saponinas

Saponinas: Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Clasificación Química

Las saponinas son un grupo de glucósidos vegetales de origen natural, caracterizados por sus fuertes propiedades formadoras de espuma en solución acuosa. El nombre se deriva del latín sapon, que significa "jabón", lo que refleja esta propiedad física distintiva. Las saponinas son una clase de compuestos estructuralmente diversa que se presenta en muchas especies vegetales, caracterizadas por un esqueleto derivado del precursor de 30 carbonos oxidoescualeno, al cual se unen residuos glicosilo.

La saponina aislada de plantas medicinales es una molécula bioorgánica de origen natural con un elevado peso molecular; su núcleo aglicona (parte no soluble en agua) tiene entre 27 y 30 átomos de carbono, además de una o dos porciones de azúcar (parte soluble en agua) que contienen al menos 6 o 12 átomos de carbono, respectivamente. Esta arquitectura dual hidrofóbica/hidrofílica confiere a las saponinas su característico comportamiento anfipático, similar al de un surfactante.

Tradicionalmente, se subdividen en glucósidos triterpenoides y esteroidales, o bien en saponinas triterpenoides, espirostanólicas y furostanólicas. Una clasificación más detallada identifica once clases estructurales principales:

• De este modo, se distinguieron 11 clases principales de saponinas: dammaranos, tirucalanos, lupanos, hopanos, oleananos, taraxasteranos, ursanos, cicloartanos, lanostanos, cucurbitanos y esteroides.

Los glucósidos triterpenoides son los más ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Estas moléculas están compuestas por unidades de isopreno derivadas de la vía del mevalonato, formando un compuesto pentacíclico con 30 átomos de carbono. Los glucósidos esteroidales son triterpenoides derivados con dos estructuras de anillo principales, que incluyen la estructura de anillos hexagonales tetracíclicos y anillos pentagonales bicíclicos, y contienen 27 átomos de carbono.

Los triterpenoides o saponinas triterpenoides son moléculas pentacíclicas que se sintetizan en última instancia a partir de isopreno. Las saponinas esteroidales son moléculas tetracíclicas que se sintetizan en última instancia a partir de la acetil coenzima A (CoA). La saponina esteroidal se distribuye principalmente entre familias de monocotiledóneas como Asparagaceae, Amaryllidaceae, Dioscoreaceae, Smilacaceae y Liliaceae. Aunque es inusual, también puede detectarse en cierta medida en angiospermas dicotiledóneas, como Plantaginaceae, Zygophyllaceae, Fabaceae, Asteraceae y Solanaceae.

Las saponinas, estructuralmente diversas, pueden ser mono-, bi- o tridesmosídicas, lineales o ramificadas, al vincularse con la porción aglicona (sapogenina) mediante un enlace éter o éster. Esta diversidad estructural en las saponinas muestra un amplio rango de hidrofobicidad, acidez y polaridad, lo cual define sus múltiples acciones farmacológicas y biológicas.

Las porciones de azúcar unidas a las agliconas de saponinas son variadas. La glucosa, la galactosa, el ácido glucurónico, la ramnosa, la xilosa y la arabinosa son las hexosas y pentosas más abundantes en las cadenas sacáridas. En casos más raros, también pueden incorporarse fucosa, quinovosa, ribosa y apiosa.

2. Fuentes Naturales

Las saponinas son una clase de fitoquímicos naturales que se pueden encontrar en más de 500 especies vegetales. Generalmente se extraen de muchas leguminosas, raíces de ginseng, raíces de licorice (regaliz), hojas de espinaca, hojas de té y la corteza de los árboles de Quillaja saponaria Molina.

Generalmente, como fitoquímico, el contenido de saponinas en las plantas suele ser muy bajo (alrededor del 1%), pero la corteza del árbol Quillaja saponaria Molina contiene hasta un 10% de saponinas, lo que también la convierte en la principal fuente de saponinas (saponinas de Quillaja) para aplicaciones industriales.

Las saponinas están presentes en una amplia variedad de especies vegetales, en la corteza, las hojas, los tallos, las raíces y las flores, pero particularmente en la saponaria (género Saponaria), el árbol de la corteza de jabón (Quillaja saponaria), la neguilla común (Agrostemma githago L.), el velo de novia (Gypsophila spp.) y la soya (Glycine max L.).

Varias fuentes comunes de saponinas incluyen la soya, que tiene aproximadamente un 5% de contenido de saponinas en peso seco, las plantas de saponaria (Saponaria), cuya raíz se usó históricamente como jabón, así como la alfalfa, el aloe, el espárrago, las uvas, los garbanzos, la yuca (yucca) y diversas otras legumbres y malezas.

