ruda

Ruda (Ruta graveolens L.): Una Referencia Integral

1. Identidad y Descripción Botánica

1.1 Nomenclatura y Taxonomía

Ruta graveolens L., conocida popularmente como ruda, es una hierba multiuso perteneciente a la familia Rutaceae. Se la conoce comúnmente como ruda, ruda común, ruda de jardín, arruda o hierba de gracia. Es la fuente de la ruda o el aceite de ruda, llamado Sadab o Satab en hindi. La palabra graveolens proviene del latín y significa "de olor fuerte"; un olor fuerte y desagradable emana de las hojas de la planta. En la medicina tradicional china, también se la llama "Chou Cao", que significa hierba maloliente. Su nombre deriva del griego antiguo ῥυτἠ, del verbo ῥυομαι que significa "salvar, proteger", probablemente en referencia a su capacidad de conservar sus hojas durante mucho tiempo y de proteger la salud.

Según se describe actualmente en la literatura, el género Ruta tiene 14 especies aceptadas, y entre ellas R. graveolens L. y R. chalepensis L. están reportadas en las floras de India. Existen dos especies principales utilizadas en la medicina tradicional, de las cuales R. graveolens es la más ampliamente estudiada.

1.2 Origen Geográfico y Distribución

Ruta graveolens L. es una planta perenne arbustiva de la familia Rutaceae que se originó en la región mediterránea y fue traída a México y a la América tropical desde España. Actualmente, R. graveolens se cultiva en todo el mundo, incluyendo Europa y muchos países de África, Asia y Sudamérica, como Etiopía, China y Japón. Su país o región de origen es el sudeste de Europa y los Balcanes.

1.3 Morfología Botánica

La ruda es un arbusto leñoso y perenne. Sus hojas son oblongas, de color verde azulado y están dispuestas de forma bipinnada con foliolos redondeados; liberan un aroma fuerte al ser aplastadas. Las flores son pequeñas, con 4 a 5 pétalos de color amarillo apagado dispuestos en cimas. Se cultiva en jardines de todo el mundo, especialmente por sus hojas azuladas, y en ocasiones por su tolerancia a suelos calurosos y secos. También se cultiva como hierba culinaria y, en menor medida, como repelente de insectos e incienso.

1.4 Preparaciones y Formas Comunes

La ruda se encuentra en varias formas de preparación, tanto en contextos tradicionales como contemporáneos:

• Infusión herbal (té): Hojas secas o partes aéreas en infusión con agua hirviendo. El uso tradicional en infusiones no debería exceder 1 o 2 g/día de la planta, según la documentación del IPCS.
• Tintura: Las dosis propuestas en la literatura herbolaria incluyen 1–4 mL de una tintura 1:5, al 40%.
• Aceite esencial: Se obtiene mediante hidrodestilación de las partes aéreas. El aceite volátil de color amarillo claro se extrae de las partes aéreas de R. graveolens mediante hidrodestilación, con un rendimiento del 1,29% (v/p).
• Extractos crudos: Los extractos con metanol o etanol son los más frecuentemente reportados en la investigación farmacológica, seguidos de los extractos acuosos, con acetato de etilo y con otros solventes orgánicos.
• Preparaciones homeopáticas: El uso homeopático se asocia con dosis tan bajas como 1–3 gotas de una tintura.
• Uso culinario: El sabor es muy amargo, aunque se utiliza en cocinas étnicas, por ejemplo como saborizante de café en Etiopía, como saborizante de té con leche en la provincia de Guangdong en China, y para saborizar la grappa, un tipo de brandy italiano.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Grecia y Roma Antiguas

Los antiguos griegos y romanos tenían a la planta en alta estima. La ruda ha sido una de las plantas clave de la farmacopea europea desde la antigüedad. El llamado Corpus Hippocraticum —una colección de 62 tratados escritos entre el siglo V a. C. y el siglo II a. C., posiblemente el registro sistemático más antiguo de la práctica médica del mundo mediterráneo— hace referencia a las aplicaciones médicas de estas plantas. Los médicos hipocráticos consideraban a las plantas de Ruta como un remedio adecuado para las enfermedades de las mujeres y como un pharmakon eficaz (la palabra griega para fármaco) en la cura de afecciones pulmonares.

