Ácido Shikímico

Ácido Shikímico: Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nomenclatura y Estructura

El ácido shikímico (ácido 3,4,5-trihidroxi-1-ciclohexeno-1-carboxílico) es un compuesto orgánico natural que actúa como un intermediario importante en la biosíntesis de la lignina, los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina y triptófano) y la mayoría de los alcaloides de plantas y microorganismos. Más comúnmente encontrado en su forma aniónica, el shikimato, se clasifica simultáneamente como un ciclohexeno, un ciclitol y un ácido ciclohexanocarboxílico. Compuesto únicamente por carbono, hidrógeno y oxígeno, el ácido shikímico funciona como un ingrediente de partida importante en varios procesos de fabricación bioquímica de múltiples etapas presentes en una amplia variedad de formas de vida, desde bacterias y hongos hasta parásitos y plantas.

La molécula posee un anillo de ciclohexeno quiral que porta tres grupos hidroxilo y un grupo ácido carboxílico. Se presenta de forma natural en su forma enantiomérica levorrotatoria (−), comúnmente designada como ácido (−)-shikímico o ácido l-shikímico, con el descriptor estereoquímico completo de la IUPAC (3R,4S,5R)-ácido 3,4,5-trihidroxiciclohex-1-eno-1-carboxílico. Se clasifica como un compuesto hidroaromático.

Descubrimiento e Identificación Histórica

El nombre "ácido shikímico" deriva de la palabra japonesa shikimi (シキミ), que hace referencia al anís estrellado japonés (Illicium anisatum), del cual fue aislado por primera vez en 1885 por el químico neerlandés Johan Fredrik Eykman. La dilucidación completa de su estructura molecular se logró casi 50 años después. Eykman purificó por primera vez el compuesto a partir del anís estrellado japonés, una planta conocida como shikimi en Japón.

2. Fuentes Naturales y Distribución

Fuentes Botánicas Principales

Gran parte del suministro mundial actual de ácido shikímico proviene de las semillas del anís estrellado chino (Illicium verum). Solo se ha encontrado que dos especies de plantas acumulan este ácido poliaromático polihidroxilado en cantidades comercialmente relevantes: las semillas del anís estrellado chino (Illicium verum, familia Illiciaceae) y el árbol del liquidámbar (Liquidambar styraciflua). Aunque existen 42 especies del género Illicium en la naturaleza, solo I. verum es útil para la producción de ácido shikímico, con un rendimiento de hasta 7% p/p. La planta de anís estrellado chino contiene entre 2 y 7% de ácido shikímico en la semilla.

Illicium verum (anís estrellado chino) es la fuente predominante, con cantidades significativas también presentes en el fruto del liquidámbar (Liquidambar styraciflua), las agujas de pino (Pinus spp.) y varias otras especies vegetales. I. verum es un árbol aromático perenne de la familia Illiciaceae. A veces está contaminado con anís estrellado japonés altamente tóxico (I. anisatum L.) y anís estrellado venenoso (I. lanceolatum A. C. Smith), que contienen varios sesquiterpenos neurotóxicos.

Ubicuidad en Plantas y Microorganismos

El ácido shikímico es un compuesto natural que constituye un intermediario clave en la biosíntesis de aminoácidos, y por consiguiente este derivado está ampliamente presente en muchas plantas y posee propiedades biológicas interesantes. La vía del shikimato está ampliamente distribuida en microorganismos y plantas, donde el ácido shikímico es un precursor para la biosíntesis de metabolitos primarios como los aminoácidos aromáticos y el ácido fólico, así como de una gran cantidad de otros compuestos aromáticos. Dado que el elemento básico de todos los compuestos aromáticos —el anillo de benceno— se forma en plantas y microorganismos a través de la vía del shikimato, el ácido shikímico es un compuesto extremadamente esencial en plantas y microbios.

Métodos de Producción Comercial

El ácido shikímico puede producirse mediante síntesis química, fermentación microbiana y extracción a partir de ciertas plantas. Una ruta de producción alternativa es la biotransformación del ácido quínico, más fácilmente disponible. El suministro proveniente de semillas de anís estrellado ha experimentado dificultades y es susceptible a los caprichos del clima. El árbol de anís estrellado tarda alrededor de seis años desde su plantación hasta dar fruto, pero permanece productivo durante un largo período. La extracción y purificación a partir de semillas es costosa. La producción mediante fermentación va en aumento.

