IngredientesLa shikonina es una naftoquinona de origen natural que se encuentra en la raíz seca de la planta Lithospermum erythrorhizon. Esta planta herbácea perenne es originaria del este de Asia, incluyendo Japón, Corea y China, y se conoce comúnmente por diversos nombres, como gromwell, gromwell púrpura o "Zicao" en chino. La raíz seca de L. erythrorhizon, conocida como zicao o gromwell púrpura y denominada shikon en japonés, es un medicamento tradicional herbal chino comúnmente utilizado en China y Taiwán.
La shikonina y sus derivados son los pigmentos rojos extraídos de las raíces de la familia Boraginaceae, que incluye diferentes géneros como Arnebia, Alkanna, Anchusa, Echium, Lithospermum y Onosma. Un pequeño número de plantas medicinales que se encuentran en el noroeste del Himalaya también producen shikonina en sus raíces. Otras especies mencionadas de la familia Boraginaceae que contienen derivados de shikonina incluyen Echium lycoris, Arnebia euchroma (Royle) Johnst., Onosma armeniacum K., Eritrichium sericeum Lehm., Arnebia decumbens, Arnebia hispidissima, Lithospermum canescens (Michx.) Lehm. y Alkanna tinctoria (L.) Tausch.
Se ha logrado la producción exitosa de derivados de shikonina a gran escala a partir de cultivos de células, tejidos y raíces peludas (raíces transgénicas) de L. erythrorhizon.
El nombre IUPAC de la shikonina (C16H16O5) es 5,8-dihidroxi-2-[(1R)-1-hidroxi-4-metil-3-pentenil]-1,4-naftoquinona, determinado por Brockmann y Liebigs en 1936, quienes además determinaron el enantiómero de la shikonina, denominado alcanina. La shikonina (enantiómero R) existe como par enantiomérico con la alcanina (enantiómero S), por lo que se conoce como A/S, y muestra diversas actividades farmacológicas. La mezcla racémica de ambos se conoce como shikalkina.
La shikonina es un derivado de la 1,4-naftoquinona, biosintetizada a partir de dos precursores: el difosfato de geranilo (GPP), mediante la vía del mevalonato, y el ácido p-hidroxibenzoico (PHB), mediante la vía del fenilpropanoide.
La shikonina es un compuesto bioactivo de origen natural, un pigmento de naftoquinona, responsable del color rojo intenso o púrpura que se encuentra en las raíces de ciertas plantas. Estos dos pigmentos rojos —la shikonina y su enantiómero, la alcanina— se han utilizado tradicionalmente como colorantes naturales en las industrias textil, alimentaria y cosmética.
Tras el aislamiento y la purificación a partir de L. erythrorhizon, se aislaron cinco derivados de la shikonina: shikonina, desoxishikonina, acetilshikonina, β-hidroxiisovalerilshikonina e isobutirilshikonina. Los compuestos más abundantes en la raíz son la acetilshikonina (44.6%) y la β-hidroxiisovalerilshikonina (26.8%). Una extracción más amplia de raíces de Echium italicum ha permitido obtener pigmentos adicionales, entre ellos propionilshikonina, tiglilshikonina, 3,3-dimetilacrilshikonina, angelilshikonina, 2-metil-n-butirilshikonina e isovalerilshikonina. Aproximadamente 35 derivados de alcanina y shikonina se han aislado de diversas plantas de la familia Boraginaceae y se han investigado exhaustivamente por su amplia variedad de actividades biológicas.
Se estudió la estabilidad térmica y a la luz de estos compuestos, y se determinó que cuanto más fotodegradado o térmicamente degradado se encuentra un compuesto, más inestable se vuelve. Según su vida media, la desoxishikonina y la isobutirilshikonina fueron las más inestables térmicamente en comparación con los demás derivados; sin embargo, a la luz, los cinco derivados de shikonina presentaron una vida media similar, lo que indica una estabilidad prácticamente comparable.