Dioscórides escribió que mezclar R. graveolens con ciertos alimentos brinda protección "contra las mordeduras de víboras y serpientes", y que su jugo protege "contra las mordeduras y picaduras de escorpiones, abejas, avispas, avispones y [perros] rabiosos".

2.2 Tradición Popular Europea

La ruda fue uno de los principales remedios medicinales en la tradición popular europea, y también se la consideraba un medio importante de protección contra el mal sobrenatural en muchas partes del mundo. Los resultados de un estudio etnobotánico realizado en España muestran una alta correspondencia entre los principales usos medicinales y las propiedades demostradas farmacéuticamente de la planta: emenagogo y abortivo; digestivo; mejora de la circulación; tratamiento del reumatismo; tratamiento de infecciones e inflamación; alivio del dolor; y eliminación de parásitos, entre otros.

En el sur de Italia, la ruda se usa principalmente contra la gripe, los resfriados y la tos, para el tratamiento del dolor de estómago, y tópicamente contra el dolor de muelas. En la literatura etnobotánica italiana, la ruda también se cita ampliamente como antihelmíntico.

En la medicina popular en toda Europa, la ruda se ha utilizado para tratar la tos, la laringitis diftérica, los cólicos, el dolor de cabeza, y como antídoto en casos de intoxicación por hongos, mordeduras de serpientes y picaduras de insectos; además, se ha utilizado por sus efectos estimulantes, estomacales y emenagogos, consumida como infusión, y para tratar el dolor de cabeza, el dolor muscular y articular, así como antiinflamatorio, usando el aceite o el extracto. En la Edad Media, la ruda se utilizaba para protegerse de la plaga: su olor es muy fuerte y penetrante.

2.3 Ayurveda, Medicina Unani y Medicina Tradicional China

La ruda se utiliza en el Ayurveda, la homeopatía y la medicina Unani. Ruta graveolens L. es una importante planta de la medicina tradicional china, utilizada para tratar la fiebre causada por el frío, el dolor de muelas por viento-fuego, el dolor de cabeza, los hematomas y esguinces, la menstruación irregular y el eccema infantil.

En la tradición china, tiene el efecto de eliminar el calor y desintoxicar toxinas, enfriar la sangre y dispersar la estasis sanguínea, y puede usarse para tratar resfriados y fiebres, reumatismo y parálisis, fiebres y convulsiones pediátricas, llagas febriles y aftas, mordeduras de insectos y serpientes, amenorrea y aborto, así como eccema y otros trastornos de la piel.

2.4 Uso Ginecológico y Reproductivo

Las plantas del género Ruta se utilizan como abortivos, anticonceptivos, agentes antifertilidad, y para regular el flujo menstrual y el sangrado. Hoy en día, la ruda común (Ruta graveolens L.) sigue siendo una planta importante en la medicina tradicional en muchos países, particularmente utilizada en el tratamiento de enfermedades menstruales femeninas. En la medicina herbal, la ruda es una hierba emenagoga que las mujeres toman para inducir y aumentar el flujo menstrual y para limpiar el cuerpo. Se ha utilizado como abortivo en Europa, Asia, África y Sudamérica, y se encuentra que es endémica de los países mediterráneos.

2.5 Significado Cultural y Simbólico

El sabor amargo de sus hojas llevó a que la ruda se asociara con el verbo (etimológicamente no relacionado) "rue" en inglés, que significa "lamentar" o "arrepentirse". La ruda es conocida por su significado simbólico de arrepentimiento y en ocasiones se la ha llamado "hierba de gracia" en obras literarias. La ruda se menciona en el Nuevo Testamento, Lucas 11:42: "¡Ay de vosotros, fariseos! Porque diezmáis la menta, la ruda y toda clase de hortalizas". La tradición judía sefardí ha valorado desde hace mucho tiempo la "ruda" por sus diversas aplicaciones en la salud, las prácticas religiosas y el bienestar espiritual. Fue en los Balcanes otomanos, más que en la España medieval, donde los judíos sefardíes conocieron la ruda y adoptaron las tradiciones y creencias asociadas a ella.

3. Constituyentes Químicos Clave

3.1 Panorama de la Complejidad Fitoquímica

Se han identificado más de 200 compuestos en R. graveolens. En una revisión exhaustiva, se examinaron 92 artículos y se identificaron 231 constituyentes químicos. Se han reportado numerosos componentes del aceite volátil en R. graveolens, que producen su olor fuerte y singular. Los compuestos de la fracción no volátil son principalmente fenilpropanoides, especialmente cumarinas y alcaloides —predominantemente alcaloides de tipo acridona y quinolina—. Los flavonoides están menos presentes en la planta, y los componentes no volátiles menos abundantes son los esteroides y las quinonas.

