IngredientesLa progenina III es una saponina esteroidal de origen natural que pertenece a la clase estructural de los espirostanoles (espirostano). Sus sinónimos reconocidos incluyen Lilioglicósido D, Ofiopogonina C′, Polifilina V y Prosapogenina D′1. También se la denomina ampliamente en la literatura científica como Prosapogenina A. La prosapogenina A (también conocida como progenina III y polifilina V) es una saponina esteroidal secundaria que se encuentra en los tubérculos de Dioscorea zingiberensis, y se ha reportado que posee actividades farmacológicas superiores a las de su forma primaria, la protogracilina.
Su fórmula molecular empírica (notación de Hill) es C₃₉H₆₂O₁₂, con un número de registro CAS 19057-67-1 y un peso molecular de 722.90 g/mol. El compuesto está registrado en la base de datos Inxight Drugs del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH bajo el identificador único de ingrediente (UNII) 220IAS5QO7, con la clave InChIKey HDXIQHTUNGFJIC-FOAHKCLGSA-N.
La progenina III es una saponina espirostanólica de origen natural. Las saponinas esteroidales —de las cuales la progenina III es una de ellas— se encuentran entre los metabolitos secundarios más importantes presentes en muchas plantas, incluidas las de los géneros Dioscorea, Paris y Trillium, y se dividen en dos grupos principales: furostanósidos y espirostanósidos. La progenina III se ubica dentro de la subclase de los espirostanósidos (espirostanoles). Los derivados glicosilados de la diosgenina incluyen dioscina, polifilina I, polifilina II, gracilina, deltonina, progenina III, trilina y esprengerinina C; todas estas saponinas esteroidales están modificadas por glicosilación en la posición C-3 del esqueleto de diosgenina, y los grupos glicosídicos de la dioscina, la gracilina, la polifilina II, la deltonina y la progenina III están compuestos por L-ramnosa y D-glucosa.
La progenina III se ha identificado en múltiples géneros de plantas de diferentes regiones geográficas y familias botánicas:
En contextos de investigación y de estándares de referencia comerciales, la progenina III está disponible como un polvo cristalino purificado de color blanco a blanquecino. En una preparación a escala de laboratorio, se obtuvieron 117 g de progenina III cruda a partir de 160 g de sustrato, y el producto crudo se purificó con una columna de gel de sílice para obtener 60.3 g de progenina III con una pureza del 93.4%. Tanto las saponinas esteroidales liposolubles como las hidrosolubles se aíslan de los rizomas de D. nipponica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, cromatografía en capa fina y métodos de cromatografía líquida de alta resolución.
Un avance clave en la preparación implica la biotransformación enzimática: se ha estudiado la producción de progenina III a partir de saponinas esteroidales totales de Dioscorea nipponica Makino utilizando una enzima cruda de Aspergillus oryzae DLFCC-38; la enzima cruda que convierte las saponinas esteroidales totales en progenina III se obtuvo del cultivo de A. oryzae DLFCC-38, con la cepa cultivada durante 72 h a 30 °C con agitación a 150 rpm en medio de extracto de malta al 5% que contenía un 2% de extracto de D. nipponica como inductor enzimático. La enzima cruda convirtió las saponinas esteroidales totales en progenina III de forma mayoritaria con un alto rendimiento cuando la reacción se llevó a cabo durante 9 h a 50 °C y pH 5.0 con 20 mg/ml de sustrato.
Los métodos de preparación convencionales, como la cromatografía en columna y la hidrólisis ácida, tienen una eficiencia muy baja y una escala limitada debido a procedimientos tediosos y al gran consumo de disolventes orgánicos; se ha desarrollado la hidrólisis enzimática del precursor abundante protogracilina como una alternativa más conveniente, seleccionándose la β-dextranasa entre cuatro enzimas comerciales por presentar el mayor rendimiento de hidrólisis.
