Pregnano

Pregnano

1. Identidad y Clasificación Química

Pregnano (nombre sistemático IUPAC: pregnano) es un hidrocarburo esteroide saturado C₂₁ que sirve como esqueleto parental a partir del cual se define y nombra una clase amplia y farmacológicamente diversa de esteroides naturales: los esteroides pregnanos. Los esteroides pregnanos son metabolitos secundarios con un papel significativo en diversos sistemas biológicos; estos compuestos poseen 21 carbonos organizados en el característico esqueleto pregnano. El armazón pregnano consiste en el núcleo fundamental de cuatro anillos ciclopentaperhidrofenantreno (gonano) — tres anillos de seis miembros (A, B, C) fusionados a un anillo de cinco miembros (D) — con una cadena lateral de dos carbonos en C-17 que distingue a los esteroides C₂₁ de las series esteroides más cortas o más largas.

La eliminación de parte de la cadena lateral del colesterol da origen a compuestos C₂₁ de la serie pregnano, que incluyen a los progestágenos y corticosteroides. La eliminación total de la cadena lateral produce esteroides C₁₉ de la serie androstano, incluidos los andrógenos, mientras que la pérdida adicional del grupo 19-metilo por aromatización da lugar a la serie estrano, a la cual pertenecen los estrógenos. Dentro de la serie pregnano, se reconocen dos subtipos estereoquímicos clave: la configuración 5α-pregnano (fusión trans de los anillos A/B) y la configuración 5β-pregnano (fusión cis de los anillos A/B), que difieren en sus conformaciones tridimensionales y actividades biológicas.

El término "pregnano" en el contexto cotidiano de los suplementos dietéticos y productos naturales casi siempre se refiere específicamente a los glucósidos pregnanos: metabolitos secundarios de origen vegetal en los que una o más cadenas de azúcares (desoxiazúcares) están unidas, típicamente en la posición C-3, a un núcleo aglicona pregnano oxigenado. Se han aislado más de 500 esteroides pregnanos únicos, lo que muestra la extraordinaria diversidad química presente en las plantas.

1.1 Nombres Sistemáticos y Sinónimos de los Miembros Clave

• Pregnano (el hidrocarburo parental): 5α-pregnano o 5β-pregnano (según la estereoquímica del anillo A/B)
• Pregnenolona: pregn-5-en-3β-ol-20-ona; un precursor biosintético directo de todas las demás hormonas pregnanas
• Progesterona: pregn-4-eno-3,20-diona; la principal hormona pregnana endógena en humanos
• P57AS3 (P57): el glucósido esteroidal oxipregnano encontrado en Hoodia gordonii y el glucósido pregnano de origen vegetal más estudiado en el contexto de los suplementos dietéticos
• Hoodigogenina A: la aglicona (núcleo sin azúcares) compartida por muchos glucósidos pregnanos de Hoodia, que porta un grupo 12β-tigloilo característico

2. Fuentes Naturales

Los esteroides pregnanos se derivan típicamente de plantas superiores y a menudo muestran un amplio rango de actividades biológicas debido a sus estructuras diversas. Sus síntesis a partir del colesterol se llevan a cabo mediante vías biosintéticas complejas, y estos compuestos son conocidos por su complejidad estructural, que incluye múltiples anillos, así como grupos funcionales y sustituyentes.

Las familias de plantas más ampliamente caracterizadas como fuentes de glucósidos pregnanos incluyen las Apocynaceae (anteriormente divididas en Apocynaceae y Asclepiadaceae), las Buxaceae, las Meliaceae, y otras. Entre los géneros y especies notables documentados en la literatura revisada por pares se incluyen:

• Hoodia gordonii (Apocynaceae / Asclepiadaceae): una planta suculenta espinosa con filas de pequeñas espinas, visibles a lo largo de tallos bastante duros y carnosos, glabros, de color gris-café a gris-verde, con una distribución geográfica estrecha ampliamente extendida por las zonas desérticas secas de Sudáfrica y Namibia. Esta especie es el foco comercial y científico principal para los glucósidos pregnanos en la industria de los suplementos dietéticos.
• Caralluma spp. (Apocynaceae): Un género de plantas suculentas ampliamente distribuido en África, Arabia, India y el sur de Europa. La investigación fitoquímica de las partes aéreas de Caralluma quadrangula por sí sola arrojó seis nuevos glucósidos pregnanos, además de nueve glucósidos pregnanos ya conocidos. Se han estudiado sistemáticamente múltiples especies, entre ellas C. fimbriata, C. dalzielii, C. tuberculata, C. russeliana, C. hexagona, y otras.
• Marsdenia spp. (Apocynaceae): La investigación sistemática de varias especies importantes de plantas de la medicina étnica Dai ha llevado al descubrimiento de sustancias químicas bioactivas de fuentes naturales; las raíces de M. tenacissima han producido cuatro esteroides pregnanos y 16 glucósidos pregnanos. También se han estudiado Marsdenia cundurango y M. tomentosa.
• Asclepias spp. (Apocynaceae), incluida A. incarnata (algodoncillo de pantano), documentada como una fuente de crecimiento rápido en clima templado de extractos enriquecidos en glucósidos pregnanos.
• Pachysandra terminalis (Buxaceae): Se han obtenido cuatro nuevos esteroides pregnanos, terminalonas A–D, a partir de la planta entera de Pachysandra terminalis Sieb. et Zucc.
• Toona ciliata var. pubescens (Meliaceae): Se aislaron cinco nuevos esteroides pregnanos, toonasteronas A y B, (Z)-aglawona, y dos formas de toonasterona C, a partir de la corteza del tallo de Toona ciliata var. pubescens; sus estructuras se elucidaron mediante análisis espectroscópico detallado, y la estereoquímica se confirmó por difracción de rayos X.
• Gymnema sylvestre (Apocynaceae): Conocida principalmente por sus saponinas antidiabéticas, la planta también produce glucósidos esteroidales C21 de la clase pregnano.
• Strophanthus divaricatus (Apocynaceae): Esta especie, ampliamente distribuida en las regiones sur y suroeste de China, se ha utilizado en la medicina tradicional china para tratar la esclerosis vascular, la artritis reumatoide, las mordeduras de serpiente y la insuficiencia cardíaca; investigaciones químicas previas han demostrado que estas plantas son fuentes ricas en glucósidos esteroidales.

La mayoría de los metabolitos secundarios aislados de la subfamilia Asclepiadoideae de las Apocynaceae se han caracterizado como glucósidos pregnanos que contienen azúcares 6-desoxi- y 2,6-didesoxi; las investigaciones fitoquímicas de Hoodia gordonii han demostrado que esta clase de compuestos está presente en esta planta.

2.1 Presencia Endógena en Humanos y Animales

Los esteroides pregnanos no son exclusivamente fitoquímicos; forman el esqueleto de las principales hormonas humanas endógenas. Las hormonas esteroides se derivan del colesterol y, por lo tanto, tienen estructuras estrechamente relacionadas basadas en el esqueleto esteroide común. En humanos, la progesterona, el cortisol, la corticosterona, la aldosterona y sus metabolitos son todos miembros de la serie pregnano. Las hormonas esteroides progestágenos, estrógenos, andrógenos y glucocorticoides, así como su precursor el colesterol, son necesarios para el establecimiento y mantenimiento exitoso del embarazo y el desarrollo adecuado del feto.

3. Formas y Preparaciones Comunes

En el mercado de suplementos dietéticos, los materiales que contienen pregnano se venden principalmente como preparaciones de planta entera o de extracto concentrado de Hoodia gordonii o Caralluma fimbriata. Se han aplicado métodos analíticos para identificar glucósidos pregnanos en una amplia variedad de formatos comerciales, incluidos geles, cápsulas, tabletas, aerosoles, tés, barras de snack, polvos y jugos.

Se han desarrollado extractos estandarizados enriquecidos en el glucósido esteroidal oxipregnano P57 para uso en investigación y uso comercial. Las especies de Hoodia son plantas suculentas del desierto de crecimiento lento y los glucósidos pregnanos no pueden obtenerse sintéticamente a escala; el objetivo comercial ha sido el desarrollo de un extracto enriquecido para su uso como medicamento o suplemento alimenticio.

Los glucósidos pregnanos individuales aislados o purificados (por ejemplo, P57AS3, hoodigósidos, gordonósidos) se utilizan en contextos de investigación preclínica pero no están disponibles comercialmente para los consumidores como compuestos aislados. Los esteroides pregnanos utilizados terapéuticamente en medicina —como la progesterona, la alopregnanolona (brexanolona) y los corticosteroides sintéticos— existen como preparaciones farmacéuticas distintas de la categoría de suplementos dietéticos botánicos.