Las saponinas se encuentran principalmente en plantas, pero también están presentes en animales marinos inferiores y en algunas bacterias. Las fuentes vegetales notables y sus clases de saponinas asociadas incluyen:

• Panax ginseng (ginseng asiático) y especies relacionadas: ginsenósidos (triterpenoides de tipo dammarano)
• Glycyrrhiza glabra (licorice/regaliz): glicirricina y saponinas relacionadas de tipo oleanano. Glycyrrhizae Radix et Rhizoma se considera una de las medicinas herbales más populares y comúnmente utilizadas, y se ha empleado en las prescripciones de la medicina tradicional china (MTC) durante más de 2000 años.
• Quillaja saponaria (árbol de la corteza de jabón): saponinas de Quillaja / QS-21
• Especies de Dioscorea (ñame silvestre): saponinas esteroidales, incluida la diosgenina
• Medicago sativa (alfalfa): saponinas de alfalfa
• Gynostemma pentaphyllum: gipenósidos
• Astragalus membranaceus: astragalósidos

La fuente vegetal puede seleccionarse entre shikakai, soya, frijoles, arvejas, alfalfa (lucerne), té, espinaca, remolacha azucarera, quinoa, licorice (regaliz), girasol, castaño de indias, ginseng, avena, pimientos capsicum, berenjena, semilla de tomate, aliáceas, espárrago, ñame, fenogreco, yuca y ginseng, frijol mungo, y otros, incluidos Quillaja saponaria y Saponaria officinalis.

3. Preparaciones y Formas de Dosificación Comunes

Las saponinas se utilizan en jabones, medicamentos (por ejemplo, como adyuvantes farmacológicos), extintores de incendios, suplementos dietéticos, síntesis de esteroides y en bebidas carbonatadas (por ejemplo, siendo responsables de mantener la espuma en la cerveza de raíz o "root beer").

En contextos farmacéuticos y de suplementos, las saponinas se preparan en múltiples formas. Cualquier parte de la planta puede utilizarse para extraer el material de saponina, incluidas las hojas, los tallos, las raíces, los bulbos, las flores y el fruto (incluida la piel, la pulpa y la semilla del fruto). El material de saponina generalmente se obtiene mediante extracción de una fuente vegetal empleando agua, alcohol, o una solución de agua/alcohol. En algunas variantes, el alcohol es etanol o metanol.

Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, polvos, gránulos y suspensiones líquidas. En un estudio piloto, se investigaron los efectos de las saponinas de Astragalus y Panax (APS, por sus siglas en inglés) sobre la absorción de proteína de suero de leche (whey protein), la permeabilidad intestinal y la función muscular en adultos sanos de diferentes grupos de edad, mediante un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado con 30 participantes sanos. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de control paralelo que evalúa la eficacia y seguridad de la escina (una saponina del castaño de indias) como tratamiento adyuvante en pacientes, ya sea en formulación oral (40 mg tres veces al día) o en inyección (20 mg por vía intravenosa una vez al día) durante 12 días.

4. Uso Tradicional e Histórico

El uso de plantas que contienen saponinas antecede por miles de años cualquier conocimiento sobre su composición química, profundamente arraigado en tradiciones etnobotánicas a lo largo de múltiples continentes.

4.1 Limpieza y Pesca

La corteza de jabón (soapbark), la saponaria (soapwort), el jaboncillo (soapberry) y la quinoa son cultivos comunes ricos en saponinas, cuyos nombres están vinculados con la capacidad de reducción de tensión superficial que hizo que tradicionalmente se aplicaran como jabón. Desde tiempos prehistóricos, culturas de todo el mundo han utilizado plantas que matan peces, típicamente con contenido de saponinas, para la pesca. La actividad ictiotóxica (aturdidora de peces) de las plantas ricas en saponinas fue explotada por culturas indígenas en América del Sur, África y Asia mucho antes de que se aislaran los compuestos activos.

4.2 Medicina Tradicional China (MTC)

El legendario Emperador Shennong clasificó cientos de hierbas medicinales y venenosas en el Shennong's Herbal Classic (Clásico de la Materia Médica), la farmacopea más antigua del mundo. Desde entonces, la humanidad ha utilizado una variedad de plantas como nutrientes, bebidas, cosméticos, colorantes y medicinas para mantener el estado de salud y mejorar la calidad de vida.

Las medicinas tradicionales chinas (MTC) están atrayendo actualmente la atención en todo el mundo como medicinas alternativas y complementarias, y el ginseng, considerado el "Rey de todas las hierbas", recibe especial atención. Especialmente en Asia oriental, el ginseng se considera una de las plantas más preciadas de la medicina herbal.

Glycyrrhizae Radix et Rhizoma se considera una de las medicinas herbales más populares y comúnmente utilizadas, y se ha empleado en las prescripciones de la medicina tradicional china (MTC) durante más de 2000 años. La glicirricina —la saponina principal de la raíz de licorice (regaliz)— se utilizaba en decocciones para afecciones respiratorias, molestias digestivas y como agente armonizador en fórmulas con múltiples hierbas.

La medicina herbal tradicional china (MTC), una ciencia ancestral con ventajas anticancerígenas únicas, ha logrado resultados sobresalientes en la práctica clínica a largo plazo. Las saponinas se encuentran ampliamente en plantas de la MTC como Panax ginseng, y ejercen una variedad de actividades biológicas importantes, incluidos efectos antitumorales, inmunomoduladores, antioxidantes, antiinflamatorios, hipoglucemiantes y terapéuticos en enfermedades cardiovasculares.