El ácido shikímico se utiliza como precursor quiral para la síntesis orgánica del oseltamivir (Tamiflu®). El proceso de producción microbiana de SA ha experimentado recientemente un vigoroso desarrollo. En particular, la construcción sostenible de Corynebacterium glutamicum recombinante (con un rendimiento de 141.2 g/L) y de Escherichia coli (87 g/L) ha sentado una base sólida para la producción de SA mediante fermentación microbiana. El ácido shikímico solo puede obtenerse de las plantas después de 6 años de crecimiento del cultivo y se cosecha en septiembre y octubre. Para recuperar el SA de la semilla, se requiere un proceso de 10 pasos, siendo necesarios aproximadamente 30 kg de semilla para producir 1 kg de SA.

3. Uso Tradicional e Histórico

Medicina Tradicional China

El anís estrellado se ha utilizado en China durante más de mil años. La Farmacopea China (edición de 2005) documentó los principales efectos del anís estrellado como calentar el Yang y dispersar el frío, regular el Qi y aliviar el dolor. En la medicina tradicional china, I. verum no solo tiene las funciones de calentar el Yang, dispersar el frío, regular el Qi y aliviar el dolor, sino que también puede usarse como condimento para realzar el sabor, así como para armonizar y eliminar el olor a pescado.

En la medicina tradicional china, el anís estrellado se ha utilizado desde hace mucho tiempo como ayuda digestiva y hierba de propiedades calientes, valorada por su supuesta capacidad para regular el chi, o fuerza vital. Es una de las primeras medicinas tradicionales chinas anunciadas por el Ministerio de Salud de la República Popular China en 2002 para uso dual en medicamentos y alimentos. Como especia bien conocida, el anís estrellado se introdujo por primera vez en Europa en el siglo XVII, y obtiene su distintivo sabor a regaliz de la presencia del aceite esencial de anís estrellado.

Otros Sistemas Tradicionales

Los usos tradicionales de I. verum están documentados en toda Asia y América del Norte, donde se ha utilizado para más de 10 tipos de trastornos. El ácido shikímico, como uno de los constituyentes activos clave, se entiende que contribuye a muchas de estas aplicaciones tradicionales. Se han identificado numerosos compuestos en I. verum, incluidos volátiles, sesquiterpenos de tipo seco-prezizaano, fenilpropanoides, lignanos, flavonoides y otros constituyentes.

Actualmente se han identificado 201 constituyentes químicos en el anís estrellado; entre ellos, el aceite de anís estrellado y el ácido shikímico son los dos componentes químicos más ampliamente utilizados y estudiados en el anís estrellado, y el aceite representa una gran proporción del total. La preparación tradicional más relevante para la extracción de ácido shikímico es la decocción: las preparaciones con agua caliente extraen eficientemente el compuesto, ya que la investigación ha confirmado que una extracción con agua caliente a 70 °C o más puede recuperar la mayor parte del ácido shikímico presente en el material vegetal.

4. Constituyentes Clave, Bioquímica y la Vía del Shikimato

Rol como Intermediario de la Vía Metabólica

Tres reacciones enzimáticas convierten el 3-desoxi-D-arabinoheptulosonato-7-fosfato (DAHP) en shikimato, a partir del cual la vía recibe su nombre. Las siguientes tres reacciones enzimáticas convierten luego el shikimato en corismato, el último precursor común de los tres aminoácidos aromáticos y precursor del ácido salicílico. Este papel metabólico central significa que el ácido shikímico actúa como un punto de unión entre el metabolismo central del carbono y la síntesis de una enorme diversidad de metabolitos secundarios vegetales, incluidos flavonoides, taninos, ligninas y alcaloides.

El ácido shikímico se utiliza generalmente como material de partida para la síntesis industrial del antiviral oseltamivir, un fármaco contra el virus de la influenza H5N1 que se administra para tratar y prevenir todas las cepas conocidas del virus de la influenza. El ácido shikímico es el precursor para la síntesis química del fosfato de oseltamivir (OSF), conocido como Tamiflu®, utilizado como inhibidor antiviral de la enzima neuraminidasa para el tratamiento de diversos virus de influenza estacional, incluidas la influenza A y B, el virus de la influenza aviar H5N1 y el virus de la influenza humana H1N1.

