Ácido sesquiterpénico

Ácido sesquiterpénico

1. Identidad y clasificación química

El "ácido sesquiterpénico" no es un compuesto discreto único, sino más bien una designación de clase química que abarca todos los sesquiterpenoides que portan un grupo funcional ácido carboxílico. La clase parental más amplia — los sesquiterpenos — se define por su esqueleto de 15 carbonos (C₁₅) construido a partir de tres unidades de isopreno. Los sesquiterpenos son terpenoides C₁₅ formados a partir de tres unidades de isopreno, que se encuentran particularmente en plantas superiores y en muchos otros sistemas vivos como organismos marinos y hongos, y aparecen de forma natural como hidrocarburos o en formas oxigenadas que incluyen lactonas, alcoholes, ácidos, aldehídos y cetonas. Cuando la forma oxigenada es específicamente un grupo ácido carboxílico (–COOH) unido al esqueleto sesquiterpénico central, el compuesto pertenece a la subclase de los ácidos sesquiterpénicos.

Los sesquiterpenos en conjunto están ampliamente distribuidos en plantas superiores, organismos marinos, hongos y algunos invertebrados, y exhiben una notable diversidad estructural que abarca más de 10,000 variantes identificadas con más de 300 esqueletos de carbono distintos, que van desde cadenas acíclicas hasta formas mono-, bi-, tri- e incluso tetracíclicas, a menudo con grupos funcionales como alcoholes, aldehídos, cetonas, lactonas u óxidos.

Los ácidos sesquiterpénicos más estudiados farmacológicamente incluyen:

• Ácido valerénico (Valeriana officinalis) — un ácido carboxílico sesquiterpénico bicíclico; el principal constituyente en forma de ácido de la raíz de valeriana.
• Ácidos boswélicos (múltiples compuestos, principalmente de Boswellia serrata) — ácidos triterpénicos pentacíclicos descritos estructuralmente junto con marcos sesquiterpénicos en la literatura sobre resinas, y los terpenoides de tipo ácido más investigados clínicamente provenientes de plantas resinosas.
• Ácidos sesquiterpénicos de tipo cadinano — aislados de Leucanthemopsis pulverulenta (Compositae) y especies relacionadas de Asteraceae.

De Leucanthemopsis pulverulenta (Compositae) se han aislado diez nuevos ácidos sesquiterpénicos, cuyas estructuras y estereoquímica absoluta se asignaron mediante evidencia espectral y química; son los primeros miembros ácido-carboxílicos de las series cadinano y munrolano encontrados en una fuente natural.

El ácido valerénico (VA) se aísla de V. officinalis y tiene una estructura esquelética de ácido carboxílico sesquiterpénico, considerada uno de los principales compuestos activos de la planta. El ácido valerénico es un sesquiterpeno que puede utilizarse eficazmente contra la inflamación y el cáncer, y es un componente de Valeriana officinalis.

2. Biosíntesis y fuentes naturales

La biosíntesis de los ácidos sesquiterpénicos transcurre a través de la vía universal de los terpenoides. La biosíntesis de terpenos resulta de la condensación de bloques de construcción de isopreno de cinco carbonos: difosfato de dimetilalilo (DMAPP) y difosfato de isopentenilo (IPP); las prenil transferasas catalizan la elongación de la cadena a partir de estos bloques para producir difosfatos poliisoprenoides como el difosfato de geranilo (GPP, C10) y el difosfato de farnesilo (FPP, C15); las terpeno sintasas luego catalizan la ciclación o reordenamiento de estos difosfatos poliisoprenoides para producir sesquiterpenos, entre otras clases de terpenoides.

Los sesquiterpenoides son una clase de productos naturales enormemente diversa, derivada del precursor de 15 carbonos, el pirofosfato de farnesilo (FPP); la diversidad química de los sesquiterpenoides comienza a partir de diversos esqueletos de hidrocarburos sesquiterpénicos creados por reacciones en cascada de carbocatión en las sesquiterpeno sintasas, y los esqueletos sesquiterpénicos C₁₅ luego suelen oxigenarse mediante monooxigenasas de citocromo P450 regio- y estereoselectivas.