Debido a su alta lipofilicidad, la shikonina se utiliza generalmente en cremas y ungüentos, es decir, en preparaciones a base de aceite; de hecho, su insolubilidad en agua suele ser la causa de su baja biodisponibilidad. La innovación farmacéutica de la shikonina con nuevos sistemas de administración de fármacos, como nanopartículas, liposomas, microemulsiones, nanogeles, complejos de ciclodextrina, micelas y polímeros, resulta beneficiosa para el desarrollo de fármacos a base de shikonina. Para abordar las limitaciones relacionadas con la solubilidad y la biodisponibilidad, se han desarrollado nuevas formulaciones, como nanopartículas, liposomas y derivados como la β,β-dimetilacrilshikonina, que muestran perfiles farmacológicos mejorados y una menor toxicidad en modelos experimentales.
La raíz que contiene shikonina tiene una larga historia de uso, particularmente en la Medicina Tradicional China (MTC), que abarca más de 2000 años. Lithospermum erythrorhizon, también conocida como pasta de lithospermum, se registró por primera vez en el clásico libro de medicina chino Clásico de Hierbas de Shennong. Desde la antigüedad, se ha utilizado ampliamente para reducir el calor superficial del cuerpo, promover la circulación sanguínea, aliviar la congestión y desintoxicar. El uso medicinal de la raíz de Lithospermum erythrorhizon se remonta al siglo II, pero la primera referencia escrita a sus propiedades terapéuticas se encuentra en un texto médico tradicional chino de 1596, Pen Ts'ao Kang Mu.
En la MTC, se utilizaba tradicionalmente para "eliminar el calor" y "refrescar la sangre", abordando afecciones como la inflamación cutánea, las erupciones, las quemaduras y las heridas externas. Se ha utilizado durante miles de años para el tratamiento de erupciones maculares, sarampión, viruela, eczema, forúnculos y quemaduras. La shikonina tiene el efecto farmacológico de promover la cicatrización de heridas cuando se usa como tratamiento tópico en la medicina tradicional china: su efecto en la reparación de la piel es particularmente notable, y a menudo se elabora en forma de pasta o aceite infusionado.
Lithospermum erythrorhizon, un remedio de la medicina tradicional china, es conocido por su sabor dulce, salado y refrescante. Regula principalmente los meridianos del corazón y el hígado, ofreciendo diversos beneficios, como bajar el calor, refrescar la sangre, desintoxicar y minimizar las erupciones.
Desde la antigüedad, el extracto de Lithospermum erythrorhizon o la shikonina se ha utilizado extensamente para tratar úlceras, heridas y quemaduras. Además, las formulaciones farmacéuticas a base de shikonina con potencial cicatrizante han estado en el mercado durante un tiempo considerable.
La shikonina es un tinte natural que se ha utilizado durante varios siglos para teñir prendas, como pigmento alimentario y como medicina tradicional china. Es un compuesto bioactivo con aplicaciones potenciales en las industrias alimentaria, cosmética, textil y farmacéutica. L. erythrorhizon se ha utilizado tradicionalmente como medicina en China, y como tinte para teñir telas y como colorante alimentario; se ha cultivado en China, Corea y otros países asiáticos.
La alcanina, el enantiómero S de la shikonina, es un tinte natural obtenido de los extractos de Alkanna tinctoria, que se encuentra en la región mediterránea. El tinte se utiliza como colorante alimentario y en cosmética; dentro del listado europeo de números E, se identifica como E103.
La shikonina fue aislada por primera vez como su acetato a partir de las raíces de L. erythrorhizon por los químicos japoneses Majima y Kuroda en 1922. La estructura química como derivado de naftoquinona fue determinada por primera vez por Hans Brockmann en 1936. Debido a sus similitudes físicas y químicas con la naftazarina, la descripción original de Kuroda y Majima sobre la estructura de la shikonina era inexacta, y Brockmann posteriormente corrigió la estructura correctamente.