4.3 Ayurveda y Tradiciones de la India

En la medicina tradicional del sur de Asia, varias plantas con contenido de saponinas tuvieron funciones terapéuticas reconocidas. En la India, el methi (fenogreco) se usaba como ayuda digestiva, en ocasiones tostado o remojado para suavizar su fuerte sabor. El fenogreco contiene saponinas esteroidales, incluidas la diosgenina y la protodioscina, que actualmente se estudian por sus efectos metabólicos. Desde una perspectiva ayurvédica, textos clásicos como la Caraka Saṃhitā y la Sushruta Saṃhitā no mencionan la "saponina" por su nombre, pero se sabe hoy que muchas de las plantas que prescriben —incluidas la ashwagandha (Withania somnifera) y el tribulus (Tribulus terrestris)— contienen saponinas farmacológicamente activas.

4.4 Culturas Andinas y la Quinoa

En América del Sur, los pueblos andinos remojaron y lavaron la quinoa durante milenios, reduciendo el amargor y los niveles de saponinas mientras disfrutaban de su grano rico en proteína. Esta práctica de procesamiento representa un conocimiento empírico implícito de las saponinas como factores antinutricionales en altas concentraciones, comprensión que más adelante fue confirmada por la ciencia moderna de los alimentos.

4.5 Visión Histórica como Antinutricional

Las saponinas fueron históricamente consideradas, en algunos contextos, como factores antinutricionales, y se hicieron esfuerzos para reducir sus niveles en productos específicos. Sin embargo, en años recientes, la evidencia acumulada ha destacado un amplio espectro de actividades biológicas de las saponinas, incluidos efectos antiinflamatorios, antioxidantes y anticancerígenos.

5. Componentes Clave y Saponinas Individuales Notables

El término "saponinas" es una designación colectiva que abarca cientos de compuestos distintos. Varios son objeto de investigación continua:

• Ginsenósidos (por ejemplo, Rb1, Rg1, Re, Rg3, Rh2): saponinas triterpenoides de tipo dammarano provenientes de Panax ginseng y especies relacionadas. Los ginsenósidos son saponinas producidas por especies de Panax conocidas por sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas.
• Glicirricina: la saponina principal del licorice (regaliz), un triterpenoide de tipo oleanano. Las saponinas triterpénicas pentacíclicas son metabolitos secundarios comunes en estas plantas, sintetizadas mediante la vía de los isoprenoides para producir una aglicona triterpenoide hidrofóbica que contiene una cadena de azúcar hidrofílica.
• QS-21: una saponina triterpénica purificada de Quillaja saponaria. QS-21, una saponina triterpenoide de Quillaja saponaria, es la más estudiada extensamente y se ha incorporado en vacunas autorizadas como Shingrix, Mosquirix y Arexvy.
• Diosgenina / Dioscina: sapogeninas esteroidales de especies de Dioscorea, ampliamente estudiadas por sus propiedades metabólicas, antiinflamatorias y anticancerígenas. La diosgenina, una sapogenina esteroidal, tiene el potencial de prevenir enfermedades neurológicas al afectar diferentes vías de señalización, aumentar la formación ósea y aumentar la actividad antitrombótica.
• Astragalósido IV: una saponina de tipo lanostano proveniente de Astragalus membranaceus, estudiada por sus efectos cardioprotectores e inmunomoduladores.
• Escina (aescina): un complejo de saponinas triterpenoides del castaño de indias (Aesculus hippocastanum), con uso establecido en la insuficiencia venosa crónica.
• Saikosaponinas: triterpenoides de tipo oleanano provenientes de especies de Bupleurum, utilizadas en la MTC por sus efectos hepatoprotectores y antiinflamatorios.
• Gipenósidos: las saponinas de Gynostemma pentaphyllum muestran efectos anticancerígenos, cardioprotectores, hepatoprotectores, neuroprotectores, antidiabéticos, antiobesidad y antiinflamatorios.

6. Mecanismos de Acción

Las saponinas ejercen sus efectos biológicos mediante múltiples mecanismos, a menudo superpuestos. Su estructura anfipática es central para la mayoría de estas acciones.

6.1 Interacción con la Membrana y Permeabilización

Las saponinas comprenden una clase de productos naturales de plantas que incorporan un núcleo terpenoide lipofílico al cual se adjuntan uno o más residuos de carbohidratos. Son moléculas anfipáticas y a menudo exhiben perfiles biológicos tóxicos, probablemente como resultado de sus funciones como componentes vitales en recubrimientos protectores para defenderse contra la infección por fitopatógenos y la depredación por insectos.

Algunas saponinas aumentan fácilmente la permeabilidad de las células de la mucosa del intestino delgado, inhibiendo así el transporte activo de nutrientes y facilitando la absorción de materiales a los cuales el intestino normalmente sería impermeable.

6.2 Unión al Colesterol y Metabolismo Lipídico

La mayoría de las saponinas forman complejos insolubles con 3-β-hidroxiesteroides y se sabe que interactúan con los ácidos biliares y el colesterol, formando micelas mixtas de gran tamaño. Un posible mecanismo de acción es la capacidad de las saponinas para formar complejos insolubles con el colesterol en el lumen intestinal. El mecanismo principal del efecto hipocolesterolemiante es el desplazamiento de las moléculas de colesterol de las micelas de sales biliares, lo que conduce a la formación de precipitados de colesterol que no pueden atravesar la capa de mucosa del intestino.

Se propone que la saponina reduce el colesterol sérico al aumentar la conversión de colesterol en ácidos biliares mediante la regulación al alza de una enzima limitante de velocidad, CYP7A1, en la síntesis hepática de ácidos biliares.