Relación con el Oseltamivir (Tamiflu)

Además de la relevancia farmacológica del ácido shikímico en sí, también es un intermediario en la síntesis de muchos fármacos, siendo el más relevante el agente antiviral oseltamivir (Tamiflu™). Hasta 2012, cuando Roche Pharmaceuticals cambió al uso de E. coli genéticamente modificada, utilizaban hasta el 90% de la cosecha mundial anual de anís estrellado para producir oseltamivir (Tamiflu) a través del ácido shikímico. Es sumamente importante señalar que el ácido shikímico en sí no es el oseltamivir. Es un precursor que sufre una extensa modificación química de múltiples etapas para producir el fármaco farmacéutico; las propiedades farmacológicas del fármaco terminado no pueden atribuirse directamente al ácido shikímico.

Contexto Fitoquímico de Illicium verum

El anís estrellado contiene numerosos otros constituyentes bioactivos junto con el ácido shikímico. Junto con el anetol y el ácido shikímico, se sabe que el anís estrellado contiene linalol, cariofileno, limoneno, ácido gálico y quercetina. Estos compuestos coexistentes pueden contribuir a muchas de las actividades biológicas atribuidas a las preparaciones de la planta entera, lo que dificulta aislar la contribución exclusiva del ácido shikímico a partir de estudios realizados con extractos crudos de anís estrellado.

5. Mecanismos de Acción

Mecanismos Antiinflamatorios

El ácido shikímico está presente en una amplia variedad de plantas y microorganismos utilizados en la medicina tradicional y popular. Algunas acciones farmacológicas observadas en productos enriquecidos con SA incluyen actividades antioxidantes y antiinflamatorias. Se han realizado investigaciones sobre las acciones antiinflamatorias y antinociceptivas del SA aislado; las células de macrófagos RAW 264.7 se trataron con LPS bacteriano (1 μg/mL) y se evaluó el efecto del SA sobre la modulación de la viabilidad celular, la producción de óxido nítrico (NO), el contenido de TNF-α, IL-1β y la activación de MAPK (ERK1/2 y p38).

El SA inhibe la producción de mediadores proinflamatorios y especies reactivas de oxígeno (ROS) en células microgliales BV2 inducidas por LPS. Los estudios mecanísticos demostraron que el SA suprime la neuroinflamación activando la vía AKT/Nrf2 e inhibiendo la vía NF-κB. Estudios in vivo adicionales confirmaron que el SA mejoró el daño neurológico y los déficits conductuales causados por la inyección de LPS en ratones.

La administración intragástrica de SA en un modelo de colitis en ratones inducida por DSS ralentizó la pérdida de peso, redujo la puntuación del índice de actividad de la enfermedad (DAI), fortaleció la barrera intestinal, redujo la destrucción de la estructura colónica, inhibió la fosforilación de proteínas clave en las vías de señalización MAPK y NF-κB, e inhibió la expresión de los factores inflamatorios TNF-α, IL-1β y MPO.

Mecanismos Antioxidantes

Se ha demostrado actividad antioxidante in vitro del SA sin ejercer efectos citotóxicos sobre células neuronales humanas SH-SY5Y a las concentraciones probadas. En un modelo animal de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, se descubrió que el impacto del tratamiento con SA contra el deterioro cardíaco opera a través del direccionamiento de la vía de señalización Nrf2/Keap-1/HO-1/NQO-1, lo que a su vez induce defensas antioxidantes.

Mecanismos Antitrombóticos y Antiplaquetarios

El difosfato de adenosina (ADP) estimula la vía P2Y1/P2Y12 de activación plaquetaria para simular la vía trombogénica in vivo. Los estudios de agregación plaquetaria utilizaron tanto ADP como colágeno como agonistas plaquetarios exógenos para dirigirse a las vías P2Y1/P2Y12 y GPVI de la formación de trombos. Los estudios de citometría de flujo encontraron que el SA produjo un efecto antiplaquetario significativo sobre la expresión de PAC-1 (p = 0.03 a 2 mM) y CD62P (p = 0.017, p = 0.036 a 1 mM y 2 mM respectivamente), además de reducir la formación de agregados de monocitos-plaquetas. El SA a una concentración de 1 mM redujo la expresión de PECAM-1 (p = 0.035), lo que indica una reducción de la migración de leucocitos endoteliales durante el crecimiento del trombo. El SA no demostró un efecto inhibidor de la agregación plaquetaria al dirigirse a la vía del colágeno GPVI, pero redujo la agregación plaquetaria inducida por ADP a una concentración de 2 mM.