La naftoquinona shikonina es el principio activo principal del Zicao, un medicamento tradicional herbal chino elaborado a partir de la raíz seca de Lithospermum erythrorhizon. Estudios realizados en los últimos 30 años han demostrado que muchos de los efectos históricamente asociados con el uso de esta raíz tienen una base científica, siendo la shikonina y sus derivados responsables de sus propiedades farmacológicas.
La shikonina es un derivado de la 1,4-naftoquinona, biosintetizada a partir de dos precursores: el difosfato de geranilo (GPP), mediante la vía del mevalonato, y el ácido p-hidroxibenzoico (PHB), mediante la vía del fenilpropanoide. Los pares quirales alcanina/shikonina se obtienen principalmente de las raíces de alrededor de ciento cincuenta especies pertenecientes a Lithospermum, Alkanna, Onosma, Echium, Cynoglossum y Anchusa, de la familia Boraginaceae. Se observó que tanto la alcanina como la shikonina se sintetizan simultáneamente durante la biogénesis en la misma planta.
La shikonina ejerce múltiples efectos terapéuticos principalmente mediante la regulación de las vías de señalización NF-κB, PI3K/Akt/MAPK, Akt/mTOR, TGF-β, GSK3β y TLR4/Akt, el inflamasoma NLRP3, el estrés por especies reactivas de oxígeno y Bax/Bcl-2.
Mecanismos anticancerígenos: Estudios preclínicos muestran que la shikonina regula múltiples vías de muerte celular programada, incluyendo apoptosis, necroptosis, ferroptosis y piroptosis, a través de mecanismos que involucran la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la disfunción mitocondrial y la señalización mediada por quinasas. Más allá de la citotoxicidad, la shikonina suprime la metástasis al bloquear la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y regular a la baja la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9). También altera el metabolismo tumoral al actuar sobre la isoforma M2 de la piruvato quinasa (PKM2) y modular el efecto Warburg.
Inhibición de PKM2 y el efecto Warburg: La shikonina, una naftoquinona aislada de Lithospermum, inhibe la glucólisis aeróbica tumoral y el crecimiento tumoral. Inhibió de manera dependiente de la dosis la captación de glucosa y la producción de lactato en células de carcinoma pulmonar de Lewis (LLC) y melanoma B16, confirmando el efecto inhibitorio de la shikonina sobre la glucólisis aeróbica tumoral. El tratamiento con shikonina también redujo la producción de ATP en las células tumorales. Además, un inhibidor o un activador de PKM2, respectivamente, alteraron el efecto de la shikonina sobre la glucólisis aeróbica de las células tumorales, lo que sugiere que la supresión de la glucólisis aeróbica celular por la shikonina se produce mediante la disminución de la actividad de PKM2.
Inducción de necroptosis: La apoptosis mediada por receptores de muerte puede desviarse hacia la necroptosis cuando se bloquea la señalización apoptótica. La necroptosis inducida por shikonina puede revertirse a apoptosis en presencia de necrostatina-1 (Nec-1), un inhibidor específico de la necroptosis, y este cambio en el modo de muerte se debe, al menos en parte, a la conversión de la permeabilidad de la membrana interna mitocondrial hacia la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, asociada a la translocación de Bax.
Mecanismos antiinflamatorios: La shikonina alivia la inflamación crónica en el sitio de la herida al inhibir la vía del factor nuclear-κB (NF-κB). La acumulación de IκB-α fosforilado atenúa la translocación nuclear de NF-κB p65, lo que resulta en una disminución de la proteína p65 en el núcleo y un aumento de la proteína p65 en el citoplasma. Estos resultados indicaron que la shikonina inhibió la activación de NF-κB inducida por TNF-α.
Inflamación metabólica (modelo de sepsis): La shikonina, como potencial inhibidor de PKM2, reduce los niveles séricos de lactato y HMGB1, y protege a los ratones de la endotoxemia letal y la sepsis.