La progenina III se encuentra en plantas con profundas raíces en la medicina tradicional del este asiático, aunque debe señalarse que las tradiciones históricas se referían a preparaciones de la planta entera y no al compuesto aislado:
Dioscorea nipponica Makino es una hierba trepadora perenne distribuida principalmente en las regiones noreste, norte, este y central de China; tradicionalmente, el rizoma ha sido utilizado comúnmente por los grupos étnicos miao y meng de China para tratar la artritis reumatoide, el dolor en las piernas y la región lumbar, la enfermedad de Kashin-Beck, contusiones, esguinces, bronquitis crónica, tos y asma.
Esta reconocida hierba medicinal tradicional china llamada Dioscorea nipponica Makino se ha utilizado tradicionalmente para aliviar la tos y el asma, eliminar los dolores reumáticos, aliviar el dolor y mejorar la circulación sanguínea. Más recientemente, se ha utilizado como materia prima industrial importante para la síntesis de hormonas esteroideas y fármacos a base de saponinas para la cardiopatía coronaria.
El género Dioscorea, en un sentido más amplio, se ha empleado en sistemas médicos tradicionales tanto asiáticos como africanos. Los usos medicinales tradicionales de Dioscorea están documentados en sistemas farmacológicos asiáticos y africanos; en Asia, este género se usa tradicionalmente para tratar enfermedades respiratorias, reumatismo, diabetes, diarrea, disentería y otras afecciones, mientras que en África se ha utilizado para tratar el VIH y la tiña.
Paris polyphylla Smith var. chinensis (Franch.) Hara se ha utilizado como Paris medicinal para la prevención y el tratamiento de cánceres en China durante miles de años. Estudios farmacológicos han caracterizado sistemáticamente a las saponinas de Paris polyphylla como agentes multifuncionales con actividades antiinflamatorias, analgésicas, inmunomoduladoras y antitumorales, además de propiedades hemostáticas, antimicrobianas y desintoxicantes. Estudios de evaluación de toxicidad han sugerido que Rhizoma Paridis presenta una ligera toxicidad hepática; los rizomas secos de P. polyphylla, P. polyphylla var. chinensis y P. polyphylla var. yunnanensis se utilizaron para tratar heridas, hemorragias y afecciones relacionadas. Paris polyphylla var. yunnanensis, utilizada como medicina tradicional china, está ampliamente distribuida en China; se ha utilizado extensamente por sus propiedades antibióticas y antiinflamatorias, y además se ha empleado para tratar específicamente el cáncer de hígado.
Raphia vinifera se utiliza ampliamente para tratar varias enfermedades, incluidos trastornos digestivos, disentería e infecciones genitourinarias. La solución hervida de la yema apical de Raphia vinifera se utiliza para tratar enfermedades como infecciones genitourinarias y gonorrea en el oeste de Camerún. Además, la mayoría de las especies de Raphia tienen importancia socioeconómica en toda el África tropical; se ha reportado que la savia/vino de palma de Raphia se utiliza para curar la malaria, el sarampión y la ictericia, y para favorecer la producción de leche en madres lactantes. Las palmas (Arecaceae) son elementos destacados en las medicinas tradicionales africanas.
Es importante señalar que estos usos tradicionales se refieren a preparaciones de la planta entera —decocciones, soluciones hervidas y savia— y no reflejan el uso de la progenina III aislada como tal. La identificación de la progenina III como constituyente del fruto de Raphia vinifera provino de la investigación fitoquímica moderna y no de un conocimiento tradicional documentado sobre la molécula específica.
Las saponinas esteroidales se dividen en dos grupos principales: furostanósidos y espirostanósidos, y se ha reportado que poseen una variedad de actividades farmacológicas, como propiedades antiagregantes plaquetarias, antitumorales, antidiabéticas, antihiperlipidémicas y antioxidantes. La progenina III pertenece específicamente a la subclase de los espirostanósidos, que en general presenta un sistema cetal espirocíclico de oxígeno en la cadena lateral (anillos E y F del esqueleto esteroideo).