Las fuentes botánicas clave de ácidos sesquiterpénicos incluyen:

• Valeriana officinalis L. (Caprifoliaceae) — raíz y rizoma de valeriana, la fuente principal de ácido valerénico y sus derivados (ácido acetoxi-valerénico, ácido hidroxi-valerénico).
• Leucanthemopsis pulverulenta y especies relacionadas de Compositae/Asteraceae — fuentes de ácidos sesquiterpénicos de tipo cadinano y munrolano.
• Inula wissmanniana y especies relacionadas de Inula — fuentes de estructuras novedosas de ácidos sesquiterpénicos.
• La familia Asteraceae en general — las lactonas sesquiterpénicas (la subclase de lactonas estrechamente relacionada con los ácidos sesquiterpénicos) se caracterizan por su alta prevalencia en la familia Asteraceae y son uno de los principales grupos de metabolitos secundarios encontrados en las plantas.
• Organismos marinos y hongos — se han aislado lactonas sesquiterpénicas de estructura inusual a partir de diversas fuentes naturales, incluidos hongos, plantas y organismos marinos.

Los sesquiterpenoides son la clase más numerosa de terpenoides naturales, con una diversidad estructural que incluye miles de compuestos y más de 100 tipos de esqueletos; muchos de ellos muestran propiedades químicas "tipo fármaco", incluida reactividad de centro alquilante, lipofilia y geometría molecular y características electrónicas favorables.

3. Formas y preparaciones comunes

Los ácidos sesquiterpénicos como clase se encuentran en el comercio y la investigación en varias formas:

• Extractos estandarizados de raíz o rizoma seco — para el ácido valerénico, la preparación más utilizada es un extracto hidroetanólico de raíz de Valeriana officinalis, a menudo estandarizado a 0.8% o más de ácidos valerénicos por HPLC. Las raíces de valeriana mejoran la experiencia subjetiva del sueño cuando se toman por la noche; los constituyentes incluyen valepotriatos (iridoides) y aceite volátil, que incluye monoterpenos y sesquiterpenos (ácidos valerénicos).
• Preparaciones de oleogomorresina — los ácidos boswélicos se administran como extractos estandarizados de la goma resina de Boswellia (p. ej., Aflapin®, 5-Loxin®), enriquecidos a porcentajes especificados de AKBA (ácido acetil-ceto-boswélico). Boswellia se ha estudiado con mayor frecuencia en dosis de 100–250 mg/día de las formulaciones Aflapin y 5-Loxin.
• Aceites esenciales — los ácidos sesquiterpénicos son componentes de aceites esenciales de numerosas plantas aromáticas, junto con sesquiterpenos hidrocarbonados. Los sesquiterpenoides se encuentran principalmente en aceites esenciales, detectados mediante análisis de GC-MS.
• Compuestos puros aislados — utilizados principalmente en investigación farmacológica y mecanística.
• Cápsulas, comprimidos y tinturas — formas de dosificación comerciales para extractos de valeriana y Boswellia, tal como se usan en ensayos clínicos.

4. Uso tradicional e histórico

4.1 Raíz de valeriana (Valeriana officinalis)

La valeriana (Valeriana officinalis L.; Caprifoliaceae) se ha utilizado durante mucho tiempo como remedio natural para favorecer el sueño y la relajación, con su aplicación medicinal remontándose a la antigua Grecia y Roma; a lo largo de los siglos, la raíz de valeriana se ha utilizado para aliviar el insomnio, el nerviosismo y la inquietud, y sigue siendo uno de los somníferos herbales más utilizados en la fitoterapia moderna.

Los extractos derivados de las raíces de la planta se utilizan comúnmente para el tratamiento de trastornos del sueño y ansiedad, ya que se ha demostrado que los productos de V. officinalis tienen propiedades sedantes y ansiolíticas; la junta asesora científica alemana del Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (Comisión E) ha aprobado V. officinalis para el tratamiento de trastornos del sueño.