3.2 Alcaloides

La ruda contiene alcaloides de tipo acridona, como furacridona y gravacridona; alcaloides de tipo quinolina, como graveolina y graveolinina; y la furanoquinolina dictamnina. El alcaloide skimmianina también es destacable: se ha demostrado que la skimmianina tiene actividad antiinflamatoria. Entre los alcaloides aislados de la ruda, la skimmianina fue activa como agonista específico del receptor de sabor amargo T2R14.

3.3 Cumarinas y Furanocumarinas

La ruda contiene cumarinas como gravelliferona, isorutarina, rutacultina, rutaretina y suberenona, y las furanocumarinas 5-metoxipsoraleno (bergapteno) y 8-metoxipsoraleno (xantotoxina). Los psoralenos, entre los principales constituyentes de la ruda, son conocidos por sus efectos de fotosensibilización, que pueden producir un síndrome indeseable muy intenso en forma de fotodermatitis. También se utilizan con fines terapéuticos en la fotoquimioterapia para tratar el linfoma cutáneo de células T y el granuloma anular.

R. graveolens es una fuente valiosa de furanocumarinas lineales (derivados del psoraleno) que se han utilizado para tratar enfermedades de la piel como el vitíligo y la psoriasis en la llamada terapia PUVA (psoralenos e irradiación UVA). El contenido de xantotoxina y bergapteno en plantas cultivadas en campo es aproximadamente: xantotoxina 100 mg/100 g de peso seco y bergapteno 160 mg/100 g de peso seco.

3.4 Flavonoides: Rutina y Quercetina

El nombre "rutina" proviene de la planta Ruta graveolens, que también contiene rutina. Químicamente, es un glucósido compuesto por la aglicona flavonólica quercetina junto con el disacárido rutinosa. Ha demostrado numerosas actividades farmacológicas, incluyendo actividades antioxidantes, citoprotectoras, vasoprotectoras, anticancerígenas, neuroprotectoras y cardioprotectoras.

La rutina (3,3′,4′,5,7-pentahidroxiflavona-3-ramnoglucósido) es un flavonoide de la categoría de los flavonoles. Químicamente, la rutina es un glucósido que combina el flavonol quercetina con el disacárido rutinosa (ramnosa y glucosa). El término "rutina" deriva de la planta Ruta graveolens, que contiene la rutina como uno de sus principales constituyentes químicos. Diversas propiedades biológicas beneficiosas de la rutina incluyen actividades anticancerígenas, antioxidantes, antidiabéticas, antiinflamatorias, antibacterianas, antifúngicas, neuroprotectoras, cardioprotectoras, hepatoprotectoras, nefroprotectoras, antiartríticas y antihelmínticas.

3.5 Rutamarina

Se ha reportado que la (+)-rutamarina es un inductor dual tanto de la translocación como de la expresión de GLUT4, y por lo tanto mejora la homeostasis de la glucosa en ratones resistentes a la insulina. La rutamarina también es agonista de los canales iónicos TRPM5 y TRPV1, y un fuerte antagonista del canal iónico TRPM8.

3.6 Componentes del Aceite Volátil

El α-pineno, el limoneno y el 1,8-cineol fueron identificados como los principales monoterpenos constituyentes del aceite esencial de R. graveolens. El aceite esencial contiene dos constituyentes principales, undecan-2-ona (46,8%) y nonan-2-ona (18,8%). En el aceite esencial, las cetonas son los compuestos predominantes (76%), incluyendo la 2-nonanona (23,5%).

3.7 Interacciones con Receptores de Fitoquímicos Clave

A partir de las hojas, tallos y frutos de la ruda, los investigadores han aislado rutina, rutamarina, tres furanocumarinas, dos alcaloides quinolínicos, una dicumarina y dos cetonas de cadena larga. Las propiedades de sabor amargo y quimestésicas se han evaluado mediante ensayos in vitro con veinte receptores de la familia TAS2R y cuatro canales iónicos TRP implicados en la gustación y la nocicepción. Las furanocumarinas activan los receptores TAS2R10, 14 y 49 con distintos grados de selectividad, así como el canal iónico somatosensorial TRPA1. La actividad antinociceptiva de la ruda se ha estudiado en ratones, mostrando un mecanismo mediado por receptores opioidérgicos y alfa-adrenérgicos, pero no por receptores serotoninérgicos.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Actividad Anticancerígena y Antiproliferativa

Los ensayos in vitro realizados con líneas celulares humanas han indicado el potencial anticancerígeno de las furanoacridonas y los alcaloides de tipo acridona aislados de R. graveolens.