Mecanismos Hipolipemiantes

El ácido shikímico mostró una citotoxicidad débil en células HepG2, Huh7 y 3T3-L1, pero suprimió la acumulación de lípidos en esas líneas celulares según la tinción con Oil Red O. El SA atenuó la expresión de ARNm de genes relacionados con la lipogénesis de novo, como FAS, SREBP-1c y LXR-α, en células HepG2, y suprimió la expresión proteica de SREBP-1c y LXR-α. Estudios recientes han demostrado que el ácido shikímico, como precursor de la fenilalanina y otros metabolitos aromáticos, puede influir en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Se sabe que la activación de la AMPK suprime la síntesis de ácidos grasos y mejora la oxidación de ácidos grasos hepáticos, lo que en última instancia resulta en niveles más bajos de triglicéridos séricos. Se ha reportado que el ácido shikímico ejerce un efecto hipolipogénico en células HepG2 y 3T3-L1 al promover la fosforilación de AMPK y la acetil-CoA carboxilasa (ACC), mientras regula a la baja MID1IP1.

6. Evidencia Científica por Área de Actividad

Advertencia general importante: La abrumadora mayoría de la evidencia sobre el ácido shikímico como agente bioactivo directo proviene de estudios in vitro en cultivos celulares y de modelos animales in vivo. Los ensayos clínicos controlados en humanos están, en gran medida, ausentes en todas las áreas descritas a continuación. Por lo tanto, la base de evidencia debe caracterizarse como preliminar a moderada, en el mejor de los casos, y no existen aplicaciones terapéuticas humanas establecidas para el ácido shikímico aislado como suplemento.

6.1 Actividad Antiinflamatoria y Analgésica

Varios estudios in vitro e in vivo indican que el ácido shikímico y sus derivados exhiben diversas bioactividades, incluida la actividad antiinflamatoria. El trabajo mecanísticamente más detallado utiliza modelos de células de macrófagos y microgliales estimuladas con LPS. Las investigaciones sobre las acciones antiinflamatorias y antinociceptivas del SA aislado utilizaron células de macrófagos RAW 264.7 tratadas con LPS bacteriano y evaluaron efectos sobre la viabilidad celular, la producción de óxido nítrico (NO), el contenido de TNF-α e IL-1β, y la activación de MAPK (ERK1/2 y p38). También se evaluaron las acciones antihiperalgésicas del SA en modelos in vivo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenina, dopamina, TNF-α y prostaglandina (PGE2). La evidencia se encuentra en etapa preclínica (in vitro y modelos animales); ningún ensayo clínico controlado en humanos ha evaluado específicamente la suplementación con ácido shikímico para resultados inflamatorios.

6.2 Actividad Antitrombótica y Cardiovascular

Se realizó un estudio ex vivo para evaluar el potencial antiplaquetario y antitrombogénico del ácido shikímico como metabolito fenólico vegetal. Se recolectaron muestras de sangre en ayunas de 22 participantes sedentarios para analizar el efecto de concentraciones variables de SA. Las concentraciones probadas fueron 0.1 mM, 0.2 mM, 0.5 mM, 1 mM y 2 mM, examinando sus efectos sobre la expresión de marcadores de superficie plaquetaria, la agregación plaquetaria y los biomarcadores de trombogénesis. El hallazgo clave fue un efecto antiplaquetario dependiente de la concentración, mediado principalmente a través de la vía P2Y1/P2Y12-ADP. Esta es la evidencia más directa en tejido humano disponible para cualquier actividad del ácido shikímico aislado, aunque un estudio ex vivo con una muestra pequeña (n = 22) y concentraciones farmacológicas aplicadas a sangre fuera del cuerpo no debe equipararse a una intervención clínica en humanos.

En modelos animales, el ácido triacetilshikímico (TSA), un derivado acetilado del ácido shikímico, fue evaluado en cuanto a su actividad antiplaquetaria y eficacia antitrombótica. Después del pretratamiento oral con TSA, la agregación plaquetaria en ratas inducida por ADP, colágeno y ácido araquidónico se inhibió ex vivo de manera dependiente de la dosis. En un modelo de rata de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, el tratamiento con SA condujo a una mejora significativa de la cardiotoxicidad al restaurar los biomarcadores hematológicos, bioquímicos e inflamatorios, la expresión génica antioxidante y las alteraciones histopatológicas cardíacas; el mecanismo se dirige a la vía de señalización Nrf2/Keap-1/HO-1/NQO-1. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con SA podría potencialmente mitigar la toxicidad cardíaca durante la quimioterapia basada en doxorrubicina.