4.2 Boswellia / incienso (Boswellia serrata y especies relacionadas)

En el Ayurveda, el incienso, conocido como "Shallaki" (Boswellia serrata Roxb. ex Colebr., Burseraceae), se ha utilizado durante siglos para tratar afecciones inflamatorias, trastornos articulares y dolencias respiratorias; las formulaciones ayurvédicas a menudo combinan el incienso con otras plantas botánicas para potenciar su eficacia terapéutica, particularmente en el manejo de la artritis reumatoide (Amavata) y la osteoartritis.

En la Medicina Tradicional China (MTC), el incienso ("Ru Xiang") se valora enormemente por su capacidad de promover la circulación sanguínea, reducir la hinchazón y aliviar el dolor; se usa con frecuencia en combinación con la mirra ("Mo Yao"), obtenida de árboles de Commiphora myrrha, para tratar lesiones traumáticas, inflamación y afecciones de dolor crónico.

4.3 Tradiciones más amplias de Asteraceae y Compositae

Estudios de medicinas populares implican a las lactonas sesquiterpénicas — estructuralmente relacionadas con los ácidos sesquiterpénicos — como el ingrediente activo en muchos tratamientos para afecciones como diarrea, quemaduras, gripe y neurodegeneración. Dentro de las Asteraceae, los ácidos y lactonas sesquiterpénicos han servido como base química de preparaciones tradicionales antiinflamatorias, antiparasitarias y digestivas en numerosas culturas de todo el mundo durante siglos.

5. Constituyentes clave y compuestos activos

La valeriana contiene más de 150 compuestos químicos con diversas actividades fisiológicas. Dentro de este complejo, los ácidos sesquiterpénicos representan una fracción definida y farmacológicamente significativa. Los principales ácidos sesquiterpénicos caracterizados individualmente de interés para la investigación actual son:

5.1 Ácido valerénico y derivados

En un análisis de la modulación de los receptores GABA_A por VA, acetoxi-VA e hidroxi-VA (todos constituyentes de la raíz de valeriana), un hallazgo principal es que solo el VA (pero ni el acetoxi-VA ni el hidroxi-VA) actúa como modulador alostérico positivo de los receptores GABA_A.

El ácido valerénico estimula las corrientes de cloruro a través de los receptores GABA_A; para analizar la base molecular de la acción del VA, se expresaron receptores GABA_A con 13 composiciones de subunidades diferentes en ovocitos de Xenopus, revelando una estimulación dependiente del subtipo — solo los canales que incorporaban subunidades β2 o β3 fueron estimulados por el VA, mientras que reemplazar β2/3 por β1 redujo drásticamente la sensibilidad.

5.2 Ácidos boswélicos

Los ácidos triterpénicos β-pentacíclicos en Boswellia serrata — incluyendo el ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBBA), el ácido 11-ceto-β-boswélico (KBBA), el ácido β-boswélico (BBA) y el ácido 3-acetil-β-boswélico (ABBA) — representan los principales ácidos boswélicos bioactivos en la goma resina.

Esta acción inhibitoria dual sobre el proceso inflamatorio es única de los ácidos boswélicos; de estos, el ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBA) es el inhibidor más potente de la 5-lipoxigenasa (5-LO), una enzima responsable de la inflamación.

5.3 Otros ácidos sesquiterpénicos destacados

Los ácidos carboxílicos de la serie cadinano de Leucanthemopsis pulverulenta y los ácidos de la serie munrolano de la misma planta representan ácidos sesquiterpénicos estructuralmente novedosos. El zerumbona — encontrado en Zingiber zerumbet y relacionado con las formas oxigenadas de sesquiterpenos — provoca la fosforilación y degradación de las proteínas IκB, lo que bloquea el funcionamiento del complejo IKK, lo que lleva a una disminución de la translocación de NF-κB al núcleo.

6. Mecanismos de acción establecidos

6.1 Modulación GABAérgica (ácido valerénico)

El mecanismo de acción del ácido valerénico implica la modulación alostérica de los receptores GABA_A, y los extractos de valeriana pueden inhibir el metabolismo cerebral del GABA, contribuyendo a sus propiedades sedantes y ansiolíticas.