Se piensa que las saponinas participan en la regulación del metabolismo lipídico en el organismo; suprimen el apetito y, por lo tanto, reducen la ingesta energética al modular las neuronas de proopiomelanocortina/transcripto regulado por cocaína y anfetamina (POMC/CART) y las neuronas de neuropéptido Y/péptido relacionado con agutí (NPY/AGRP) en el hipotálamo, el centro de control del apetito.

Las saponinas activan directamente la vía de señalización de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y reguladores transcripcionales relacionados, como los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), las proteínas de unión a potenciadores CCAAT (C/EBP) y las proteínas de unión al elemento regulador de esteroles.

6.3 Inmunomodulación

QS-21 potencia fuertemente tanto las respuestas inmunitarias celulares como humorales frente a antígenos purificados. Activa directamente las células dendríticas derivadas de monocitos humanos (moDC) y promueve un programa transcripcional proinflamatorio. La endocitosis de QS-21 dependiente del colesterol, seguida de la desestabilización lisosomal y la activación de la quinasa Syk, fueron requisitos previos para esta respuesta. Tanto QuilA como QS-21 activan el inflamasoma NLRP3 in vitro. Además, ISCOMATRIX, un adyuvante que contiene diferentes fracciones de QuilA, también activa el inflamasoma tanto in vitro como in vivo.

6.4 Mecanismos Anticancerígenos

Las saponinas demuestran una actividad anticancerígena significativa, como antiproliferación, antimetástasis, antiangiogénesis y reversión de los efectos de resistencia a múltiples fármacos (MDR), mediante mecanismos que incluyen la inducción de apoptosis y la promoción de la diferenciación celular. También se ha informado que reducen los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia.

Debido a la gran variabilidad de sus estructuras, las saponinas siempre muestran efectos antitumorigénicos a través de una variedad de vías antitumorales.

6.5 Inhibición de Enzimas Digestivas

Algunos estudios han mostrado actividades inhibitorias interesantes de las saponinas sobre enzimas digestivas como la lipasa, la amilasa y las enzimas glucosidasas. Estas bioactividades son de reciente relevancia porque cualquier digestión limitada de macronutrientes dietéticos, como los lípidos o los carbohidratos, se considera actualmente una estrategia relevante contra enfermedades crónicas importantes, como la obesidad, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la diabetes.

7. Evidencia Científica por Área de Uso

Es esencial señalar que prácticamente todo el trabajo fundacional ha utilizado modelos animales y en vitro, y hasta la fecha existen muy pocos datos en humanos para muchas de las aplicaciones propuestas de las saponinas. Las secciones siguientes delinean claramente la fuerza de la evidencia.

7.1 Efectos Cardiovasculares e Hipolipemiantes

Mecanismo propuesto: Las saponinas tienen la capacidad de crear compuestos no solubles con el colesterol, así como con otros esteroles y ácidos biliares. Poseen la capacidad de atrapar el colesterol total, el LDL y las sales biliares en los intestinos, inhibiendo su absorción, sin afectar los niveles de HDL.

Evidencia en animales: Los niveles anormales de lípidos séricos en ratas hiperlipidémicas se mejoraron con la administración de extracto de saponina de alfalfa (ASE). Tanto el grupo de prevención con ASE como el grupo de tratamiento redujeron significativamente el colesterol total hepático (TC) y aumentaron el nivel de ácidos biliares totales hepáticos (TBA) (P<0.05). Estos hallazgos provienen de un modelo animal (40 ratas macho Sprague-Dawley) y no se traducen directamente a los humanos.

Limitaciones y evidencia en humanos: Se piensa que estas funcionalidades resultan en las capacidades hipocolesterolemiantes de las saponinas en algunas especies animales; sin embargo, sus efectos hipocolesterolemiantes en humanos son más especulativos. Los ensayos clínicos en humanos que aíslan específicamente los efectos de las saponinas sobre los lípidos sanguíneos siguen siendo limitados y metodológicamente variados. Las saponinas, como sustancias biológicamente activas presentes en las plantas, tienen efectos hipolipemiantes, antiinflamatorios y antiaterosclerótico —aunque la mayor parte de esta evidencia proviene de estudios preclínicos o de intervenciones dietéticas combinadas, en lugar de ensayos en humanos con saponinas aisladas.

La glicirricina y los ginsenósidos de hierbas comestibles pueden usarse como suplemento de salud en la ingesta rutinaria para la protección cardíaca. DT-13, la dioscina, el astragalósido IV, la glicirricina, la ofiopogonina D y la trilina poseen una fuerte actividad cardioprotectora y necesitan explorarse más a fondo en aplicaciones clínicas. Esta conclusión, proveniente de una revisión de PMC de 2018, subraya que la evidencia cardioprotectora sigue siendo mayormente preclínica.

7.2 Inmunomodulación y Adyuvancia en Vacunas

Esta es el área de aplicación de saponinas más clínicamente comprobada. Las saponinas mostraron inicialmente un efecto adyuvante en 1925, cuando la investigación demostró que podían aumentar drásticamente las respuestas de anticuerpos contra el tétanos y la difteria. Desde 1964, las saponinas aisladas de la corteza del árbol sudamericano de la corteza de jabón (Quillaja saponaria Molina) han sido el principal objeto de estudios sobre los efectos de las saponinas como adyuvantes.