Los derivados glicosilados de la diosgenina —la sapogenina aglicona a partir de la cual se deriva la progenina III— incluyen dioscina, polifilina I, polifilina II, gracilina, deltonina, progenina III, trilina y esprengerinina C. El patrón de unión glicosídica en C-3 (que involucra L-ramnosa y D-glucosa) es fundamental para la actividad biológica: los estudios de relación estructura-actividad en saponinas esteroidales han indicado que la citotoxicidad es altamente sensible a los cambios en sus estructuras.
La progenina III se clasifica como saponina "secundaria" porque surge de la hidrólisis enzimática o mediada por ácidos de saponinas primarias (furostanólicas) presentes en los rizomas de la planta. La prosapogenina A (progenina III) es una saponina esteroidal secundaria en los tubérculos de Dioscorea zingiberensis, y se ha reportado que posee actividades farmacológicas superiores en comparación con su forma primaria, la protogracilina. Esta conversión del precursor furanólico al producto espirostanólico explica la baja abundancia natural de la progenina III y el interés en las vías de biotransformación enzimática para su preparación.
En cada una de sus fuentes botánicas, la progenina III se presenta junto con una serie de saponinas esteroidales estructuralmente relacionadas que, en conjunto, constituyen el perfil de saponinas farmacológicamente activo del extracto de la planta entera. En Paris polyphylla, estudios cuantitativos de HPLC-MS/MS han identificado al menos nueve saponinas coexistentes, incluidas la polifilina I, la polifilina II, la dioscina, la polifilina VI, la polifilina VII, la polifilina H, la gracilina y la polifilina S. Las saponinas y sapogeninas son responsables de la mayoría de los efectos farmacológicos de D. nipponica.
La propiedad farmacológica más ampliamente estudiada de la progenina III es su citotoxicidad frente a líneas celulares cancerígenas. Entre las principales moléculas citotóxicas identificadas a partir de plantas africanas se encuentra la progenina III, identificada a partir de estudios de la flora africana y que contribuye a la biblioteca de productos naturales con potencial anticancerígeno. Toda la evidencia existente es preclínica —derivada de experimentos in vitro con líneas celulares— y no se han realizado ensayos clínicos en humanos con progenina III aislada.
El estudio publicado más completo sobre la progenina III como compuesto aislado fue realizado por Mbaveng, Chi, Nguenang, Abdelfatah y colaboradores en 2020, publicado en Chemico-Biological Interactions (PMID 32454006). Este estudio tuvo como objetivo investigar el potencial citotóxico de la progenina III —descrita como un compuesto natural— frente a una amplia gama de líneas celulares cancerígenas, incluyendo diversos fenotipos sensibles y resistentes a fármacos.
La citotoxicidad y la muerte celular autofágica, ferroptótica y necroptótica inducidas por la progenina III se evaluaron mediante el ensayo de reducción de resazurina (RRA); el análisis espectrofotométrico de la actividad de caspasa se realizó utilizando el ensayo Caspase-Glo; y se aplicó citometría de flujo para el análisis del ciclo celular (tinción con IP), la apoptosis (tinción con anexina V/IP), el potencial de membrana mitocondrial (MMP) (JC-1) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) (H₂DCFH-DA).
Resultados clave: La progenina III y la molécula de referencia doxorrubicina ejercieron efectos citotóxicos sobre las 18 líneas celulares cancerígenas evaluadas, incluyendo tanto líneas celulares animales como humanas; los valores de CI₅₀ obtenidos oscilaron entre 1.59 μM (frente a las células de leucemia CCRF-CEM) y 31.61 μM (frente a las células de melanoma SKMel-28, con mutación homocigota BRAF-V600E) para la progenina III.
Se logró una sensibilidad normal con las células CEM/ADR5000 y las células de adenocarcinoma HCT116p53−/− respectivamente, en comparación con sus congéneres sensibles, las células CCRF-CEM y las células HCT116 p53+/+. Este hallazgo —que las sublíneas resistentes a fármacos mostraron una sensibilidad comparable— se destacó como una característica de posible relevancia clínica. Los autores concluyeron que la progenina III es una molécula anticancerígena potencial que merece mayor investigación para desarrollar un nuevo fármaco que combata enfermedades malignas, incluidos los cánceres refractarios.