Estudios recientes muestran que la shikonina suprime el crecimiento tumoral en cáncer de pulmón, ovario y otros tipos de cáncer a través de diversos mecanismos, incluyendo la inducción de apoptosis, el arresto del ciclo celular, la inhibición de la metástasis, la necroptosis y la alteración del metabolismo tumoral. Su actividad multidireccional y su toxicidad sistémica relativamente baja destacan a la shikonina como un candidato prometedor para su desarrollo tanto como agente preventivo como complemento de las terapias convencionales contra el cáncer.
La gran mayoría de la evidencia oncológica sobre la shikonina es preclínica: proviene de estudios in vitro (cultivo celular) e in vivo (animales). A continuación, se presenta una muestra representativa de los tipos de cáncer estudiados:
La evidencia además indica que la shikonina puede potenciar la eficacia de la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la radioterapia, contribuyendo así a revertir la resistencia terapéutica.
Solidez de la evidencia (oncología): Si bien se han reportado numerosas investigaciones sobre el potencial anticancerígeno de la shikonina, se necesita más investigación para estudiar sus efectos sinérgicos con las terapias convencionales contra el cáncer y para evaluar su eficacia clínica en ensayos rigurosos. Debido a la falta de datos clínicos, son fundamentales más ensayos clínicos para establecer la eficacia y la seguridad en pacientes humanos. La literatura actual identifica a la shikonina como un fitoquímico dietético prometedor con diversas actividades anticancerígenas, sinergia terapéutica y avances en formulación, al tiempo que destaca la necesidad de estudios clínicos para establecer su potencial de traslación. En resumen, la evidencia anticancerígena es extensa pero sigue siendo predominantemente preclínica (modelos in vitro y animales); actualmente falta evidencia sólida proveniente de ensayos clínicos en humanos.
Estudios realizados durante los últimos 30 años han proporcionado una base científica para el uso del Zicao, que se ha empleado durante mucho tiempo en la medicina popular para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias e infecciosas. En particular, se ha demostrado que la shikonina posee múltiples propiedades diversas, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antitrombóticos, antimicrobianos y cicatrizantes.
La administración intragástrica de shikonina suprimió la tasa de hinchazón de las orejas en un modelo de ratón de inflamación aguda de manera dependiente de la dosis; el tratamiento con 20 mg/kg de shikonina mostró el mayor efecto inhibitorio. El efecto inhibitorio de la shikonina a 20 mg/kg sobre la inflamación estuvo estrechamente vinculado a la flora intestinal, ya que el filo de la microbiota se vio alterado en las heces según el análisis de secuenciación del ADNr 16S, lo que implica que la shikonina mejora las estructuras y composiciones de la microbiota intestinal para contrarrestar la inflamación.
En cuanto a la dermatitis atópica, un estudio humano ex vivo (no un ensayo clínico) proporciona datos parciales derivados de humanos: el objetivo de un estudio publicado fue investigar el efecto de la shikonina sobre las citocinas y quimiocinas proinflamatorias en pacientes con dermatitis atópica. Se reclutaron diez pacientes con dermatitis atópica alérgicos al ácaro del polvo doméstico (HDM) y siete controles sanos. Se aislaron las células mononucleares de sangre periférica, y se seleccionaron y diferenciaron células CD14+ a células dendríticas. Las células dendríticas estimuladas con Der p 2, el principal alérgeno del HDM, se cotrataron con shikonina durante 24 horas, y se utilizó dexametasona como control. Se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se analizaron las concentraciones de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. La shikonina inhibió la expresión de citocinas (IL-6, IL-9 e IL-17A) y quimiocinas inducidas por Der p 2 en las células dendríticas de pacientes con dermatitis atópica, y su efecto inhibitorio sobre la expresión de IL-9, MIP-1β y CCL5 fue más fuerte que el de la dexametasona.