Se ha demostrado que el extracto de valeriana y el ácido valerénico inhiben la tasa de disparo de las neuronas del tronco encefálico de la rata, siendo este efecto antagonizado por la bicuculina (un antagonista de GABA_A), lo que sugiere que el ácido valerénico puede ser un componente crucial en la modulación de la función GABAérgica observada con los extractos de valeriana.

Se ha reportado que el ácido valerénico aumenta las corrientes evocadas por GABA en neuronas hipocampales cultivadas a 10 μM y en receptores GABA_A recombinantes a 1–30 μM, lo que indica una acción moduladora positiva; los niveles plasmáticos reportados de ácido valerénico en humanos estuvieron en un rango que corresponde a su concentración mínima efectiva (1 µM).

6.2 Modulación de los receptores de adenosina (ácido valerénico)

Más allá de los efectos directos mediados por adenosina, el ácido valerénico se ha identificado como un potente modulador alostérico positivo (PAM) del receptor de adenosina A1 (A1AR), habiéndose identificado el extracto de valeriana Ze 911 como una herramienta farmacológica distintiva para modular la actividad del A1AR; la valeriana se ha utilizado durante mucho tiempo como remedio natural para favorecer el sueño y la relajación, con su aplicación medicinal remontándose a la antigua Grecia y Roma.

Los estudios farmacológicos sugieren que la valeriana puede ejercer sus efectos a través de múltiples vías neuromoduladoras, incluidas las interacciones con los sistemas de adenosina, serotonina y GABAérgico.

6.3 Inhibición de la 5-lipoxigenasa (ácidos boswélicos)

Los ácidos acetil-boswélicos exhiben un comportamiento antiinflamatorio al inhibir la síntesis de leucotrienos; la enzima 5-lipoxigenasa se inhibe mediante una reacción no redox; específicamente, el ácido 3-acetil-11-ceto-beta-boswélico se une como inhibidor parcial alostérico, iniciando un cambio en la regioselectividad de la reacción catalizada.

6.4 Inhibición de la vía NF-κB

El ácido valerénico es un fuerte inhibidor de la activación de citocinas y NF-κB. Este mecanismo se comparte con otras fracciones que contienen ácidos sesquiterpénicos. En células RAW264.7, ciertos mecanismos de acción de los sesquiterpenos implican la degradación de las proteínas IκB y la inhibición de la translocación del complejo NF-κB al núcleo.

6.5 Mecanismos antiproliferativos y proapoptóticos

Los sesquiterpenos y sus derivados se asocian característicamente con mecanismos de defensa de las plantas debido a sus actividades antifúngicas, antibacterianas y antivirales; durante las últimas dos décadas, se ha reportado que estos compuestos tienen perspectivas de promoción de la salud frente a una amplia gama de síndromes metabólicos, incluidos hiperglucemia, hiperlipidemia, complicaciones cardiovasculares, trastornos neuronales, diabetes y cáncer.

Se ha demostrado que las lactonas sesquiterpénicas y compuestos relacionados de tipo ácido alteran el equilibrio redox celular e inducen estrés oxidativo en células cancerosas; el estrés oxidativo se asocia con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden promover muchos aspectos del desarrollo y la progresión del cáncer; por otro lado, las ROS que inician la apoptosis a través de la vía dependiente de las mitocondrias también pueden usarse para eliminar células cancerosas.

7. Evidencia científica por área de uso

7.1 Trastornos del sueño e insomnio

El ácido sesquiterpénico más estudiado extensamente en esta área es el ácido valerénico de Valeriana officinalis. La evidencia clínica es mixta pero ha producido hallazgos positivos en varios ensayos.

Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó el extracto estandarizado de Valeriana officinalis para la calidad general del sueño en sujetos humanos con quejas de sueño (Advances in Therapy, enero 2024;41(1):246–261).

Una revisión sistemática de ensayos clínicos puso en duda la eficacia de la valeriana o las combinaciones de valeriana para mejorar los parámetros subjetivos u objetivos del sueño, y notablemente, los estudios de mayor calidad tuvieron incluso menos probabilidades de encontrar un beneficio estadístico de la valeriana sobre el placebo.