6.3 Actividad Antiviral

El ácido shikímico ha sido objeto de atención en los últimos años porque generalmente se utiliza como material de partida para la síntesis industrial del antiviral oseltamivir, un fármaco contra el virus de la influenza H5N1. Sin embargo, la actividad antiviral del oseltamivir es una propiedad del fármaco farmacéutico completamente sintetizado, no del ácido shikímico en sí. La contribución del ácido shikímico per se a la actividad antiviral contra la influenza u otros virus, tomado por vía oral como suplemento, no se ha establecido en estudios clínicos rigurosos.

En cuanto a otros virus, un estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos antivirales del ácido shikímico contra el virus del Chikungunya (CHIKV) mediante farmacología de redes, acoplamiento molecular y ensayos in vitro. El análisis de farmacología de redes identificó 26 dianas potenciales a través de las cuales el SA podría inhibir el CHIKV, incluyendo dianas patogénicas clave como TNF, IL-6 y MAPK3. Esta hipótesis fue respaldada además por el acoplamiento molecular. El análisis de acoplamiento molecular reveló que el SA podría interactuar con múltiples dianas relacionadas con el CHIKV, con puntuaciones vina generalmente inferiores a −6, lo que indica una alta propensión a formar complejos estables. Aunque la actividad anti-CHIKV precisa del SA aún no se ha establecido de manera definitiva, su amplio rango de actividades biológicas lo convierte en un candidato de interés. Este trabajo es computacional e in vitro; no existen ensayos antivirales en humanos para el ácido shikímico.

6.4 Actividad Neuroprotectora

Los investigadores evaluaron el perfil termoanalítico, las propiedades redox y los efectos in vitro del SA en células neuronales humanas (SH-SY5Y). Los resultados mostraron actividad antioxidante in vitro del SA sin ejercer efectos citotóxicos en las células SH-SY5Y a las concentraciones probadas de 10 nM, 10 μM y 10 mM. Se ha investigado el efecto neuroprotector del SA contra el estrés oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno en células neuronales humanas (SH-SY5Y).

En un modelo in vivo relevante para la enfermedad de Parkinson, numerosos estudios han demostrado que la neuroinflamación está involucrada en el proceso de daño neuronal en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP). El ácido shikímico tiene actividades antiinflamatorias, analgésicas y antioxidantes en numerosas enfermedades. El SA inhibe la producción de mediadores proinflamatorios y ROS en células BV2 inducidas por LPS. Los estudios mecanísticos demostraron que el SA suprime la neuroinflamación activando la vía AKT/Nrf2 e inhibiendo la vía NF-κB. Los estudios in vivo confirmaron que el SA mejoró el daño neurológico y los déficits conductuales causados por la inyección de LPS en ratones. Estos estudios destacaron el papel beneficioso del SA como una posible terapia novedosa para la EP dirigida a la neuroinflamación. Toda la evidencia permanece en etapa preclínica.

6.5 Actividad Hipolipemiante

La evidencia de efectos reductores de lípidos proviene de estudios en cultivo celular y animales. El ácido shikímico suprimió la acumulación de lípidos en células HepG2, Huh7 y 3T3-L1, y atenuó la expresión de ARNm de genes relacionados con la lipogénesis de novo, como FAS, SREBP-1c y LXR-α, en células HepG2, y suprimió la expresión proteica de SREBP-1c y LXR-α.

En un estudio de toxicidad/dieta murino de 28 días, se observó una reducción significativa en los niveles de triglicéridos en el grupo de dosis alta (50 g/kg de dieta), lo que sugiere posibles efectos hipolipemiantes del ácido shikímico. Se observó una reducción significativa en los niveles séricos de triglicéridos (TG) en el grupo de dosis alta (P < 0.001), y estos hallazgos indican que el ácido shikímico puede ejercer efectos reductores de lípidos, lo que justifica una mayor investigación sobre su potencial hipolipemiante. No se han publicado ensayos clínicos en humanos que evalúen resultados lipídicos.

6.6 Efectos Gastrointestinales y en la Microbiota Intestinal

Se utilizó un modelo de colitis en ratones inducida por DSS para investigar los efectos del SA sobre la inflamación intestinal. La administración intragástrica de SA ralentizó la pérdida de peso inducida por DSS, redujo la puntuación del índice de actividad de la enfermedad (DAI), fortaleció la barrera intestinal, redujo la destrucción de la estructura colónica, inhibió la fosforilación de proteínas clave en las vías de señalización MAPK y NF-κB, e inhibió la expresión de los factores inflamatorios TNF-α, IL-1β y MPO. Los autores también encontraron efectos moduladores sobre la composición de la microbiota intestinal en el modelo murino. Esta es evidencia completamente preclínica.