4. Uso Tradicional e Histórico

4.1 Uso Indígena del África Meridional (Hoodia gordonii)

El uso tradicional más ampliamente documentado de plantas que contienen glucósidos pregnanos se centra en Hoodia gordonii entre los pueblos khoisan del África meridional. Tradicionalmente, el pueblo khoisan del África meridional chupaba los tallos de Hoodia durante largas jornadas de caza para saciar el hambre y la sed. También se dice que los tallos se usaban tradicionalmente en el tratamiento de la tuberculosis.

La cactiforme africana Hoodia gordonii (Asclepiadaceae) ha sido utilizada durante miles de años por los bosquimanos xhomani como anorexígeno durante las jornadas de caza y se ha propuesto como un nuevo agente para el manejo del peso corporal. Los reportes etnobotánicos se remontan a 1796, pero Hoodia recibió poca atención hasta que un proyecto científico sudafricano evaluó sus efectos supresores del apetito en 1963. En la década de 1980, las técnicas modernas de análisis de la estructura vegetal revelaron el glucósido esteroidal oxipregnano bioactivo P57AS3 (o P57).

Muchos libros y artículos documentaron el uso de especies de estapeliáceas como plantas alimenticias, y las referencias más antiguas se refieren al uso de especies de Hoodia como saciante de la sed; sin embargo, antes de la publicación de la solicitud de patente, solo se encontró una única referencia relativa al uso de Hoodia pilifera como supresor del apetito. Esta distinción es importante: el uso tradicional parece haber sido principalmente como planta alimenticia general en condiciones de escasez, y la caracterización específica como "supresor del apetito" es, al menos en parte, una interpretación moderna y comercializada superpuesta a la práctica etnobotánica.

H. gordonii es una planta alimenticia y medicinal tradicional de los khoisan, pero fue patentada sin su consentimiento previo. En consecuencia, estos grupos y otras partes interesadas cuestionaron esta falta de reconocimiento intelectual y financiero, lo que dio lugar en 2004 a un acuerdo tardío de participación en los beneficios —uno de los primeros acuerdos de este tipo— que otorgó a los khoisan una parte de las regalías derivadas de la venta de productos que contienen el extracto patentado.

4.2 Uso en el Subcontinente Indio y Oriente Medio (Caralluma spp.)

Los usos tradicionales atribuidos a Caralluma quadrangula incluyen el tratamiento de enfermedades hepáticas, diabetes, hipertensión, veneno de serpiente, picadura de escorpión, cáncer, tuberculosis, trastornos cutáneos, fiebre, inflamación, artritis reumática, úlceras, lepra, y como antiséptico y desinfectante, además de para saciar el hambre y la sed. Caralluma hexagona, endémica de Yemen y Arabia Saudita, se ha utilizado tradicionalmente para tratar la diabetes, el dolor abdominal y las úlceras estomacales.

4.3 Medicina Tradicional China (Marsdenia tenacissima)

La investigación sistemática de varias especies importantes de plantas de la medicina étnica Dai ha llevado al descubrimiento de una serie de moléculas pequeñas interesantes con diversas bioactividades. Strophanthus divaricatus, perteneciente a la familia Apocynaceae, se ha utilizado en la medicina tradicional china para tratar la esclerosis vascular, la artritis reumatoide, las mordeduras de serpiente y la insuficiencia cardíaca.

5. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

5.1 Características Estructurales de los Glucósidos Pregnanos Vegetales

Los glucósidos pregnanos comparten un núcleo esteroide común, restos de cadena lateral en C-12, restos de desoxiazúcares que forman patrones de glucosilación polisacárida en el carbono C-3, y un doble enlace opcional entre los carbonos C-5 y C-6. El núcleo aglicona en las especies de suplementos dietéticos mejor estudiadas suele ser una 14β-hidroxipregnanona, y los azúcares unidos son predominantemente 2,6-didesoxiazúcares (como la cimarosa, la tevetosa y la oleandrosa), que rara vez se encuentran en los esteroles vegetales fuera de las Apocynaceae.

El P57AS3 (P57), un glucósido esteroidal oxipregnano, es el único constituyente activo reportado de Hoodia gordonii como supresor del apetito. Entre los glucósidos conocidos de Hoodia, 11 nuevos glucósidos oxipregnanos (hoodigósidos A–K) comparten un resto aglicona común, la 12-O-β-tigloil-3β,14β-dihidroxipregn-5-en-20-ona (hoodigogenina); otro estudio reportó el aislamiento de 10 glucósidos esteroidales C21 (gordonósidos A–L) a partir de un extracto de cloroformo.

