tangeretina. Algunos datos han reportado el efecto contrario: que la tangeretina inhibe CYP3A4 y CYP1A2 en microsomas hepáticos humanos. Esta discrepancia probablemente refleje diferencias en la concentración, el sistema modelo y las condiciones experimentales.
Se ha demostrado que el jugo de cítricos afecta la farmacocinética de diversos tipos de fármacos al modular los transportadores de fármacos y las enzimas metabolizadoras de fármacos. Por ejemplo, la fracción de flavonoides del jugo de clementina puede inducir o inhibir varias enzimas citocromo humanas, como CYP3A4 y CYP1A2. En las últimas dos décadas, muchos estudios han abordado las interacciones entre los cítricos y los fármacos. Se ha reportado que la ingesta simultánea de tangeretina y fármacos tiene una fuerte influencia en la farmacocinética.
Se ha reportado que la concentración de flavonoides en frutas o jugos es superior a 100 μM (hasta 20 mM), lo cual suele ser mucho más alto que la concentración efectiva para inhibir OATP2B1 (IC50 = 8.3 μM); cuando se toman como suplementos dietéticos o fármacos, la concentración intestinal de estos flavonoides puede ser mayor, por lo que debe considerarse el riesgo de interacción con fármacos que son sustratos de OATP2B1.
Los efectos de las PMF se han evidenciado principalmente mediante ensayos in vitro y, en algunos casos, mediante estudios preclínicos con modelos animales. Sin embargo, la comprensión del metabolismo de las PMF en humanos y sus efectos directos sobre la salud humana sigue siendo limitada. Aunque se necesita más investigación sobre efectos mutuos, seguridad y ensayos clínicos, las PMF cítricas siguen teniendo un gran potencial para desarrollarse como agentes terapéuticos o suplementos dietéticos.
Condiciones de salud que flavonas polimetoxiladas puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que flavonas polimetoxiladas puede ayudar a apoyar.
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