Solidez de la evidencia (antiinflamatoria): La evidencia proviene en gran medida de modelos animales y estudios in vitro. El estudio de dermatitis atópica utilizó células de origen humano en cultivo, no un ensayo controlado aleatorizado. En general, la evidencia antiinflamatoria es de nivel preliminar a moderado y está respaldada mecanísticamente, pero los datos de ensayos clínicos en humanos son escasos.
Durante las últimas cuatro décadas, la shikonina y sus derivados han demostrado actividad antimicrobiana, antioxidante, antiinflamatoria, cicatrizante, anticancerígena, antiulcerosa, antiangiogénica y de formación de tejido granulado.
La shikonina exhibe una potente actividad antimicrobiana, inhibiendo el crecimiento de microorganismos patógenos como Staphylococcus aureus, reduciendo así el riesgo de infección en el sitio de la herida y creando un entorno favorable para la cicatrización. La shikonina también desempeña un papel fundamental en la aceleración de la cicatrización de heridas al promover la migración y proliferación de las células cutáneas mediante la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT).
La shikonina es un componente químico activo importante extraído de Lithospermi Radix, una hierba tradicional eficaz en diversos tipos de cicatrización de heridas. La shikonina puede acelerar la formación de tejido granulomatoso mediante el método del algodón subcutáneo en ratas e inducir la neovascularización en el tejido granulomatoso.
La shikonina puede promover la formación de tejido granulomatoso e inducir la neovascularización del tejido granulomatoso en el tejido cutáneo de ratas. La investigación sugiere que el extracto de L. erythrorhizon, en el que se identificaron derivados de shikonina, tiene la capacidad de proteger la piel del envejecimiento causado por el estrés oxidativo.
Solidez de la evidencia (cicatrización de heridas): La evidencia preclínica (en modelo de roedor) es consistente y bien replicada. Existe una larga tradición de uso tópico en la MTC. Los datos mecanísticos in vitro son sólidos. Aún no se han establecido datos de ensayos controlados aleatorizados de alta calidad en humanos para preparaciones de shikonina aislada, aunque las formulaciones tópicas se han utilizado clínicamente en países del este asiático.
La shikonina tiene una mejor actividad antibacteriana frente a S. aureus, y esto podría estar vinculado a su estructura química (es decir, un compuesto de naftoquinona), ya que las quinonas tienen una potente actividad antibacteriana. Se ha demostrado que la shikonina y sus derivados de naftoquinona son los componentes activos que poseen un amplio espectro de actividades cicatrizantes, antitumorales, antifúngicas, anti-VIH, antioxidantes y anticonceptivas.
Solidez de la evidencia (antimicrobiana): Principalmente in vitro. Los datos clínicos en animales y humanos específicamente sobre resultados antimicrobianos son limitados.
La alta actividad antitirosinasa y antioxidante de la shikonina se confirmó mediante resultados de acoplamiento molecular y, entre otros métodos, mediante la actividad de eliminación de radicales libres ABTS, hidroxilo, superóxido y DPPH. La investigación mostró que la alcanina, la shikonina y sus derivados, cuando se aplican a aceites, pueden mejorar sus propiedades antioxidantes.
Solidez de la evidencia (antioxidante): La evidencia in vitro es consistente. Los datos in vivo y clínicos en humanos siguen siendo limitados.
La shikonina ejerce efectos terapéuticos, incluyendo protección cardiovascular y efectos antiobesidad, principalmente mediante la regulación de las vías de señalización NF-κB, PI3K/Akt/MAPK, Akt/mTOR, TGF-β, GSK3β y TLR4/Akt, el inflamasoma NLRP3, el estrés por especies reactivas de oxígeno y Bax/Bcl-2. La shikonina también es conocida por su potencial farmacológico antitrombótico, neuroprotector y antidiabético.
Solidez de la evidencia (cardiovascular/metabólica): Se dispone de datos mecanísticos y de modelos animales. Actualmente no existe evidencia en humanos.