Fuerza de la evidencia: Este es únicamente un estudio in vitro con líneas celulares. No se han publicado datos de farmacología o toxicología animal ni estudios en humanos para la progenina III aislada. La evidencia es preliminar.
El estudio de Mbaveng et al. (2020) caracterizó tres vías distintas de muerte celular desencadenadas por la progenina III:
El mecanismo general por el cual las saponinas esteroidales provocan citotoxicidad se relaciona con su naturaleza anfipática y su capacidad de interactuar con el colesterol de la membrana, alterando la integridad de la bicapa lipídica y activando cascadas de señalización intracelular. El tipo de trisacáridos unidos al grupo hidroxilo en C-3 del esqueleto esteroideo favorece la citotoxicidad, y la proporción entre los sitios lipofílicos e hidrofílicos en la estructura molecular desempeña un papel decisivo, lo que ofrece otro mecanismo para la hemólisis y la citotoxicidad inducidas por saponinas.
Un estudio de 2024 realizado por Liu Y. y colaboradores (Cell Death & Disease, 2024, 13 de agosto;15(8):586) identificó un mecanismo anticancerígeno distinto para la progenina III / prosapogenina A en células de cáncer de tiroides anaplásico (ATC). La prosapogenina A (progenina III) induce piroptosis dependiente de GSDME en el cáncer de tiroides anaplásico mediante la sobreacidificación lisosomal mediada por la activación de la ATPasa vacuolar (V-ATPasa). La neutralización de la acidificación del lumen lisosomal o la inhibición/silenciamiento de las subunidades de la V-ATPasa atenuaron el daño lisosomal, la piroptosis y la inhibición del crecimiento inducidos por la progenina III en células ATC, lo que resalta el papel crítico de la acidificación lisosomal y la permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) en los efectos anticancerígenos de la progenina III; el compuesto podría actuar como agonista de la V-ATPasa dirigido a la acidificación lisosomal, lo que representa una nueva opción terapéutica potencial para el tratamiento del ATC.
Fuerza de la evidencia: Únicamente estudio in vitro. Aún no se ha publicado validación in vivo para este mecanismo específico.
Se ha reportado que la prosapogenina A (progenina III) induce apoptosis en células cancerígenas humanas in vitro mediante la inhibición de la vía de señalización STAT3 y de la glucólisis; es uno de los monómeros importantes del extracto de Chonglou con buen efecto anticancerígeno; mostró un buen efecto antitumoral in vitro sobre células de cáncer de colon; y, en comparación con el oxaliplatino, un compuesto antitumoral de uso común, la prosapogenina A posee propiedades antitumorales potentes sobre las células de cáncer de colon y tiene el potencial de convertirse en un compuesto anti-cáncer de colon eficaz.
Fuerza de la evidencia: Datos in vitro con líneas celulares; hasta el momento no existen datos clínicos ni animales publicados específicos sobre la progenina III aislada en el cáncer de colon.
Un hallazgo in vitro particularmente notable se relaciona con la actividad de la progenina III en líneas celulares multirresistentes a fármacos (MDR). Un estudio experimental in vitro demostró que la progenina III presentó una actividad antiproliferativa favorable frente a 18 líneas celulares cancerígenas humanas y animales, incluidas aquellas con fenotipo de resistencia a fármacos, como la sublínea CEM/ADR5000, que sobreexpresa la glicoproteína P (P-gp), derivada de las células de leucemia linfoblástica T humana CCRF-CEM. La sublínea CEM/ADR5000 sobreexpresa la P-gp (codificada por ABCB1), una importante bomba de eflujo responsable de la resistencia clínica a múltiples fármacos. La capacidad de la progenina III para evadir este mecanismo de resistencia —al menos a nivel celular— constituye una observación preliminar científicamente significativa que requiere validación en modelos animales y, eventualmente, en estudios clínicos.