5.2 Diversidad Entre Géneros

Las plantas de la familia Asclepiadaceae y Apocynaceae son una rica fuente de pregnano y glucósidos pregnanos; se encuentran en la naturaleza tanto en estado libre como en forma de sus glucósidos. Han mostrado actividades antitumorales, anticancerígenas, hipoglucemiantes, antioxidantes y antimicrobianas.

El grupo acilante en la posición C-12 de la aglicona influye fuertemente en la actividad biológica. La conversión de progesterona en 11-desoxicorticosterona y de 17-hidroxiprogesterona en androstenediona o en 11-desoxicortisol se vio más fuertemente afectada por los glucósidos pregnanos, mostrando los pregnanos que contienen grupos 12-cinamoílo, benzoílo y tigloílo la mayor actividad en los ensayos con células adrenocorticales, un hallazgo con implicaciones significativas para la seguridad.

6. Biosíntesis y Mecanismos de Acción

6.1 Biosíntesis en Animales

En los animales, el esqueleto pregnano se origina a partir del colesterol mediante una cascada enzimática estrechamente regulada. En la esteroidogénesis animal, la biosíntesis de los derivados pregnanos comienza con la conversión del colesterol en pregnenolona, un esteroide C21 Δ5-pregneno, catalizada por la enzima mitocondrial citocromo P450 de escisión de cadena lateral (CYP11A1, también conocida como P450scc). Esta reacción limitante de la velocidad ocurre en la membrana mitocondrial interna e implica un proceso de oxidación de tres pasos y seis electrones: primero, la hidroxilación en la posición C-22 para formar 22R-hidroxicolesterol; segundo, la hidroxilación en la posición C-20 para producir 20R,22R-dihidroxicolesterol; y tercero, la escisión del enlace C20–C22, produciendo pregnenolona e isocaproaldehído como subproducto.

La pregnenolona puede convertirse en progesterona, que se ramifica hacia las vías de los glucocorticoides y de los andrógenos/estrógenos, o en 17α-hidroxipregnenolona, que constituye otra ruta para la formación de andrógenos y estrógenos. La CYP11A1 convierte el colesterol en pregnenolona, seguida de la conversión catalizada por la HSD3B2 de la pregnenolona en el esteroide Δ4, la progesterona.

6.2 Mecanismos Propuestos de los Glucósidos Pregnanos Vegetales

Supresión del Apetito — Vía del ATP Hipotalámico

El glucósido pregnano P57AS3 es el único constituyente activo reportado de H. gordonii que actúa como supresor del apetito en roedores, posiblemente al aumentar el contenido de ATP de las neuronas hipotalámicas. El mecanismo propuesto es que el ATP elevado en las neuronas hipotalámicas señala saciedad, imitando el estado posprandial. Se ha sugerido el uso del glucósido esteroidal oxipregnano P57 como supresor del apetito como marcador de esta especie; se afirma que el P57AS3 induce una mayor síntesis de ATP en las neuronas hipotalámicas, reduciendo así el apetito al emitir señales falsas de saciedad al centro del apetito.

Vía de la Melanocortina y BDNF

En un estudio que utilizó extracto de glucósido pregnano de Asclepias incarnata en ratas, se encontró que los efectos supresores de la ingesta de alimentos dependían de la estimulación de la vía de señalización de la melanocortina y del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El consumo del extracto enriquecido en glucósido pregnano del algodoncillo de pantano Asclepias incarnata, de crecimiento rápido, produjo una supresión de la ingesta de alimentos mediada por receptores de melanocortina en ratas, en ausencia de resultados adversos durante un estudio de toxicidad subcrónica de 90 días.

Sensibilización a la Leptina

Los miembros de la familia Apocynaceae, incluidas las especies de Caralluma y de Hoodia, contienen glucósidos pregnanos que han demostrado restaurar la sensibilidad a la hormona supresora del apetito leptina en ratones obesos. Este efecto sensibilizador a la leptina representa una vía mecanísticamente distinta de la hipótesis del ATP.