Un estudio clave con líneas celulares (preclínico, in vitro) publicado en Anticancer Research examinó el extracto metanólico crudo frente a células de cáncer de colon, mama y próstata: el extracto redujo de manera dependiente de la dosis la viabilidad y la clonogenicidad de las células tratadas, e indujo el arresto en G2/M, mitosis aberrantes y activación de la caspasa-3. También indujo la vía de p53 y la concentración focal de las proteínas de respuesta al daño del ADN 53BP1 y γ-H2AX. Además, el tratamiento redujo los niveles de fosfo-Akt y ciclina B1, mientras que en los fibroblastos dérmicos normales solo se redujo la ciclina B1.

En cuanto a su flavonoide clave, la rutina, específicamente: se ha reportado que la rutina contrarresta numerosos tipos de cáncer mediante varios mecanismos, como el arresto del ciclo celular, la inflamación, la inhibición del crecimiento de células malignas, el estrés oxidativo, la inducción de apoptosis y la modulación de la angiogénesis, mediados por la regulación de vías de señalización celular. Varios estudios in vitro han reportado el potencial anticancerígeno significativo de la rutina, mediante su inhibición de la proliferación de varios tipos de cáncer, incluyendo glioma, mama, hígado, páncreas, colon, pulmón, próstata, piel, ovario y cáncer cervical.

Se ha demostrado que la rutina inhibe la proliferación de cánceres de mama, colon, pulmón y próstata, y otros tumores. Además, se ha demostrado que la rutina, sola o en combinación con otros agentes terapéuticos, regula varias vías de señalización que involucran a Ras/Raf y PI3K/Akt, MAPK y otras vías.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Esta investigación resume que la rutina puede ser un candidato prometedor en combinación con fármacos para el tratamiento del cáncer in vitro. Toda la evidencia anticancerígena para R. graveolens en sí misma permanece a nivel in vitro (líneas celulares) y de modelos animales. No se han identificado ensayos clínicos en pacientes humanos con cáncer que evalúen preparaciones completas de R. graveolens. La evidencia es preliminar y no puede trasladarse directamente a la práctica clínica.

4.2 Actividad Antimicrobiana

R. graveolens presenta diversas actividades farmacológicas, siendo las más comúnmente reportadas sus efectos antibacterianos y antiinflamatorios. También están bien documentadas las propiedades anticancerígenas, antiproliferativas, antioxidantes, reguladoras de la fertilidad, antivirales y antihelmínticas, así como sus efectos sobre el sistema nervioso. Los extractos con metanol o etanol son los más frecuentemente reportados, seguidos de los extractos acuosos, con acetato de etilo y con otros solventes orgánicos.

En bacterias grampositivas: en una evaluación de la actividad antimicrobiana del extracto polifenólico de R. graveolens contra cinco cepas patógenas, Staphylococcus aureus fue la bacteria más sensible, con una zona de inhibición de 14,37 mm y un valor de CMI de 0,625 mg/mL, seguida de Listeria monocytogenes (11,75 mm y CMI = 1,25 mg/mL) y Escherichia coli (10,25 mm y CMI = 1,25 mg/mL), aunque este estudio carecía de un control positivo.

Frente a SARM específicamente: se probó un extracto etanólico activo de R. graveolens contra 100 cepas de SARM causantes de infecciones de piel y tejidos blandos. El extracto mostró una fuerte actividad antimicrobiana contra las cepas de SARM, con una CMI de 0,78 mg/mL. A una concentración subinhibitoria (1/2 CMI), el extracto tuvo altos efectos de inhibición del biofilm, con una inhibición media del 70%. Los resultados del análisis transcripcional mostraron que los porcentajes medios de inhibición en la expresión de los genes mecA, icaA e icaD fueron del 52,3%, 34,8% y 33,7%, respectivamente, mostrando todos diferencias estadísticamente significativas (p ≤ 0,05).