El ácido valerénico modula selectivamente los receptores GABA_A que contienen subunidades β2 o β3, mientras muestra efectos solo insignificantes sobre los receptores GABA_A que incorporan subunidades β1; in vivo, el VA induce efectos ansiolíticos y anticonvulsivos; notablemente, el VA no reduce significativamente la actividad locomotora incluso a dosis altas.

Fuerza de la evidencia: Los datos mecanísticos in vitro y en animales para el ácido valerénico como modulador alostérico positivo de GABA_A están bien replicados. La evidencia clínica de ensayos en humanos sigue siendo inconsistente: algunos ensayos controlados aleatorizados informan mejoras modestas en la latencia y calidad del sueño, pero las revisiones sistemáticas de alta calidad no han confirmado una superioridad consistente sobre el placebo. La heterogeneidad metodológica entre los ensayos (en la estandarización del extracto, la dosis y las medidas de resultado) es una limitación principal.

7.2 Ansiedad

El ácido valerénico, el componente principal del extracto de valeriana (VE), modula alostéricamente los receptores GABA_A y, de esta manera, se cree que induce actividad ansiolítica.

Se han identificado diez fitomedicinas con investigaciones preclínicas que muestran interacción con el sistema GABA, además de ensayos clínicos en humanos — incluida la valeriana; en conjunto, la literatura revela evidencia preclínica y clínica de varias fitomedicinas que modulan las vías del GABA, con efecto ansiolítico comparable al del actual arsenal de fármacos, junto con buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad.

La valeriana también se considera útil como ansiolítico cuando se administra durante el día en dosis de hasta 250 mg tres veces al día.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sólida; los datos clínicos en humanos son preliminares y limitados en escala, y la evidencia actual se clasifica como insuficiente para extraer conclusiones firmes sobre la eficacia ansiolítica independiente en dosis estándar.

7.3 Inflamación articular y osteoartritis (ácidos boswélicos)

Esta área presenta la evidencia clínica más sólida para cualquier producto natural terpenoide de tipo ácido.

Se consideró que Boswellia serrata era un potente agente antiinflamatorio, antiartrítico y analgésico; en un metaanálisis, se obtuvieron datos de ensayos controlados aleatorizados para evaluar los efectos de Boswellia o su extracto frente a placebo en pacientes con osteoartritis; se incluyeron siete ensayos con 545 pacientes; en comparación con el grupo control, Boswellia y su extracto pueden aliviar el dolor (VAS: DMP −8.33; IC del 95% −11.19, −5.46; P < 0.00001; dolor WOMAC: DMP −14.22; IC del 95% −22.34, −6.09; P = 0.0006).

En múltiples ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con osteoartritis, se encontró que las formulaciones derivadas de Boswellia serrata enriquecidas en ácidos boswélicos — como Boswel®, Aflapin® y 5-Loxin® — mejoraron significativamente las puntuaciones de dolor, la rigidez articular y el deterioro funcional; algunas formulaciones también demostraron la capacidad de reducir marcadores inflamatorios (p. ej., TNF-α, IL-6, PCR) y metaloproteinasas de matriz (MMP).

Una revisión Cochrane de estudios controlados aleatorizados de remedios herbales, incluida B. serrata, para el tratamiento de la osteoartritis, reportó evidencia de alta calidad de 2 estudios que indican que el extracto enriquecido de B. serrata mejoró los síntomas en comparación con el placebo.

Fuerza de la evidencia: Moderada a buena para el alivio sintomático en la osteoartritis de rodilla, respaldada por múltiples ECA y una revisión sistemática de nivel Cochrane. Los efectos modificadores de la enfermedad a largo plazo no se han establecido.

7.4 Enfermedad inflamatoria intestinal

En pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII), incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis crónica, los extractos de Boswellia mejoraron significativamente las puntuaciones clínicas y las tasas de remisión, lo que sugiere efectos moduladores sobre la inflamación de la mucosa intestinal.