Estos glucósidos vegetales anfipáticos poseen una variedad de actividades farmacológicas, incluidas propiedades inmunoadyuvantes, antitumorales, antiinflamatorias y antimicrobianas, que se han estudiado extensamente. Las limitaciones de las sales de aluminio, que no pueden provocar respuestas celulares contra patógenos intracelulares como los causantes de la malaria, la tuberculosis o el SIDA, han impulsado el desarrollo de nuevos adyuvantes alternativos como QS-21, una saponina triterpénica purificada de Quillaja saponaria.

QS-21 es un potente inmunoestimulante que promueve tanto la inmunidad humoral como celular, y es un componente de varios sistemas adyuvantes aprobados por la FDA. La comprensión actual de los mecanismos celulares y moleculares de la acción de QS-21 incluye la interacción con células presentadoras de antígenos y su papel en la activación del inflamasoma y la polarización de células T.

Hace más de 30 años, se descubrió que los extractos semipurificados (Quil A) de la corteza de Quillaja saponaria eran altamente eficaces como adyuvantes en vacunas veterinarias. Sin embargo, debido a efectos tóxicos significativos y variables, el Quil A no se consideró apropiado para las vacunas humanas. Métodos de purificación más refinados han dado lugar a múltiples fracciones derivadas del extracto vegetal original. QS-21, como fracción purificada, posee una fuerte actividad adyuvante y toxicidad limitada en comparación con las demás fracciones.

Fuerza de la evidencia: Sólida (específicamente para QS-21). QS-21 se ha incorporado en vacunas humanas aprobadas (incluidas Shingrix para el herpes zóster, Mosquirix para la malaria y Arexvy para el VRS), lo que representa la aplicación más sólida y clínicamente validada de cualquier compuesto de saponina.

7.3 Actividad Anticancerígena

Se ha informado la presencia de saponinas en más de 100 familias de plantas, de las cuales se ha descubierto que al menos 150 tipos de saponinas naturales poseen propiedades anticancerígenas significativas.

Los ginsenósidos del ginseng han mostrado actividad anticancerígena contra los cánceres de pulmón, colon e hígado en estudios preclínicos. Varios estudios preclínicos y clínicos han demostrado el potencial anticancerígeno de Panax ginseng, una medicina tradicional china ampliamente utilizada. La eficacia antitumoral del ginseng se atribuye principalmente a la presencia de saponinas, conocidas como ginsenósidos.

El ginsenósido Rg3 induce la muerte inmunogénica de células tumorales, con inducción de la secreción de la citocina interferón-γ (IFN-γ) y reducción de las citocinas inflamatorias IL-6, TNF-α y TNF-β1, además de mejorar la captación de células tumorales por parte de las células dendríticas, lo que indica que el ginsenósido Rg3 podría ser un agente inmunoterapéutico eficaz.

Se ha encontrado que el astragalósido inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células de cáncer de mama, mostrando efectos variables entre diferentes tipos celulares.

Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. La preponderancia de la evidencia anticancerígena proviene de estudios in vitro con células y modelos animales. La MTC, como ciencia ancestral con ventajas anticancerígenas únicas, ha logrado resultados sobresalientes en la práctica clínica a largo plazo, pero los ensayos controlados aleatorizados rigurosos con saponinas aisladas como agentes anticancerígenos primarios en humanos siguen siendo escasos. La mayoría de los datos en humanos existen para extractos de ginseng (no ginsenósidos aislados), con poblaciones de estudio y resultados heterogéneos.

7.4 Actividad Antiinflamatoria

Las saponinas esteroidales exhiben diversas capacidades farmacológicas, incluidas propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias, inhibitorias de la fosfodiesterasa del AMPc, antiadipogénicas, bactericidas, cardioprotectoras, antitumorales, antidiabéticas, citotóxicas, antifúngicas, antivirales, antioxidantes y hepatoprotectoras.

Una evidencia creciente destaca la capacidad de las saponinas de origen vegetal, incluidos los ginsenósidos y los astragalósidos, para regular la polarización de macrófagos, lo que las convierte en candidatas prometedoras para la modulación inmune. Específicamente, el ginsenósido Rg1 regula al alza los marcadores antiinflamatorios M2 —como CD11b+F4/80+Arg1+ y CD206+— mejorando su polarización y aumentando la expresión de IL-4 e IL-10. Estos hallazgos provienen en gran parte de estudios in vitro y en animales.

Fuerza de la evidencia: Mayormente preclínica. Los efectos antiinflamatorios de las saponinas están bien establecidos en cultivos celulares y modelos animales. La evidencia clínica en humanos se limita a un pequeño número de ensayos, predominantemente sobre extractos herbales de múltiples ingredientes en lugar de saponinas aisladas.

7.5 Efectos Antidiabéticos y Metabólicos

Las actividades de las saponinas triterpenoides abarcan un espectro que va desde propiedades antibacterianas y antiinflamatorias/antioxidantes hasta la modulación de la presión arterial, propiedades antidiabéticas, antipiréticas, sedantes y anticancerígenas.