6.7 Actividad Hepatoprotectora

El ácido shikímico se encuentra predominantemente en el anís estrellado (Illicium verum). Sus derivados farmacológicos poseen una amplia gama de bioactividades, incluidas propiedades antioxidantes, antivirales, antiinflamatorias y antibacterianas, combinadas con baja toxicidad, lo que los convierte en candidatos prometedores para aplicaciones terapéuticas en varios sistemas orgánicos. En un estudio preclínico de 2025, se investigó el ácido shikímico en un modelo de fibrosis hepática inducida por tioacetamida (TAA) en ratas, con hallazgos que sugieren efectos protectores mediados a través de las vías de señalización Nrf2/NF-κB. Toda la evidencia hepatoprotectora permanece basada en animales.

6.8 Actividad Renoprotectora

Un estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto renoprotector del extracto de Artemisia absinthium y su compuesto bioactivo, el ácido shikímico, contra la lesión renal inducida por cisplatino. Se realizó un ensayo in vitro en células epiteliales tubulares renales (LLC-PK1) con 25 y 50 µM de ácido shikímico, y a ratones BALB/c se les administró por vía oral 25 y 50 mg/kg de ácido shikímico diariamente durante 4 días después de la inyección de cisplatino. El ácido shikímico revirtió el efecto sobre la viabilidad celular y disminuyó el estrés oxidativo y la apoptosis en las células renales en comparación con los niveles del grupo tratado con cisplatino. Esto es evidencia únicamente preclínica.

6.9 Efectos de Protección Ósea y Osteoartrítica

Varios estudios in vitro e in vivo indican que el ácido shikímico y sus derivados exhiben actividad de protección ósea. Los trabajos publicados han investigado los efectos del ácido shikímico en modelos de osteoartritis, con mecanismos reportados que involucran la restauración de la autofagia deteriorada y la supresión de la vía de señalización MAPK/NF-κB en los condrocitos. Toda esta evidencia proviene de modelos preclínicos.

6.10 Actividad Antibacteriana

El ácido shikímico es un compuesto hidroaromático que posee propiedades biológicas críticas, incluida la actividad antibacteriana. Las propiedades antibacterianas se han demostrado principalmente in vitro, contra varias cepas bacterianas. Debido a que la vía del shikimato en sí está ausente en humanos y otros animales, pero presente en muchas bacterias y hongos, el ácido shikímico y sus derivados han despertado interés como posibles esqueletos antimicrobianos. Sin embargo, las aplicaciones antimicrobianas clínicas del ácido shikímico en sí aún no se han desarrollado.

7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Varias investigaciones in vitro e in vivo han demostrado que el ácido shikímico y sus derivados tienen diversas bioactividades, incluidas propiedades antioxidantes, antivirales y anticancerígenas; efectos antiinflamatorios (disminuciones en la viabilidad celular, TNF-α, producción de nitrito e IL-1β); actividades antibacterianas, hipolipemiantes, protectoras óseas, protectoras de la piel, neuroprotectoras (por ejemplo, bloqueo de la hiperalgesia mecánica) y antidiabéticas.

• Sistema cardiovascular: Efectos antitrombóticos y antiplaquetarios; posible cardioprotección contra lesiones oxidativas/tóxicas
• Sistema nervioso: Neuroprotección a través de mecanismos antioxidantes y antineuroinflamatorios (preclínico)
• Tracto gastrointestinal: Efectos anticolíticos; modulación de la composición de la microbiota intestinal (preclínico)
• Hígado: Hepatoprotección contra lesiones fibróticas y tóxicas a través de las vías Nrf2/NF-κB (preclínico)
• Riñón: Renoprotección contra la lesión inducida por cisplatino (preclínico)
• Sistema inmunológico: Modulación de la inflamación mediada por macrófagos; inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias
• Sistema musculoesquelético: Efectos protectores óseos y condroprotectores (preclínico)
• Sistema metabólico: Posibles efectos antidiabéticos e hipolipemiantes (preclínico)
• Piel: Posibles efectos protectores y exfoliantes de la piel (en gran parte a partir de evidencia in vitro o de aplicación tópica)

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

No existe una dosis terapéutica humana establecida para el ácido shikímico como suplemento dietético. Las siguientes dosis aparecen únicamente en los estudios preclínicos y ex vivo citados, y se presentan tal como fueron reportadas por dichas fuentes.