Los ensayos clínicos han investigado la eficacia de los ácidos boswélicos en el tratamiento de la colitis ulcerosa, pero un estudio sobre colitis inducida químicamente en modelos de ratón mostró poca eficacia.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Ensayos clínicos pequeños en la enfermedad de Crohn y la colitis muestran tendencias favorables, pero los tamaños de muestra son limitados y la evidencia es insuficiente para conclusiones terapéuticas definitivas.

7.5 Asma e inflamación respiratoria

Se cree que los ácidos boswélicos disminuyen los síntomas del asma; un pequeño ensayo controlado con placebo de 1998 sobre el extracto de Boswellia para el tratamiento del asma mostró buenos resultados.

Los ácidos boswélicos, los triterpenos presentes en las gomas resinas de B. serrata (Burseraceae), se han utilizado tradicionalmente en el sistema ayurvédico de medicina como agentes antioxidantes y antiinflamatorios para el manejo de enfermedades como la artritis reumatoide, la bronquitis crónica, el asma y las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas.

Fuerza de la evidencia: Muy preliminar. Solo existen pequeños estudios piloto, y faltan réplicas más amplias.

7.6 Actividad antimicrobiana y antifúngica

Los sesquiterpenoides, con abundantes tipos de esqueletos estructurales y una amplia gama de bioactividades, se consideran buenos candidatos como agentes antibacterianos y antifúngicos; en las últimas décadas, se han aislado muchos sesquiterpenoides de plantas y hongos que exhiben buenas actividades antibacterianas y antifúngicas.

Los ácidos sesquiterpénicos de tipo drimano y sus derivados de Drimys winteri (Winteraceae) se han evaluado específicamente por sus propiedades antimicrobianas. Los drimanos sesquiterpénicos aislados de Drimys winteri han mostrado propiedades antimicrobianas interesantes.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (in vitro). Los datos antimicrobianos y antifúngicos para los ácidos sesquiterpénicos provienen casi en su totalidad de cultivos celulares y ensayos de concentración mínima inhibitoria, sin evidencia clínica en humanos disponible.

7.7 Actividad anticancerígena

El alto potencial de los sesquiterpenos y sus derivados contra diversos cánceres, incluidos los de mama, colon, vejiga, páncreas, próstata, cuello uterino, cerebro, hígado, sangre, ovario, hueso, endometrio, cavidad oral, pulmón, ojo, estómago y riñón, es objeto de una revisión sustancial y continua.

Además de la respuesta antiinflamatoria, se ha descubierto que las lactonas sesquiterpénicas — estrechamente relacionadas con los ácidos sesquiterpénicos en clase química — sensibilizan a las células tumorales a los tratamientos farmacológicos convencionales.

Fuerza de la evidencia: Solo modelos in vitro y animales. No existen ensayos clínicos completados y publicados en humanos que se dirijan específicamente a los ácidos sesquiterpénicos como agentes anticancerígenos al momento de escribir esto. La investigación en esta área está activa pero permanece en etapas preclínicas tempranas.

7.8 Síndrome metabólico

Algunas lactonas sesquiterpénicas seleccionadas se han validado experimentalmente por actividades biológicas relacionadas con factores de riesgo del síndrome metabólico; los posibles efectos beneficiosos demuestran que estas sustancias representan compuestos notables con una diversidad de estructura molecular y alta actividad biológica, proporcionando nuevas perspectivas sobre su posible papel en el síndrome metabólico.

En una revisión sistemática y metaanálisis de varias hierbas ayurvédicas utilizadas para combatir la diabetes, se encontró que Boswellia serrata reducía los niveles de hemoglobina glicosilada en comparación con los controles.

Fuerza de la evidencia: Preliminar y en gran medida indirecta. La evidencia proviene principalmente de estudios in vitro, en animales y en humanos a pequeña escala. La contribución específica de la fracción de ácidos sesquiterpénicos — distinta de la preparación de la planta entera — no se ha aislado bien en los ensayos clínicos.

7.9 Neuroprotección y efectos anticonvulsivos

En larvas de pez cebra, se ha encontrado que Valeriana officinalis y el ácido valerénico revierten las alteraciones inducidas por PTZ en el comportamiento de natación; además, se ha encontrado que los efectos del PTZ sobre los genes de expresión temprana inmediata c-fos, bdnf y npas4 se revierten por el ácido valerénico.