El efecto inhibitorio de la shikonina sobre la inflamación estuvo estrechamente vinculado a la flora intestinal, ya que el filo de la microbiota se vio alterado en las heces según un análisis de secuenciación del ADNr 16S, lo que implica que la shikonina mejora las estructuras y composiciones de la microbiota intestinal para contrarrestar la inflamación.
Solidez de la evidencia (microbiota intestinal): Solo modelo animal. Esta es un área de investigación incipiente sin evidencia clínica hasta la fecha.
En términos de farmacocinética, la shikonina tiene una biodisponibilidad oral desfavorable, una tasa de unión a proteínas plasmáticas del 64.6%, y potencia algunas enzimas metabólicas, particularmente el citocromo P450.
Aunque la shikonina puede metabolizarse en el cuerpo cuando se administra por cualquier vía, cuando se administra por vía oral, se produce el metabolismo de primer paso junto con una menor tasa de absorción a nivel intestinal, lo cual no se observa en otras vías. Esto resulta en una biodisponibilidad reducida de la shikonina, y por lo tanto, la toxicidad por vía oral es menor en comparación con otros modos de administración.
La vía metabólica principal de la shikonina implica la hidroxilación del núcleo de naftoquinona, seguida de la formación de conjugados glucurónidos que se excretan en la bilis y la orina. Además, en el intestino humano, Bacteroides fragilis subsp. thetaotus puede metabolizar extensamente la shikonina en diez metabolitos.
Las dosis en la literatura publicada varían ampliamente según la vía de administración, el sistema modelo y el objetivo de la investigación. A continuación se presentan las dosis según lo informado en las fuentes específicas identificadas:
No se ha establecido una dosificación humana estandarizada en la literatura revisada por pares para preparaciones orales o sistémicas de shikonina.
En cuanto a los efectos toxicológicos, la shikonina puede potencialmente causar nefrotoxicidad y alergia cutánea. La shikonina, como inhibidor de la glucólisis, induce pérdida de peso en animales y causa sensibilización cutánea a bajas concentraciones. También promueve la entrada de Ca2+ e induce eriptosis en humanos.
Aún faltan estudios sobre la toxicidad de esta molécula en diferentes especies y con diferentes vías de administración, y deberían llevarse a cabo.
La shikonina inhibió potentemente seis isoenzimas de CYP tanto en microsomas hepáticos humanos como de rata. La shikonina no mostró inhibición dependiente del tiempo de las actividades de CYP. La shikonina mostró diferentes tipos de inhibición sobre las isoenzimas de CYP. La shikonina muestra una fuerte inhibición contra varias isoformas de CYP450, incluyendo CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. A partir de este estudio, se puede deducir que la shikonina mostró un efecto inhibitorio sobre el metabolismo del tramadol a través de CYP2D6 y CYP3A4.
La shikonina puede provocar toxicidad en interacciones fármaco-fármaco debido a su efecto inhibitorio atípico sobre el CYP. Debe prestarse una atención considerable a los problemas relacionados con la seguridad de la shikonina en combinación con otros fármacos a través de las enzimas metabólicas asociadas in vivo.
Se estudió la estabilidad térmica y a la luz de los derivados de la shikonina, y se determinó que cuanto más fotodegradado o térmicamente degradado se encuentra un compuesto, más inestable se vuelve. Según la vida media, los compuestos desoxishikonina e isobutirilshikonina fueron los más inestables térmicamente en comparación con los demás derivados.
La farmacodinamia y la farmacocinética de la shikonina se han validado solo mediante unos pocos ensayos clínicos. El perfil general de seguridad en humanos para la administración sistémica u oral de shikonina sigue sin caracterizarse completamente, y los datos clínicos de seguridad en humanos revisados por pares son escasos. El uso tópico tiene un largo historial tradicional en la MTC, y se ha observado que dosis más bajas de shikonina son seguras y bien toleradas. Las formulaciones tópicas de shikonina se han aplicado en estudios en humanos sin efectos adversos significativos.
Condiciones de salud que Shikonin puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Shikonin puede ayudar a apoyar.
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