• Estudio ex vivo en plaquetas humanas: Se analizaron muestras de sangre en ayunas de 22 participantes sedentarios para determinar el efecto de concentraciones variables de SA: 0.1 mM, 0.2 mM, 0.5 mM, 1 mM y 2 mM. Estas son concentraciones farmacológicas aplicadas directamente a la sangre ex vivo, no dosis orales.
• Estudio de renoprotección en ratones: A ratones BALB/c se les administró por vía oral 25 y 50 mg/kg de ácido shikímico diariamente durante 4 días.
• Estudio de toxicidad subcrónica murina: En un estudio de toxicidad oral subcrónica de 28 días, los ratones alimentados con dietas que contenían dosis altas (50 g/kg de dieta), medias (16.67 g/kg de dieta) o bajas (5.56 g/kg de dieta) de ácido shikímico no presentaron mortalidad. Las propiedades farmacocinéticas y el perfil de seguridad a largo plazo del ácido shikímico en humanos permanecen inadecuadamente caracterizados.
• Estudio de cardioprotección en ratas: Los animales recibieron por sonda gástrica 1/10 de la DL₅₀ del SA (es decir, 280 mg/kg) diariamente durante un mes.
• Concentraciones en cultivo celular: Se evaluó la citotoxicidad del ácido shikímico en células HepG2, Huh7 y 3T3-L1 después del tratamiento con varias concentraciones: 0, 10, 20, 40, 80 y 160 µM.

El ácido shikímico está disponible comercialmente como polvo purificado y en extractos de anís estrellado. Se encuentra en cantidades variables como constituyente natural del anís estrellado chino, preparaciones de semillas de liquidámbar y tés o extractos de agujas de pino utilizados en tradiciones populares.

9. Farmacocinética

El análisis farmacocinético del ácido shikímico demostró un comportamiento lineal y proporcional a la dosis dentro del rango de dosis intravenosa de 4–16 mg/kg en ratones. El ácido shikímico se eliminó rápidamente del plasma, con una vida media terminal corta (T½) de 0.76–0.85 horas. A pesar de una absorción rápida (T_max, 0.95–1.25 horas) tras la administración oral, se observó una baja biodisponibilidad, que osciló entre 11.09 y 20.44%, en ratones. Las propiedades farmacocinéticas y el perfil de seguridad a largo plazo del ácido shikímico en humanos permanecen inadecuadamente caracterizados. La baja biodisponibilidad oral observada en ratones plantea interrogantes importantes sobre si se pueden alcanzar concentraciones sistémicamente relevantes en humanos tras dosis orales suplementarias, lo cual permanece sin investigar en estudios farmacocinéticos formales en humanos.

10. Consideraciones de Seguridad

Toxicidad Aguda y Subcrónica (Datos en Animales)

Las pruebas de toxicidad aguda en ratones no mostraron mortalidad a dosis orales de hasta 10,000 mg/kg. En un estudio de toxicidad oral subcrónica de 28 días, los ratones alimentados con dietas que contenían dosis altas (50 g/kg), medias (16.67 g/kg) o bajas (5.56 g/kg) de ácido shikímico no presentaron mortalidad. Las evaluaciones hematológicas revelaron ligeras elevaciones en los recuentos de neutrófilos, los recuentos de eosinófilos y los niveles de hematocrito en el grupo de dosis alta en comparación con los controles. Cabe destacar que se observó una reducción significativa en los niveles de triglicéridos en el grupo de dosis alta, lo que sugiere posibles efectos hipolipemiantes.

El SA se considera generalmente seguro desde el punto de vista farmacológico. Sus derivados farmacológicos poseen una amplia gama de bioactividades, combinadas con baja toxicidad.

Riesgo de Contaminación: Anís Estrellado Japonés

Una preocupación de seguridad relacionada con el material se refiere al riesgo de adulteración o confusión entre el anís estrellado chino (Illicium verum), la especie comercialmente comestible, y el anís estrellado japonés (Illicium anisatum). I. verum a veces está contaminado con anís estrellado japonés altamente tóxico (I. anisatum L.) y anís estrellado venenoso (I. lanceolatum A. C. Smith), que contienen varios sesquiterpenos neurotóxicos. El anís estrellado japonés es una especie altamente tóxica y no está destinado al consumo humano. Debido a que los suplementos de ácido shikímico o las preparaciones de anís estrellado derivadas de fuentes botánicas pueden conllevar este riesgo de contaminación, el abastecimiento y la autenticación botánica son consideraciones de calidad importantes.