El potencial del extracto de valeriana como alternativa natural o complemento a las farmacoterapias convencionales para los trastornos del SNC está respaldado por su perfil de seguridad favorable, su naturaleza no adictiva y la ausencia de síntomas de abstinencia al suspender su uso.

Fuerza de la evidencia: Preclínica. Los datos anticonvulsivos provienen actualmente solo de modelos animales (roedores y pez cebra). No existen ensayos completados en humanos para esta indicación.

8. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema nervioso central: Regulación del sueño, ansiólisis, potencial anticonvulsivo — principalmente a través de mecanismos GABAérgicos y adenosinérgicos (ácido valerénico).
• Sistema musculoesquelético: Dolor e inflamación articular, osteoartritis, artritis reumatoide — a través de la inhibición de la 5-lipoxigenasa y de NF-κB (ácidos boswélicos).
• Sistema gastrointestinal: Afecciones intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) — a través de la modulación antiinflamatoria de la vía de los leucotrienos (ácidos boswélicos).
• Sistema respiratorio: Asma, bronquitis crónica — a través de la inhibición de la síntesis de leucotrienos (ácidos boswélicos).
• Sistema inmunitario/inflamatorio: Efectos inmunomoduladores amplios; las actividades antiinflamatorias, así como las modulaciones de los sistemas inmunitarios, hacen que las lactonas sesquiterpénicas y compuestos relacionados sean atractivos para uso farmacéutico.
• Oncología (preclínica): Inducción de apoptosis en líneas celulares tumorales; sensibilización a la quimioterapia.
• Sistema dermatológico: En afecciones dermatológicas como el eccema y la psoriasis, se reportó que los tratamientos basados en ácido boswélico aliviaban el eritema, la descamación y el prurito con buena tolerabilidad.

9. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se informan a partir de los estudios citados y no deben interpretarse como recomendaciones generales.

9.1 Ácido valerénico / extracto de valeriana

• En un estudio de interacción farmacocinética, se administraron dos comprimidos de 500 mg de valeriana (1000 mg en total) cada noche durante 14 días; cada comprimido contenía 5.51 mg de ácido valerénico (total 11.02 mg de ácido valerénico por noche).
• Una preparación clínica probada consistía en una cápsula de valeriana de 250 mg de extracto correspondiente a 3.48 mg de ácido valerénico por cápsula.
• La valeriana también se considera útil como ansiolítico cuando se administra durante el día en dosis de hasta 250 mg tres veces al día.

9.2 Ácidos boswélicos / extracto de Boswellia serrata

• Boswellia se ha estudiado con mayor frecuencia en dosis de 100–250 mg/día de las formulaciones Aflapin y 5-Loxin.
• Se han reportado mejoras sintomáticas con dosis de hasta 6 g de B. serrata en estudios de comparación clínica.
• En un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 90 días, los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir Boswellia serrata 300 mg más extracto de Apium graveolens L. como formulación nutracéutica.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

10.1 Tolerabilidad general de la valeriana / ácido valerénico

La valeriana ha sido extremadamente segura en los ensayos clínicos, con una tasa de efectos secundarios similar al placebo; los efectos adversos más comunes parecen ser malestar gastrointestinal, dolor de cabeza, mareo y resaca matutina (en dosis altas).

10.2 Hepatotoxicidad

Las reacciones adversas asociadas con la valeriana incluyen dolor de cabeza, diarrea y otras molestias gastrointestinales, sedación/embotamiento diurno, alerta deteriorada, depresión, irritabilidad, mareo, sudoración y palpitaciones cardíacas. Han aparecido en la literatura raros informes de casos de hepatotoxicidad asociados con el uso de valeriana (Cohen y Del Toro, 2008; Vassiliadis et al., 2009). Los datos mostraron el efecto inductor de la valeriana sobre las enzimas citocromo P450 (CYP) 3A4 y 2D6 in vitro, lo cual debe considerarse con precaución, ya que las alteraciones en la actividad de CYP podrían afectar la disposición de fármacos convencionales; el CYP3A4 está involucrado en el metabolismo de más del 60% de todos los fármacos usados terapéuticamente.