Evaluación de la solidez de la evidencia: Estos estudios no evaluaron los compuestos in vivo ni investigaron sus mecanismos de acción. La evidencia antimicrobiana es exclusivamente preclínica (in vitro). No se han realizado ensayos en humanos. Los datos son de interés para el descubrimiento de fármacos, pero no pueden respaldar el uso clínico.

4.3 Actividad Antifúngica

Una investigación tuvo como objetivo evaluar la actividad antifúngica del aceite esencial de ruda colombiana (REO) frente a cepas clínicas de Candida albicans, Candida parapsilopsis, Candida glabrata y Candida tropicalis. Los datos mostraron que C. tropicalis y C. albicans fueron las cepas más sensibles, mostrando concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 4,1 y 8,2 µg/mL de REO. El ensayo de cinética de tiempo-muerte demostró que el REO mostró un efecto fungicida contra C. tropicalis.

El aceite esencial ha mostrado una actividad antifúngica significativa contra F. oxysporum, A. alternaria y A. flavus a concentraciones <163 µg/mL, y el efecto antifúngico mejora a medida que aumenta la concentración del aceite esencial. El efecto inhibitorio sugerido podría atribuirse al alto contenido de cetonas y a algunos monoterpenos y alcoholes presentes en el aceite esencial.

Estudios preliminares demostraron que la actividad antifúngica del aceite esencial se debe, en general, a los componentes principales 2-nonanol y 2-undecanona, que exhibieron el efecto antifúngico más potente.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Todos los datos antifúngicos son in vitro. No existen ensayos clínicos en humanos. La evidencia es preliminar.

4.4 Actividad Antiinflamatoria

La actividad antiinflamatoria de los aceites esenciales de R. chalepensis de origen argelino se evaluó mediante el método de edema plantar inducido por carragenina, utilizando ratones albinos. Se encontró que este aceite esencial, a una dosis de 0,5 mL/ratón, podía reducir significativamente el edema inducido por carragenina, de manera comparable al control positivo, el diclofenaco. Se asumió que la actividad antiinflamatoria podría estar mediada por la inhibición de mediadores de la inflamación como la serotonina, las prostaglandinas y la histamina.

Se ha demostrado que el alcaloide skimmianina tiene actividad antiinflamatoria.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria se limita a modelos animales y experimentos in vitro. No se han realizado ensayos clínicos en humanos para este criterio de valoración.

4.5 Actividad Antidiabética / Antihiperglucémica

Un estudio preclínico clave investigó la infusión de R. graveolens y la rutina en un modelo de diabetes tipo 2 en ratas: este estudio se diseñó para evaluar y comparar la eficacia de la infusión de R. graveolens y su constituyente farmacológicamente activo, la rutina, sobre la tolerancia alterada a la glucosa, el perfil lipídico y el estrés oxidativo en ratas albinas diabéticas (tipo 2) inducidas con nicotinamida-estreptozotocina. La infusión de R. graveolens y la rutina se administraron oralmente a ratas diabéticas en dosis de 125 y 50 mg/kg de peso corporal/día, respectivamente, durante 30 días. Los estudios in vitro e in situ indicaron que ambos mejoraron significativamente la liberación de insulina de los islotes de Langerhans aislados, la unión de la insulina a sus receptores en el diafragma de la rata y la captación periférica de glucosa por el diafragma de la rata, mientras que la absorción intestinal de glucosa y colesterol se redujo significativamente. Ambos agentes de tratamiento disminuyeron la expresión de resistina en el tejido adiposo, mientras que solo la rutina fue eficaz para aumentar la expresión del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)γ en el tejido adiposo.

A nivel molecular, el constituyente cumarínico rutamarina ha sido objeto de un estudio mecanístico notable: la (+)-rutamarina (Rut) funciona como un inductor dual eficiente, tanto de la translocación como de la expresión de GLUT4 inducida por insulina. Los adipocitos 3T3-L1 tratados con Rut exhiben una captación de glucosa inducida por insulina eficientemente mejorada, mientras que los ensayos en ratones obesos inducidos por dieta (DIO) confirman además la mejora inducida por Rut en la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina in vivo. Rut actúa como un inhibidor específico de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), induciendo la translocación basal de GLUT4, y como agonista del receptor X retinoide α (RXRα), aumenta de manera potente la expresión de GLUT4.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia se limita a modelos animales y ensayos in vitro basados en células. No se han realizado ensayos clínicos en humanos. Los mecanismos de la rutamarina son de gran interés para el descubrimiento de fármacos, pero no han sido evaluados clínicamente.