Interferencia con la Esteroidogénesis Adrenal

Un hallazgo mecanístico crítico se refiere a la capacidad de los glucósidos pregnanos vegetales para interferir con las enzimas esteroidogénicas. La investigación de los efectos, las relaciones estructura-actividad y el mecanismo de acción de los glucósidos pregnanos sobre la esteroidogénesis en células adrenocorticales humanas H295R mostró que la administración de glucósidos pregnanos durante 24 horas suprimió la liberación basal y estimulada por forskolina de androstenediona, corticosterona y cortisona por parte de las células H295R. La incubación con glucósidos pregnanos durante 24 horas no tuvo efecto sobre los transcritos de ARNm de las enzimas citocromo CYP11A1, CYP21A1, CYP11B1 y de la proteína StAR (proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis), pero produjo una disminución al doble del ARNm de HSD3B1. Esto sugiere que la supresión de la producción de corticosteroides ocurre a nivel postranscripcional, probablemente mediante la inhibición enzimática de la HSD3B (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa).

Reversión de la Resistencia a Múltiples Fármacos

Se evaluó la actividad de reversión de la RMF de las moléculas recién aisladas, junto con análogos previamente reportados, en cuanto a su capacidad de quimiorreversión frente a la resistencia a múltiples fármacos (RMF) mediada por la glucoproteína P (P-gp) en la línea celular MCF-7/ADR. Esta actividad inhibitoria de la P-gp sugiere una posible utilidad como adyuvante en la quimioterapia contra el cáncer para superar la resistencia mediada por eflujo de fármacos, aunque esto sigue siendo únicamente preclínico.

Mecanismos Antidiabéticos

Se evaluaron diferentes extractos, fracciones y constituyentes principales de Caralluma hexagona en cuanto a su actividad inhibitoria contra enzimas clave en la diabetes y la hiperlipidemia —específicamente la α-glucosidasa y la lipasa pancreática— y también se evaluó el efecto antioxidante y la inhibición de los productos finales de glicación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés). La inhibición de la α-glucosidasa ralentiza la absorción posprandial de glucosa, y la inhibición de la lipasa pancreática reduce la absorción de grasa de la dieta, ambos mecanismos reconocidos para el manejo glucémico y del peso.

7. Evidencia Científica por Área de Uso

7.1 Supresión del Apetito y Manejo del Peso

Evidencia en Animales

Múltiples estudios in vivo en animales han reportado efectos anoréxicos de extractos enriquecidos en glucósidos pregnanos. Se han demostrado efectos supresores del apetito controvertidos en algunos experimentos in vivo realizados en ratas y pollos. Los efectos sensibilizadores de la leptina en ratones obesos mencionados anteriormente representan evidencia adicional de apoyo en modelos animales. Estos hallazgos en animales proporcionaron el fundamento biológico que impulsó el desarrollo comercial de los productos de Hoodia.

Evidencia Clínica en Humanos — El ECA Clave

El único ensayo controlado aleatorizado (ECA), completamente publicado y revisado por pares, sobre extracto purificado de Hoodia gordonii (HgPE) —el principal suplemento comercial de glucósido pregnano— es el estudio de Blom et al. de 2011, publicado en el American Journal of Clinical Nutrition. Mujeres sanas con sobrepeso, estratificadas por porcentaje de grasa corporal, recibieron HgPE (n = 25) o placebo (n = 24) durante 15 días; los sujetos recibieron 2 raciones diarias de 1,110 mg de HgPE o placebo formulado en una bebida de yogur 1 hora antes del desayuno y la cena.

No hubo eventos adversos graves, pero el HgPE fue peor tolerado que el placebo debido a episodios de náuseas, vómitos y alteraciones de la sensibilidad cutánea. La presión arterial, el pulso, la frecuencia cardíaca, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina mostraron aumentos significativos (P < 0.05) en el grupo de HgPE. Los efectos medios sobre la ingesta energética ad libitum y el peso corporal no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento con HgPE y con placebo (P > 0.05). El HgPE fue peor tolerado que el placebo y no mostró efectos significativos sobre la ingesta energética o el peso corporal en relación con el placebo.

No existen ensayos clínicos controlados aleatorizados publicados y revisados por pares que evalúen la eficacia de Hoodia gordonii más allá de este único estudio de 15 días. Fuerza de la evidencia: débil. El único ECA en humanos disponible no mostró eficacia para la pérdida de peso ni para la reducción de la ingesta energética, y se asoció con cambios adversos clínicamente significativos en parámetros cardiovasculares y hepáticos.