10.3 Evidencia de interacción farmacológica con CYP450

Un estudio evaluó la influencia del extracto de valeriana sobre la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 y CYP3A4, administrando los fármacos sonda dextrometorfano (30 mg; CYP2D6) y alprazolam (2 mg; CYP3A4) a 12 voluntarios sanos al inicio y nuevamente después de dos comprimidos de 500 mg de valeriana cada noche durante 14 días. La razón metabólica de CYP2D6 no cambió significativamente (p > 0.05); sin embargo, para el alprazolam, la concentración máxima en plasma aumentó significativamente después del tratamiento con valeriana (25 ± 7 ng/mL frente a 31 ± 8 ng/mL; p < 0.05).

Los estudios in vitro que evaluaron el ácido valerénico no han respaldado efectos significativos sobre el CYP3A4 u otras isoformas de P450.

El ácido valerénico inhibió significativamente la glucuronidación tanto por microsomas como por UGT con la concentración bastante alta de 1 mg/mL; debido a este hecho y a la muy alta capacidad de glucuronidación del hígado, no se puede asumir una relevancia clínica de estos resultados.

Informes in vitro indican que la valeriana inhibe el CYP2D6 y el CYP3A4 y puede afectar la concentración sérica de los fármacos metabolizados por estas enzimas; la valeriana también inhibe los transportadores de glicoproteína P (P-gp), lo que puede elevar la concentración intracelular de los fármacos sustrato, y modula las enzimas UGT in vitro, lo que podría potenciar los efectos secundarios de los fármacos metabolizados por ellas.

10.4 Efectos depresores aditivos sobre el SNC

Dado el papel del ácido valerénico como modulador alostérico positivo de los receptores GABA_A, la depresión aditiva o sinérgica del SNC con benzodiacepinas, barbitúricos, alcohol y otros agentes sedantes es una preocupación farmacológicamente plausible. El estudio de los estudios de GABA de la valeriana tanto en contextos de laboratorio como clínicos muestra que la modulación de los receptores GABA_A tiene beneficios potenciales pero también riesgos claros cuando se combina con otros agentes sedantes.

10.5 Tolerabilidad de los ácidos boswélicos

Los estudios de toxicidad subaguda y subcrónica mostraron que la administración repetida de extracto estandarizado de Boswellia serrata fue generalmente bien tolerada en modelos preclínicos. Clínicamente, los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, diarrea) han sido los efectos secundarios más comúnmente reportados en los ensayos, y generalmente son de gravedad leve a moderada.

10.6 Limitaciones de biodisponibilidad

Persisten dudas sobre la eficacia de las lactonas sesquiterpénicas como fármacos antiinflamatorios; las concentraciones en las que son farmacológicamente activas no están bien descritas, lo que refuerza la importancia de estudiar los perfiles farmacocinéticos (ADME — absorción, distribución, metabolismo, excreción) de estas moléculas.

11. Limitaciones de la investigación y vacíos de evidencia

En toda la clase de ácidos sesquiterpénicos, se aplican varias limitaciones importantes a la base de evidencia actual:

• La mayor parte de la evidencia clínica involucra extractos vegetales complejos de múltiples constituyentes en lugar de ácidos sesquiterpénicos aislados, lo que dificulta atribuir los efectos observados específicamente a la fracción ácida.
• Los hallazgos parecen prometedores; sin embargo, persisten dudas sobre la eficacia de las lactonas sesquiterpénicas como fármacos antiinflamatorios, y las concentraciones en las que son farmacológicamente activas no están bien descritas.
• La estandarización de las preparaciones de extractos varía ampliamente entre los productos comerciales y las preparaciones de estudio, lo que dificulta las comparaciones entre ensayos.
• No se dispone de datos de seguridad a largo plazo (más allá de varios meses) para la mayoría de las preparaciones ricas en ácidos sesquiterpénicos en poblaciones humanas.
• Los datos de eficacia in vitro y en animales para aplicaciones antimicrobianas y anticancerígenas aún no se han traducido en ensayos clínicos.

Referencias

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