4.6 Actividad Antioxidante

Los compuestos fenólicos (13 µg/mL) ejercieron una importante actividad antioxidante en el extracto etanólico, mostrando una fuerte capacidad antioxidante dependiente de la concentración. Sin embargo, el estudio se limitó a la aplicación in vitro. Utilizando un extracto metanólico al 70% de R. graveolens, el efecto inhibitorio sobre la actividad de la acetaldehído oxidasa fue del 89–96% a una dosis de 100 µg/mL. Los valores de CI50 para la inhibición de la oxidación de benzaldehído, vainillina y fenotiazina fueron 10,4, 10,1 y 43,2 µg/mL, respectivamente.

La rutina, un compuesto fitoquímico aislado de la ruda, ya ha mostrado múltiples beneficios farmacológicos, incluyendo efectos antioxidantes, neuroprotectores, cardioprotectores y anticancerígenos.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Los datos antioxidantes son únicamente in vitro. No se han identificado estudios de intervención clínica en humanos para criterios de valoración antioxidantes de R. graveolens.

4.7 Efectos sobre la Función Reproductiva y la Fertilidad

Estudios realizados durante los últimos veintiún años, tanto en mamíferos hembra como macho, han mostrado efectos abortivos, específicamente pérdida de implantación, pérdidas fetales prematuras y parálisis de la actividad espermática. Los extractos de Ruta graveolens demostraron actividad antiimplantación en ratas albinas, inhibiendo el embarazo en el 50% al 60% de las ratas. Entre sus componentes químicos, las cumarinas y las xantotoxinas han sido identificadas como compuestos con propiedades disruptivas de la fertilidad.

Para determinar su efecto sobre el embarazo, se administró por vía oral el extracto hidroalcohólico liofilizado de las partes aéreas, a una dosis de 1000 mg/kg por día, a ratones en diferentes días del embarazo. El extracto no causó pérdida embrionaria preimplantacional ni reabsorciones, pero sí se encontró muerte fetal. El extracto no exhibió actividad estrogénica.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia sobre fertilidad y actividad antiimplantación proviene exclusivamente de estudios en animales. La toxicidad reproductiva en humanos está documentada mediante reportes de casos y vigilancia de intoxicaciones, no mediante ensayos prospectivos. El uso tradicional bien documentado como abortivo, combinado con datos en animales que muestran efectos antiimplantación, proporciona una señal consistente de riesgo reproductivo.

4.8 Efectos sobre el Sistema Nervioso y Efectos Analgésicos

Se encontró que la skimmianina tiene un efecto inhibitorio significativo sobre la actividad motora espontánea, el comportamiento exploratorio, la actividad catalептogénica, la respuesta de evitación condicionada y la lucha inducida por aislamiento a largo plazo en animales, observándose además cierto efecto anti-metanfetamina en estudios con animales.

La actividad antinociceptiva de la ruda se ha estudiado en ratones, mostrando un mecanismo mediado por receptores opioidérgicos y alfa-adrenérgicos, pero no por receptores serotoninérgicos.

En homeopatía, la ruda se utiliza para el manejo del dolor en diferentes trastornos relacionados con las articulaciones.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Toda la evidencia sobre los efectos en el sistema nervioso central y los efectos analgésicos proviene de modelos animales y ensayos in vitro con receptores. No existen ensayos controlados en humanos.

4.9 Fotoquimioterapia (PUVA) — Uso Terapéutico de las Furanocumarinas Constituyentes

R. graveolens es una fuente valiosa de furanocumarinas lineales (derivados del psoraleno) que se han utilizado para tratar enfermedades de la piel como el vitíligo y la psoriasis en la llamada terapia PUVA (psoralenos e irradiación UVA). Los psoralenos se utilizan con fines terapéuticos en la fotoquimioterapia para tratar el linfoma cutáneo de células T y el granuloma anular.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Este es el uso farmacológico clínicamente más establecido de los compuestos relacionados con la ruda. Sin embargo, en la terapia PUVA clínica se utilizan psoralenos aislados o sintetizados, no preparaciones completas de ruda. La base de evidencia de los psoralenos en dermatología es sólida, pero no es equivalente a la evidencia sobre el uso medicinal de la planta entera.