Evidencia Clínica de Caralluma fimbriata

En un único ensayo doble ciego, controlado con placebo, con 50 voluntarios sanos que recibieron 1 g de extracto de Caralluma al día durante 60 días, la circunferencia de la cintura y el hambre mostraron una disminución significativa en el grupo experimental en comparación con el placebo después de 2 meses de tratamiento. Este pequeño ensayo mostró cierto beneficio para C. fimbriata, aunque se trata de un único estudio con tamaño de muestra y duración limitados. Fuerza de la evidencia: preliminar; se necesitan ensayos más grandes y de mayor duración.

7.2 Actividad Anticancerígena y Antiproliferativa

Los glucósidos pregnanos se han probado extensamente en modelos de líneas celulares de cáncer (in vitro). Se aislaron veintisiete nuevos glucósidos pregnanos de la planta entera de Caralluma dalzielii; todos los compuestos aislados se evaluaron en cuanto a su actividad antiproliferativa en las líneas celulares J774.A1, HEK-293 y WEHI-164, y se encontró una potencia citotóxica de moderada a alta en casi todos los compuestos evaluados, confirmando la actividad citotóxica significativa de los glucósidos pregnanos.

Se aislaron siete nuevos glucósidos pregnanos de la corteza de Marsdenia cundurango (Asclepiadaceae); los compuestos aislados se evaluaron en cuanto a su actividad citotóxica frente a células de leucemia humana HL-60, células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y células normales de pulmón humano TIG-3, incluida la actividad inductora de apoptosis de un glucósido pregnano representativo en células HL-60.

Las variaciones estructurales de los esteroides pregnanos contribuyen a diversas actividades biológicas, incluidas propiedades antiinflamatorias, antibacterianas, antifúngicas, antivirales y anticancerígenas. Fuerza de la evidencia: enteramente preclínica (in vitro / línea celular). No existen ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer con glucósidos pregnanos vegetales como suplementos dietéticos. Estos hallazgos no pueden extrapolarse a la eficacia terapéutica en humanos.

7.3 Actividad Antiinflamatoria

El análisis quimiofenético destacó la aparición de tipos pregnanos seco y diseco; ambos esqueletos mostraron características estructurales interesantes, y sus derivados han demostrado actividades antiinflamatorias y citotóxicas. Se han estudiado varias especies de Caralluma por sus efectos antiinflamatorios en modelos animales y celulares. Fuerza de la evidencia: únicamente preclínica; no existen ECA adecuados en humanos que se centren específicamente en la inflamación con glucósidos pregnanos aislados.

7.4 Actividad Antidiabética y Antihiperlipidémica

Se ha demostrado la inhibición in vitro de la α-glucosidasa y de la lipasa pancreática por parte de los glucósidos pregnanos de Caralluma hexagona. Al género Caralluma se le han atribuido actividades terapéuticas significativas, incluidas propiedades antioxidantes, antidiabéticas, anticancerígenas, antimicrobianas, antipalúdicas, antiinflamatorias y antieccematosas. Fuerza de la evidencia: preclínica (ensayos enzimáticos in vitro); datos limitados en modelos animales; no existen ensayos adecuados en humanos específicos para los glucósidos pregnanos en el manejo de la diabetes.

7.5 Reversión de la Resistencia a Múltiples Fármacos en la Quimioterapia del Cáncer

De las raíces de Marsdenia tenacissima se separaron e identificaron cuatro esteroides pregnanos y 16 glucósidos pregnanos. Todos los aislados, junto con una serie de análogos previamente reportados en una biblioteca de compuestos, se evaluaron en cuanto a su capacidad de quimiorreversión frente a la resistencia a múltiples fármacos (RMF) mediada por la glucoproteína P (P-gp) en la línea celular MCF-7/ADR. Seis compuestos mostraron actividad notable de reversión de la RMF. Fuerza de la evidencia: únicamente datos preclínicos en líneas celulares. Ningún ensayo clínico en humanos ha validado a los glucósidos pregnanos de los suplementos como agentes de reversión de la RMF.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Pregnano