Se ha reportado que estas saponinas esteroidales poseen una variedad de actividades farmacológicas, como efectos antiagregantes plaquetarios, antitumorales, antidiabéticos, antihiperlipidémicos y antioxidantes. Si bien estas actividades están bien documentadas para la clase de las saponinas y para muchos compuestos estructuralmente relacionados en las especies de Dioscorea y Paris, la evidencia publicada específicamente atribuible a cada una de estas actividades por parte de la progenina III aislada es limitada. La gran mayoría de la evidencia a nivel de clase se relaciona con extractos crudos, fracciones de saponinas totales o saponinas estructuralmente relacionadas pero distintas (por ejemplo, dioscina, gracilina, polifilina I/II).
La progenina III es un constituyente cuantificado de la mezcla de saponinas de Paris polyphylla (PPS) farmacológicamente activa, estudiada en la investigación anticancerígena. Los extractos de rizomas de Paris polyphylla —preparados utilizando disolventes que van desde polares (acuosos, alcohólicos) hasta no polares (éter de petróleo)— demuestran una amplia bioactividad, exhibiendo efectos antioxidantes, antimicrobianos y antitumorales atribuibles principalmente a su contenido de PPS. Sin embargo, estos hallazgos a nivel de mezcla no pueden atribuirse únicamente a la progenina III; la polifilina I, II, VI y VII se encuentran entre las saponinas individuales más estudiadas en estas preparaciones. El tratamiento con fracciones de saponinas esteroidales de Paris polyphylla (PRS) en dosis de 2.5, 5.0 y 7.5 mg/kg inhibió significativamente el volumen y el peso tumoral en ratones C57BL/6 portadores del tumor de Lewis, con tasas de inhibición del 26.49 ± 17.30%, 40.32 ± 18.91% y 54.94 ± 16.48%, respectivamente. La progenina III (Paris V) fue identificada como uno de los nueve componentes de esas fracciones, pero su contribución individual no fue aislada en dicho estudio.
Con base en la evidencia disponible revisada por pares, los sistemas corporales y afecciones con los que se ha asociado la progenina III —principalmente en investigación preclínica— son los siguientes:
No existen datos farmacocinéticos publicados sobre la progenina III aislada en humanos. Los únicos datos farmacocinéticos disponibles provienen de estudios en ratas con extracto de Paris polyphylla (no con progenina III aislada), y revelan limitaciones importantes para la administración oral:
Después de la administración oral de extracto de P. polyphylla a ratas, los valores de Cmax de la polifilina I, la polifilina II, la progenina III, la polifilina IV, la gracilina y la polifilina fueron todos inferiores a 10 μg/L; la biodisponibilidad de los nueve componentes fue inferior al 1%; todos los compuestos fueron hidrolizados por la microbiota intestinal y se distribuyeron predominantemente en el hígado y los pulmones; y las administraciones múltiples no se acumularon en el organismo.
Estos hallazgos indican que las saponinas esteroidales de Paris polyphylla administradas por vía oral —incluyendo la progenina III— son sustancialmente hidrolizadas por la microbiota intestinal y presentan una biodisponibilidad sistémica extremadamente baja (<1%) en ratas. El comportamiento farmacocinético de la progenina III intravenosa frente a la oral, sus metabolitos, la distribución tisular en otras especies y cualquier parámetro farmacocinético humano permanecen sin estudiar.
Debido a la abundancia natural extremadamente baja de la progenina III en las plantas fuente, se han desarrollado varias estrategias para obtener cantidades destinadas a la investigación:
No existen datos de dosificación en humanos. La información de dosificación publicada se limita a ensayos in vitro:
No se ha descrito en la literatura científica una dosis terapéutica establecida, una dosis tolerada o una dosis farmacológicamente efectiva en ninguna población humana para la progenina III aislada.