5. Sistemas Corporales Asociados con la Ruda

• Sistema reproductivo: Efectos emenagogos, abortivos y antifertilidad documentados en el uso tradicional y en estudios con animales.
• Sistema gastrointestinal: Las plantas del género Ruta se utilizan para tratar el dolor, la fiebre, las náuseas y la inflamación, entre otras afecciones. El uso tradicional antiespasmódico y digestivo está bien establecido etnobotánicamente.
• Sistema dermatológico / de la piel: Las furanocumarinas que contienen psoraleno se aplican en fotoquimioterapia para el vitíligo, la psoriasis y el linfoma cutáneo de células T, aunque como constituyentes aislados.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Se han demostrado efectos antiinflamatorios en modelos animales mediante la inhibición de las vías de las prostaglandinas, la serotonina y la histamina.
• Sistema metabólico / endocrino: Los estudios en animales sugieren efectos antidiabéticos y antihiperlipidémicos mediante mecanismos que involucran a GLUT4, PTP1B y PPARγ.
• Sistema nervioso central: Se han observado efectos antinociceptivos y sedantes en experimentos con animales; el alcaloide skimmianina interactúa con vías motoras y conductuales.
• Sistema cardiovascular: A concentraciones altas, esta planta se asocia con alta toxicidad sobre la funcionalidad de múltiples órganos, particularmente a nivel cardiovascular y hepático, causando en algunos casos incluso mortalidad.
• Oncología (en investigación): Actividad antiproliferativa in vitro significativa en múltiples líneas de células cancerosas; sin evidencia clínica.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

La documentación del IPCS señala que la ingesta derivada del uso tradicional de la infusión no debería exceder 1 o 2 g/día de la planta. El herbolario Hoffmann propone una dosis de 1–4 mL de tintura (1:5, 40%) y 1–2 cucharaditas de hierba seca por taza de agua hirviendo, como infusión.

En el estudio antidiabético en animales: la infusión de R. graveolens y la rutina se administraron oralmente a ratas diabéticas en dosis de 125 y 50 mg/kg de peso corporal/día, respectivamente, durante 30 días.

En el estudio de enzimas CYP450 en ratones: la administración de 0,5 g/kg de extracto de ruda resultó en una exposición concurrente a 12 mg/kg de rutina, 1,3 mg/kg de psoraleno, 0,05 mg/kg de 8-MOP, 1,4 mg/kg de 5-MOP y 0,05 mg/kg de chalepensina.

En cuanto a la actividad antifúngica del aceite esencial: las cepas más sensibles, C. tropicalis y C. albicans, mostraron concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 4,1 y 8,2 µg/mL de aceite esencial.

No se ha determinado una dosis segura para el consumo humano de Ruta graveolens.

7. Seguridad, Toxicidad e Interacciones Medicamentosas

7.1 Fototoxicidad

Cuando los psoralenos de la ruda entran en contacto con la piel humana que posteriormente se expone a la luz ultravioleta A, puede producirse una llamativa reacción fotoirritante. Esto distingue las reacciones fotoirritantes de las reacciones fotoalérgicas. R. graveolens puede asociarse con una llamativa reacción fotoirritante y no debe usarse como repelente de insectos.

Reportes de casos publicados describen a una familia, incluyendo a un niño de 5 años y otro de 6 años, que desarrollaron enrojecimiento, ampollas y manchas oscuras persistentes en la piel simplemente por manipular la planta fresca y luego exponerse al sol.

7.2 Toxicidad Sistémica y Daño Orgánico

El aceite esencial de ruda puede causar dermatitis de contacto y reacciones fototóxicas, así como toxicidad hepática y renal grave. Las dosis terapéuticas pueden provocar depresión, trastornos del sueño, fatiga, mareos y calambres.

Un reporte de caso describe toxicidad multiorgánica en una mujer de 78 años que consumía R. graveolens para protección cardiovascular. Después de 3 días de uso, la paciente ingresó al servicio de urgencias con bradicardia, coagulopatía e insuficiencia renal aguda con hiperkalemia, que requirió hemodiálisis.