• Sistema endocrino: Los esteroides pregnanos son centrales para el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) y la esteroidogénesis placentaria. Los glucósidos pregnanos vegetales interactúan con las enzimas esteroidogénicas adrenocorticales.
• Hipotálamo / regulación del apetito: Los mecanismos propuestos mediados por el ATP hipotalámico y por la melanocortina/BDNF del P57 y de glucósidos relacionados sitúan la actividad de los glucósidos pregnanos en el centro del sistema hipotalámico de regulación del apetito.
• Sistema metabólico: Los efectos antidiabéticos propuestos (inhibición de la α-glucosidasa), antihiperlipidémicos (inhibición de la lipasa pancreática) y antiobesidad vinculan a los glucósidos pregnanos con las vías de la enfermedad metabólica.
• Oncología: Se han identificado actividades citotóxicas, proapoptóticas y de reversión de la RMF in vitro en múltiples líneas celulares de cáncer.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Se han documentado actividades antiinflamatorias en modelos animales y celulares.
• Hígado: La elevación observada de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina en el ECA en humanos plantea interrogantes de seguridad hepática para los extractos concentrados.
• Sistema cardiovascular: Se documentaron aumentos de la presión arterial, el pulso y la frecuencia cardíaca en el único ECA en humanos.

9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Las siguientes dosis se reportan directamente de las fuentes identificadas y no constituyen recomendaciones:

• ECA en humanos (Blom et al., 2011 — extracto purificado de Hoodia gordonii): Los sujetos recibieron 2 raciones diarias de 1,110 mg de HgPE (extracto purificado de Hoodia gordonii) o placebo formulado en una bebida de yogur 1 hora antes del desayuno y la cena, durante 15 días. Dosis diaria total: 2,220 mg de extracto purificado.
• Ensayo en humanos (extracto de Caralluma): Cincuenta voluntarios sanos recibieron 1 g de extracto de Caralluma al día durante 60 días en un ensayo doble ciego, controlado con placebo.
• Estudio de toxicidad en animales (sonda gástrica en ratas — extracto de Asclepias incarnata): El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL, por sus siglas en inglés) para el extracto enriquecido en glucósidos pregnanos administrado diariamente por sonda oral a ratas se estimó en 40 mg/kg/día; se observó un aumento transitorio de la vacuolización de la corteza suprarrenal en machos que recibieron 50 mg/kg/día del extracto, la cual volvió a la normalidad durante la fase de recuperación.
• Estudio farmacocinético en animales (P57, ratón): Se determinaron la biodisponibilidad, la farmacocinética y la distribución tisular del P57 en ratones hembra CD1 después de la administración de una dosis única de extracto metanólico enriquecido de Hoodia gordonii (equivalente a una dosis de 25 mg de P57/kg) por sonda oral, o de una dosis única de P57 purificado (25 mg/kg) por vía intravenosa.

No se ha establecido una dosis clínicamente validada y estandarizada para los glucósidos pregnanos como suplementos dietéticos. El mercado de productos comerciales utiliza dosis variables y a menudo no validadas.

10. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

10.1 Efectos Adversos Cardiovasculares

La presión arterial, el pulso, la frecuencia cardíaca, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina mostraron aumentos significativos (P < 0.05) en el grupo de HgPE; en comparación con un placebo equiparado, el consumo de HgPE durante 15 días pareció asociarse con cambios adversos significativos en algunos signos vitales y parámetros de laboratorio. Es posible que un grupo de compuestos distinto de los glucósidos pregnanos pueda ser responsable de los efectos secundarios reportados o de la actividad supresora del apetito de H. gordonii. Se ha propuesto la posible contribución de compuestos simpaticomiméticos presentes en el extracto vegetal complejo a los efectos cardiovasculares.

10.2 Tolerabilidad Gastrointestinal

El HgPE fue peor tolerado que el placebo debido a episodios de náuseas, vómitos y alteraciones de la sensibilidad cutánea en el único ECA en humanos publicado, a la dosis estudiada.

10.3 Disrupción Adrenal y Endocrina

Se trata de una preocupación de seguridad particularmente importante desde el punto de vista mecanístico. Si bien el NOAEL para el extracto enriquecido en glucósidos pregnanos administrado diariamente por sonda oral a ratas se estimó en 40 mg/kg/día, se observó un aumento transitorio en la incidencia y gravedad de la vacuolización de la corteza suprarrenal en machos que recibieron 50 mg/kg/día, la cual volvió a la normalidad durante la fase de recuperación. En estudios con células adrenocorticales humanas, la administración de glucósidos pregnanos durante 24 horas suprimió la liberación basal y estimulada por forskolina de androstenediona, corticosterona y cortisona por parte de las células H295R. Esta evidencia in vitro de la supresión de la esteroidogénesis adrenocortical —combinada con el hallazgo en animales de vacuolización de la corteza suprarrenal— sugiere que el consumo crónico o en dosis altas de extractos ricos en glucósidos pregnanos podría suponer riesgos para la función adrenal.