Se describe que la progenina III posee una baja actividad hemolítica, lo cual se cita como una propiedad favorable en relación con otras saponinas espirostanólicas y es una de las razones por las que se la ha destacado como candidata potencial para la terapia anticancerígena. Esto es relevante porque se sabe que las saponinas, como clase, alteran las membranas de los eritrocitos debido a su estructura anfipática; la relativa baja actividad hemolítica de la progenina III en comparación con saponinas estructuralmente relacionadas es una propiedad farmacológicamente significativa, aunque el riesgo hemolítico absoluto en contextos terapéuticos no ha sido caracterizado clínicamente.
Se ha revelado la correlación entre la toxicidad de membrana y la reducción de la tensión superficial, y la proporción de sitios lipofílicos e hidrofílicos en la estructura molecular parece desempeñar un papel decisivo, lo que ofrece un mecanismo para la hemólisis y la citotoxicidad inducidas por saponinas.
Estudios de evaluación de toxicidad han sugerido que Rhizoma Paridis (del cual puede aislarse la progenina III) presenta una ligera toxicidad hepática. Esta señal se atribuye a la fracción de saponinas de la planta en su conjunto; su relevancia específica para la progenina III aislada no ha sido establecida ni refutada en estudios publicados.
La biodisponibilidad de las saponinas esteroidales de P. polyphylla, incluida la progenina III, fue inferior al 1% tras la administración oral en ratas; todos los compuestos fueron hidrolizados por la microbiota intestinal. Los productos de la hidrólisis intestinal de las saponinas esteroidales y sus posibles efectos biológicos o tóxicos no han sido completamente caracterizados específicamente para la progenina III.
No se han publicado datos toxicológicos —agudos, subcrónicos, crónicos, reproductivos o del desarrollo— específicos de la progenina III aislada en humanos ni en modelos toxicológicos animales estandarizados, en fuentes revisadas por pares recuperables por esta revisión. La potencia citotóxica observada en líneas celulares cancerígenas (valores de CI₅₀ en el rango micromolar bajo) subraya la necesidad de realizar perfiles de selectividad frente a tipos celulares normales antes de que pueda considerarse cualquier uso en humanos.
La progenina III no está reconocida como ingrediente de suplemento dietético independiente por ningún organismo regulatorio importante (FDA, EFSA, EMA, OMS) y no aparece en las monografías farmacopeicas oficiales como compuesto aislado. Actualmente, solo está disponible comercialmente como estándar de referencia para uso en laboratorio de investigación.
La literatura científica sobre la progenina III se encuentra en una etapa temprana y exploratoria. La totalidad de la evidencia directamente atribuible consiste en un pequeño número de estudios de citotoxicidad in vitro y un estudio mecanístico en células de cáncer de tiroides anaplásico. El compuesto se reconoce como una molécula anticancerígena potencial que merece mayor investigación para desarrollar un nuevo fármaco que combata enfermedades malignas, incluidos los cánceres refractarios.
Los vacíos críticos de evidencia incluyen: (1) estudios de eficacia y toxicidad en animales in vivo utilizando progenina III aislada; (2) estudios farmacocinéticos en humanos; (3) identificación de blancos moleculares específicos más allá de la caspasa-3/7, la vía STAT3, las vías de la glucólisis y la V-ATPasa; (4) datos de selectividad que comparen la citotoxicidad en células cancerígenas frente a tipos celulares humanos normales; y (5) cualquier dato de ensayo clínico. Cabe destacar que el mecanismo específico de la necroptosis aún no se ha dilucidado por completo.
Las saponinas de Paris polyphylla disponibles comercialmente (RPS) —preparaciones que incluyen la polifilina V (progenina III)— se han estudiado por su amplia bioactividad; los extractos de rizomas de Paris polyphylla demuestran efectos antioxidantes, antimicrobianos y antitumorales atribuibles principalmente a su contenido de PPS. Sin embargo, desentrañar la contribución individual de la progenina III de la actividad de las mezclas de saponinas de múltiples componentes sigue siendo un desafío central para la investigación futura.
Condiciones de salud que Progenin III puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Progenin III puede ayudar a apoyar.
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