Datos de un centro de control de intoxicaciones sudamericano mostraron que las personas que consumieron té de ruda en dosis altas para abortos autogestionados experimentaron daño hepático, problemas renales y anomalías sanguíneas en tasas elevadas. En casos graves, las ingestas grandes han causado falla multiorgánica, caídas peligrosas de la presión arterial y desequilibrios electrolíticos suficientemente graves como para requerir diálisis de emergencia.

7.3 Toxicidad Reproductiva

R. graveolens tiene un efecto abortivo y puede causar sangrado uterino e inflamación; las mujeres deben usar R. graveolens con precaución y evitar la planta si están embarazadas. El embarazo temprano puede interrumpirse debido al efecto abortivo de la ruda. En la medicina tradicional, su uso en niños está contraindicado.

7.4 Mutagenicidad

Los extractos de ruda son mutagénicos, y las furocumarinas se han asociado con fotosensibilización.

7.5 Interacciones Medicamentosas mediante la Modulación de Enzimas CYP450

Los extractos acuosos de R. graveolens pueden desempeñar un papel parcial en la inducción de las enzimas del citocromo P450 (CYP450), con la rutina aumentando la actividad de CYP1A y la furanocumarina aumentando la actividad de CYP2B en el hígado de ratón.

La furanocumarina chalepensina, un constituyente de la ruda, ha sido estudiada en detalle por sus interacciones con el CYP: se encontró que la chalepensina inhibe el CYP1A1, CYP1A2, CYP2A13, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 humanos en diferentes grados. El CYP1A1 y el CYP3A4 experimentaron una marcada inactivación basada en mecanismo por la chalepensina. Las concentraciones umbral de chalepensina para posibles interacciones medicamentosas mediante la inhibición de CYP2A6 y CYP3A4 se estimaron consistentemente bajas. Estos resultados demuestran que la chalepensina inhibe múltiples P450 y que la actividad de epoxidación es crucial para la posible interacción medicamentosa mediante inhibición basada en mecanismo.

Esto significa que las preparaciones de R. graveolens podrían potencialmente alterar el metabolismo de fármacos que son sustratos del CYP3A4, CYP2A6, CYP1A1 y CYP1A2, incluyendo muchos medicamentos de uso común. Esta interacción se ha caracterizado en estudios in vitro y en animales; la magnitud clínica en humanos aún debe evaluarse formalmente.

7.6 Resumen de Efectos Adversos Documentados

• Toxicidad hepática y renal grave por el aceite esencial.
• Depresión, trastornos del sueño, fatiga, mareos y calambres a dosis terapéuticas.
• Reacciones cutáneas fototóxicas y fotoirritantes por contacto tópico con la planta fresca combinado con exposición a UV-A.
• Efectos abortivos y hemorragia uterina en mujeres embarazadas.
• Falla multiorgánica, bradicardia, coagulopatía e hiperkalemia en casos graves de intoxicación.
• Posible inhibición basada en mecanismo de múltiples enzimas CYP450, con implicaciones para el metabolismo de fármacos.
• No hay una dosis segura establecida para humanos.

Referencias

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• Identity and Pharmacognosy of Ruta graveolens Linn — Ancient Science of Life, PMC
• Phytochemistry and Pharmacological Properties of Ruta graveolens L. — ResearchGate
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• The Pharmacological Potential of Rutin — PMC
• Rutin (Bioflavonoid) as Cell Signaling Pathway Modulator: Prospects in Treatment and Chemoprevention — PMC
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• Antifungal Mechanism of Ruta graveolens Essential Oil: A Colombian Traditional Alternative against Anthracnose — PMC
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• Ruta Essential Oils: Composition and Bioactivities — PMC
• Phytochemical Characterization, and Antioxidant and Antimicrobial Properties of Agitated Cultures of Three Rue Species — PMC
• Ruta angustifolia Pers. (Narrow-Leaved Fringed Rue): Pharmacological Properties and Phytochemical Profile — PMC
• Dynamized Ultra-Low Dilution of Ruta graveolens Disrupts Plasma Membrane Organization and Decreases Migration of Melanoma Cancer Cell — PMC
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• Rue the Herb: Ruta graveolens-Associated Phytophototoxicity — PubMed / Pediatric Emergency Care
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• Rue (Ruta L., Rutaceae) in Traditional Spain: Frequency and Distribution of Its Medicinal and Symbolic Applications — Economic Botany / Springer
• Ruta graveolens — Wikipedia (for botanical/cultural cross-reference, not as primary scientific source)