Potencial de Interacción Antiplaquetaria

El ácido shikímico presenta propiedades biológicas interesantes, mostrando actividad como agente anticoagulante y antitrombótico. Dada la evidencia ex vivo de efectos antiplaquetarios dirigidos a la vía P2Y1/P2Y12-ADP, existe un potencial teórico de efectos antiplaquetarios aditivos en personas que toman agentes farmacéuticos antiplaquetarios o anticoagulantes. Esto no se ha estudiado en un entorno clínico.

Caracterización General de las Brechas en la Evidencia

Las propiedades farmacocinéticas y el perfil de seguridad a largo plazo del ácido shikímico en humanos permanecen inadecuadamente caracterizados. El amplio rango de bioactividades del ácido shikímico y sus derivados indica que se justifica una exploración más detallada de su potencial para la prevención y el tratamiento de ciertas enfermedades. Hasta la literatura más reciente revisada, no se han publicado ensayos controlados aleatorizados en humanos que examinen la suplementación con ácido shikímico para ningún criterio de valoración clínico. La evidencia de estudios in vitro y en animales, aunque científicamente interesante, no puede extrapolarse directamente a contextos de suplementación humana.

Referencias

• Shikimic acid: review of its analytical, isolation, and purification techniques from plant and microbial sources — PMC (Pubmed Central)
• A short overview on the medicinal chemistry of (−)-shikimic acid — PubMed
• Natural sources, biosynthesis, biological functions, and molecular mechanisms of shikimic acid and its derivatives — Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine (2023)
• Production of shikimic acid — PubMed
• Shikimic acid — Chemistry World Podcast
• A Comprehensive Review of the Pharmacology, Chemistry, Traditional Uses and Quality Control of Star Anise (Illicium verum Hook. F.) — PMC
• Rapid separation of shikimic acid from Chinese star anise (Illicium verum Hook. f.) with hot water extraction — ScienceDirect / Separation and Purification Technology
• Shikimic Acid Regulates the NF-κB/MAPK Signaling Pathway and Gut Microbiota to Ameliorate DSS-Induced Ulcerative Colitis — PMC / Journal of Agricultural and Food Chemistry (2023)
• Protective effects of shikimic acid against thioacetamide-induced hepatic fibrosis: role of Nrf2/NF-κB signaling pathways — Frontiers in Pharmacology (2025)
• Shikimic acid protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats — PMC
• Anti-platelet and anti-thrombogenic effects of shikimic acid in sedentary population — Food & Function, Royal Society of Chemistry (2016)
• Anti-platelet and anti-thrombotic effects of triacetylshikimic acid in rats — PubMed
• Exploring the antiviral potential of shikimic acid against Chikungunya virus through network pharmacology, molecular docking, and in vitro experiments — PMC / Frontiers in Veterinary Science (2025)
• Shikimic acid (SA) inhibits neuro-inflammation and exerts neuroprotective effects in an LPS-induced in vitro and in vivo model — PMC / Frontiers in Pharmacology (2023)
• In Vitro Neuroprotective Effect of Shikimic Acid Against Hydrogen Peroxide-Induced Oxidative Stress — Journal of Molecular Neuroscience (2015)
• Protective Effect of Shikimic Acid against Cisplatin-Induced Renal Injury: In Vitro and In Vivo Studies — PMC
• Hypolipogenic Effect of Shikimic Acid Via Inhibition of MID1IP1 and Phosphorylation of AMPK/ACC — PMC
• Pharmacokinetic Profile and Evaluation of Acute and Subchronic Oral Toxicity of Shikimic Acid in Mice — PMC
• Shikimic acid biosynthesis in microorganisms: Current status and future direction — PubMed
• Shikimic Acid Production in Escherichia coli: From Classical Metabolic Engineering Strategies to Omics — PMC
• Shikimic acid as intermediary model for the production of drugs effective against influenza virus — PMC
• The Medicinal Chemistry of (−)-Shikimic Acid — ResearchGate / Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2012)
• A simplified liquid chromatography-mass spectrometry methodology to probe the shikimate and aromatic amino acid biosynthetic pathways in plants — PMC
• Illicium verum — Wikipedia (used for supplementary historical context only)