Las actividades inhibitorias de las saponinas sobre enzimas digestivas como la lipasa, la amilasa y las enzimas glucosidasas son de reciente relevancia, ya que cualquier digestión limitada de macronutrientes dietéticos, como los lípidos o los carbohidratos, se considera actualmente una estrategia relevante contra enfermedades crónicas importantes, como la obesidad, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la diabetes.

Fuerza de la evidencia: Mayormente preclínica. Los estudios mecanísticos de inhibición enzimática están bien respaldados in vitro. La evidencia clínica sobre el control glucémico específicamente derivada de la suplementación con saponinas en humanos es preliminar.

7.6 Efectos Neuroprotectores

Los ginsenósidos han sido señalados por su papel en la reducción del daño nervioso que conduce a trastornos neurológicos, incluidos la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión, el deterioro cognitivo y la isquemia cerebral, además de sus impactos terapéuticos en enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y en el cáncer.

Saponinas como Shubashin D exhiben efectos neuroprotectores contra la citotoxicidad inducida por Aβ25-35 en células PC12, lo que sugiere posibles aplicaciones terapéuticas contra la enfermedad de Alzheimer. Este es un hallazgo in vitro en modelos de células neuronales.

Fuerza de la evidencia: Preliminar (mayormente en animales y basada en células). Faltan ensayos clínicos en humanos en contextos neurológicos para las saponinas aisladas.

7.7 Salud Intestinal y Microbiota Intestinal

Junto con el papel de la microbiota en la bioactividad final de las saponinas dietéticas, también es importante señalar el impacto de las saponinas sobre la propia microbiota y las consecuencias derivadas. La información actual sobre la relación entre las saponinas, la microbiota y la salud es escasa, pero prometedora, ya que investigaciones recientes han señalado a las saponinas como compuestos "de tipo prebiótico", de manera similar a los polifenoles.

Un pequeño estudio piloto reciente en humanos ilustró el efecto potencial de las saponinas sobre la salud intestinal y muscular: se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado con 30 participantes sanos, en dos fases: un ensayo de dosis única y una fase de 4 semanas. La suplementación inmediata con saponinas de Astragalus y Panax resultó en un área bajo la curva un 6.67% mayor para la valina y un 3.62% mayor para la leucina, en comparación con el placebo. Después de 4 semanas, la suplementación aumentó significativamente la absorción de valina (14.07%) y leucina (8.34%). El APS también provocó un aumento sustancialmente mayor en la fuerza de agarre, un incremento en la masa muscular y una reducción en los niveles sanguíneos de zonulina, lo que indica una mejora en la función muscular y en la integridad de la barrera intestinal, sin efectos adversos sobre la función hepática o renal. Este fue un estudio piloto de pequeña escala y requiere replicación en ensayos más amplios.

7.8 Actividad Antimicrobiana

Las saponinas son sustancias similares a detergentes que muestran potencial antibacteriano, así como anticancerígeno. En un estudio, se analizaron los efectos de las saponinas de Quillaja saponaria frente a células procariotas y eucariotas. La saponina de Quillaja saponaria tiene un efecto citotóxico a concentraciones superiores a 25 μg/mL, y en el rango de 12–50 μg/mL aumenta significativamente el nivel de células en apoptosis temprana.

Fuerza de la evidencia: Mayormente in vitro. Los efectos antimicrobianos de las saponinas están bien documentados en entornos de laboratorio. No se dispone de evidencia clínica en humanos para las saponinas como agentes antimicrobianos primarios.

8. Biodisponibilidad y Farmacocinética

Generalmente se considera que las saponinas tienen una baja biodisponibilidad. La absorción de las saponinas en la dieta humana es altamente variable y se ve afectada por varios factores, incluida la cantidad de saponinas consumidas en una comida, la interacción de las saponinas con los ácidos biliares y otros micronutrientes, los métodos de procesamiento de los alimentos y la adaptación metabólica de los individuos a las saponinas dietéticas.

La escasa absorción intestinal de las saponinas se debe principalmente a sus características fisicoquímicas desfavorables, como una gran masa molecular (>500 Da), una alta capacidad de formación de enlaces de hidrógeno (>12) y una alta flexibilidad molecular (>10), que subyacen a la baja permeabilidad de la membrana. La excreción biliar rápida y extensa es otro factor principal que limita la biodisponibilidad oral de la mayoría de las saponinas.

Se encontró que la biodisponibilidad oral de los ginsenósidos Ra3, Rb1 y Rd era del 0.1–0.2%, mientras que los ginsenósidos Re, Rg1 y notoginsenósido R1 mostraron un 0.2–0.6%. Estas cifras extremadamente bajas de biodisponibilidad oral son un factor limitante clave al momento de traducir los hallazgos preclínicos a resultados en humanos.

La transformación colónica de las saponinas permite la liberación de sapogeninas (agliconas), influyendo así en que su biodisponibilidad sea menor o mayor en comparación con la saponina precursora. Las saponinas pueden ser hidrolizadas por la microflora colónica. Después de la absorción, las agliconas desglicosiladas experimentan metabolismo de fase I y/o fase II por parte del huésped.

La aplicación clínica de las saponinas está limitada por su baja biodisponibilidad y su corta vida media, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas fluctuantes. Las direcciones futuras deben centrarse en nuevos compuestos de saponinas que utilicen sistemas de liberación específica en el colon y sistemas de bombeo osmótico para mejorar la biodisponibilidad oral.