10.4 Parámetros Hepáticos

Un ANCOVA de medidas repetidas mostró que las concentraciones de bilirrubina total fueron significativamente (P < 0.05) más altas del día 2 al día 17 (diferencia media que osciló entre 0.20 y 0.58 mg/dL) en el grupo de HgPE en comparación con el grupo placebo en el ECA en humanos de 2011. La fosfatasa alcalina también estuvo elevada. Estos hallazgos se describieron como cambios clínicamente significativos que justifican precaución, aunque no se reportó hepatotoxicidad manifiesta en ese estudio corto.

10.5 Adulteración de Productos

En octubre de 2011, la FDA notificó a los consumidores que el producto "P57 Hoodia" comercializado por Huikng Pharmaceutical contenía sibutramina, una sustancia controlada que fue retirada del mercado estadounidense en octubre de 2010 por razones de seguridad. La sibutramina puede aumentar sustancialmente la presión arterial y/o la frecuencia del pulso en algunos pacientes y puede representar un riesgo significativo para pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia o accidente cerebrovascular.

Las cantidades reales de hoodia en los productos anunciados no siempre pueden confirmarse, y los productos pueden ser falsificados o estar contaminados. A pesar de un cuerpo de evidencia relativamente amplio sobre la composición química de la planta, los estudios revisados por pares que proporcionan información científica sobre los efectos fisiológicos de Hoodia gordonii son relativamente escasos. El papel del glucósido pregnano P57 —comúnmente aceptado como responsable de la supresión del apetito— ha sido cuestionado recientemente. Además, una variedad de efectos secundarios fisiológicos asociados con el consumo de la planta en forma extraída pone en duda su idoneidad para el consumo.

10.6 Situación Regulatoria

El polvo comercial de Hoodia gordonii, una planta nativa de África con una supuesta acción inhibidora del apetito atribuida al glucósido activo P57, se vendió libremente hasta su prohibición por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil (ANVISA) en febrero de 2007 debido a la ausencia de pruebas científicas de su eficacia y seguridad. A pesar de la aparente falta de investigación clínica extensa y de evaluaciones toxicológicas, los remedios que contienen Hoodia siguen siendo una de las píldoras dietéticas más populares en el mercado estadounidense de suplementos dietéticos botánicos, laxamente regulado.

10.7 Preocupaciones de Conservación y Autenticidad

Las especies de Hoodia son plantas suculentas del desierto de crecimiento lento, y los glucósidos pregnanos no pueden obtenerse sintéticamente a escala comercial. Las especies de Hoodia están protegidas en Sudáfrica, lo que afecta los esfuerzos de comercialización y cultivo. Estas limitaciones han impulsado un mercado de productos adulterados o mal etiquetados en los que el contenido declarado de Hoodia puede estar ausente o ser sustituido por otros materiales.

11. Resumen de la Calidad de la Evidencia

La base de evidencia científica para los glucósidos pregnanos como suplementos dietéticos puede resumirse de la siguiente manera: la química y la fitoquímica están bien caracterizadas a lo largo de decenas de estudios revisados por pares; la evidencia preclínica (in vitro y en animales) sobre los efectos supresores del apetito, citotóxicos, antiinflamatorios y antidiabéticos es sustancial pero no puede extrapolarse directamente a los humanos; y la base de evidencia clínica es extremadamente limitada. El único ECA en humanos con potencia estadística adecuada sobre el extracto purificado de Hoodia gordonii no encontró eficacia para la supresión del apetito ni para la pérdida de peso, y documentó cambios adversos significativos a nivel cardiovascular y hepático. Un pequeño ECA piloto de Caralluma fimbriata sugirió una reducción en la circunferencia de la cintura y en el hambre autorreportada. Ningún ensayo clínico ha validado a los glucósidos pregnanos aislados para el cáncer, la inflamación o la enfermedad metabólica en humanos. El papel específico del P57 —como la supuesta molécula "activa"— ha sido cuestionado por los investigadores, ya que la complejidad química completa de estos extractos vegetales aún no ha sido mapeada por completo, y otros constituyentes podrían contribuir a los efectos observados, incluidos los adversos.

Referencias

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