Las razones de absorción intestinal del notoginsenósido R1, el ginsenósido Rb1, el ginsenósido Rd1 y las saponinas totales de San-Chi (una hierba tradicional) fueron del 86.57%, 18.56%, 73.30% y 40.20%, respectivamente, en un modelo biomimético. La biodisponibilidad oral de las saponinas estuvo controlada por la especie de saponina, la digestión gastrointestinal y la combinación de plantas comestibles.

9. Consideraciones de Seguridad

9.1 Actividad Hemolítica

Las saponinas son un tipo de compuesto que porta una porción esteroidal/triterpenoide hidrofóbica y ramificaciones de carbohidratos hidrofílicas. La mayoría de las saponinas demuestran un amplio rango de actividades farmacológicas prominentes. Sin embargo, muchas saponinas también poseen una toxicidad hemolítica dañina, que puede causar la lisis de los eritrocitos y con ello obstaculizar sus aplicaciones en medicina.

Las saponinas son hemolíticas y pueden formar complejos con los esteroles de la membrana eritrocitaria, causando la ruptura del eritrocito, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad, pérdida de hemoglobina y hemólisis; la actividad hemolítica está altamente correlacionada con su estructura (cadenas de azúcar y glucósidos). No todas las saponinas son hemolíticas; por ejemplo, los ginsenósidos no son hemolíticos, pero, tras el aislamiento, los ginsenósidos de tipo b y de tipo c son significativamente hemolíticos, mientras que las saponinas de tipo a son antihemolíticas.

De manera crítica, la hemólisis es una preocupación principalmente para la administración parenteral (inyectable). Las saponinas dietéticas se absorben mal, lo que sugiere que su acción hipocolesterolemiante ocurre en el intestino y, por extensión, las saponinas consumidas por vía oral a niveles dietéticos normales normalmente no alcanzan concentraciones sistémicas suficientes para causar hemólisis en individuos sanos. Sin embargo, el uso intravenoso presenta un riesgo significativo.

9.2 Hepatotoxicidad y Toxicidad de Órganos

Se ha demostrado que la saikosaponina A y D provocan apoptosis mitocondrial en hepatocitos, lo que conduce a hepatotoxicidad y daño hepático. Estudios tanto in vitro como in vivo mostraron que la saponina espirostanólica terrestrosina D tenía un potencial de toxicidad hepatorrenal. El uso excesivo de saponinas también puede causar daño a órganos metabólicos como el hígado y los riñones.

9.3 Efectos Gastrointestinales

La captación del marcador de espacio extracelular polietilenglicol 4000 fue mayor en presencia de ciertas saponinas, lo que indica que la saponina inhibió el transporte activo al aumentar la permeabilidad general de los enterocitos. Algunas saponinas aumentan fácilmente la permeabilidad de las células de la mucosa del intestino delgado, inhibiendo así el transporte activo de nutrientes y facilitando la absorción de materiales a los cuales el intestino normalmente sería impermeable. Este hallazgo —derivado de preparaciones intestinales in vitro— sugiere que la exposición a dosis altas de saponinas podría, en teoría, facilitar la absorción de compuestos (incluidas toxinas o proteínas no digeridas) que normalmente serían excluidos. Es poco probable que las concentraciones dietéticas provenientes de fuentes alimentarias produzcan este efecto.

9.4 Ictiotoxicidad y Preocupaciones Ecológicas

Desde tiempos prehistóricos, culturas de todo el mundo han utilizado plantas que matan peces, típicamente con contenido de saponinas, para la pesca, lo que indica que, en concentraciones suficientes, las saponinas son tóxicas para los vertebrados acuáticos. Esto subyace a su función ecológica como defensas químicas.

9.5 Toxicidad Dependiente de la Estructura

Otros estudios han sugerido que las propiedades hemolíticas de las saponinas podrían deberse a varios factores, incluidos los tipos de cadenas laterales y el número de glucósidos adjuntos y grupos funcionales polares presentes en la aglicona. Esto significa que los perfiles de toxicidad son altamente específicos de cada compuesto y no pueden generalizarse a toda la clase de saponinas. La toxicidad del Quil A (el extracto crudo de saponina) frente al QS-21 (la fracción purificada) ilustra esto: hace más de 30 años, se descubrió que los extractos semipurificados (Quil A) de la corteza de Quillaja saponaria eran altamente eficaces como adyuvantes en vacunas veterinarias. Sin embargo, debido a efectos tóxicos significativos y variables, el Quil A no se consideró apropiado para las vacunas humanas.

9.6 Propiedades Antinutricionales

Muchas especies de plantas del género Medicago son tóxicas para los herbívoros debido a su mayor cantidad de saponinas, y se ha informado que las saponinas de Medicago son tóxicas para aves y animales. En contextos de alimentación humana, las concentraciones de saponinas en alimentos comúnmente consumidos (leguminosas, quinoa, espinaca) generalmente se consideran suficientemente bajas como para ser seguras, particularmente después de la cocción y el procesamiento estándar, como el remojo, el lavado y el calentamiento.

10. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con las Saponinas

Se ha demostrado que las saponinas, provenientes de una variedad de fuentes, tienen actividad hipocolesterolemiante, anticoagulante, anticarcinogénica, hepatoprotectora, hipoglucemiante, inmunomoduladora, neuroprotectora, antiinflamatoria y antioxidante. Esta amplitud abarca:

• Sistema cardiovascular: Modulación lipídica, inhibición de la absorción de colesterol, posibles efectos antitrombóticos
• Sistema inmunitario: Adyuvancia (QS-21 en vacunas autorizadas), polarización de macrófagos, activación de células T
• Sistema digestivo: Unión a ácidos biliares, precipitación de colesterol, inhibición enzimática, modulación de la microbiota intestinal
• Sistema metabólico: Inhibición de enzimas antidiabéticas, activación de la vía AMPK, efectos antiobesidad
• Sistema nervioso: Efectos neuroprotectores (ginsenósidos, preclínico)
• Oncología: Actividades antiproliferativas, proapoptóticas, antiangiogénicas y reversoras de MDR (preclínico y clínico temprano)
• Sistema hepático: Efectos hepatoprotectores a dosis adecuadas; potencial hepatotóxico a dosis excesivas con ciertas saponinas
• Sistema musculoesquelético: La diosgenina tiene el potencial de prevenir enfermedades neurológicas al afectar diferentes vías de señalización, aumentar la formación ósea y aumentar la actividad antitrombótica.

11. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Las saponinas están disponibles en las siguientes formas de dosificación en contextos de investigación y clínicos/de suplementos:

• Tabletas, cápsulas y polvos orales: La forma más común para la suplementación dietética de plantas que contienen saponinas
• Extractos líquidos y decocciones: Forma de preparación tradicional para plantas de la MTC, como el ginseng y el licorice (regaliz)
• Extractos estandarizados: Fracciones estandarizadas a un porcentaje definido de saponinas totales o a una saponina específica (por ejemplo, contenido de ginsenósidos)
• Formulaciones inyectables: Utilizadas en contextos farmacéuticos (por ejemplo, escina para uso intravenoso en algunos países europeos, QS-21 como componente de vacuna)

Dosis específicas reportadas en investigaciones:

• Escina (aescina): Evaluada en un ensayo clínico, ya sea como formulación oral (40 mg tres veces al día) o inyección (20 mg por vía intravenosa una vez al día) durante 12 días.
• Saponinas de Astragalus y Panax (APS): Estudiadas en dos fases: un ensayo de dosis única que midió la absorción inmediata de aminoácidos a partir de proteína de suero de leche, y una fase de 4 semanas que combinó la suplementación diaria con entrenamiento de resistencia en 30 participantes sanos; las cantidades de dosis específicas no se detallaron completamente en el resumen disponible públicamente.
• Gipenósidos (Gynosaponins): Los efectos del componente de saponina pueden obtenerse si un adulto lo utiliza en una cantidad de 20 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 300 mg, por día, tomados en dos o tres dosis fraccionadas diarias.

La información disponible sobre la digestión, la bioaccesibilidad y la biodisponibilidad de las saponinas o sapogeninas todavía es escasa debido a la amplia diversidad química y complejidad de las saponinas, por lo que no se puede generalizar que todas las saponinas o sapogeninas tengan una baja biodisponibilidad, y esta es probablemente la razón por la cual la mayoría de los estudios exigen mayor investigación para poder establecer las dosis orales seguras y eficaces.

12. Panorama Actual de la Investigación y Preguntas Pendientes

Las investigaciones recientes sobre la farmacocinética de las saponinas de la medicina tradicional china (MTC) han revelado avances y desafíos transformadores. La naturaleza multicomponente de la MTC hace difícil seleccionar indicadores representativos para los estudios farmacocinéticos. La aplicación clínica de las saponinas está limitada por su baja biodisponibilidad y su corta vida media, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas fluctuantes.

Las direcciones futuras deben centrarse en nuevos compuestos de saponinas que utilicen sistemas de liberación específica en el colon y sistemas de bombeo osmótico para mejorar la biodisponibilidad oral. La optimización de las combinaciones de fármacos, como los ginsenósidos con aspirina, muestra potencial terapéutico. Una validación clínica rigurosa es esencial para las aplicaciones prácticas.

Algunas saponinas han revelado buenas propiedades biológicas y farmacológicas, como antimicrobianas, antidiabéticas y anticancerígenas. Dados los resultados reportados previamente, las saponinas representan una oportunidad real para los campos farmacéutico, industrial y extra-farmacéutico.

El estado general de la evidencia puede resumirse de la siguiente manera: las saponinas, como clase, poseen actividades biológicas mecánicamente plausibles y bien respaldadas a nivel preclínico en múltiples sistemas de órganos. Aunque las saponinas se consideran beneficiosas en varias condiciones médicas y se utilizan como sustancias medicinales alternativas, una comprensión detallada de la relación entre la química de las saponinas y sus interacciones con las vías de señalización y otras vías sigue siendo incompleta. La excepción es el uso de QS-21 en vacunas autorizadas, que representa una aplicación madura y clínicamente validada. Para la mayoría de las demás áreas —reducción del colesterol, efectos antidiabéticos, neuroprotección y cáncer— la base de evidencia consiste predominantemente en modelos animales, experimentos in vitro y pequeños estudios no controlados en humanos, y se requieren más ensayos controlados aleatorizados rigurosamente diseñados.

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