IngredientesStephania es un género numeroso de plantas con flores dentro de la familia Menispermaceae. La especie más estudiada farmacológica y clínicamente utilizada como "raíz de Stephania" es Stephania tetrandra S. Moore, aunque varias especies relacionadas —incluyendo Stephania rotunda Lour., Stephania japonica (Thunb.) Miers, Stephania cepharantha Hayata, entre otras— también se emplean medicinalmente y comparten perfiles químicos superpuestos. Las especies vegetales pertenecientes al género Stephania se han mencionado como remedios tradicionales, y se han identificado y aislado diversos compuestos alcaloideos, incluyendo alcaloides de tipo aporfina, proaporfina, morfinano, hasubanano, protoberberina, benzilisoquinolina y bisbenzilisoquinolina, entre otros.
El género pertenece a la familia Menispermaceae. S. tetrandra es una enredadera herbácea perenne o subarbusto trepador nativo del sur de China, Hainan, Taiwán y Vietnam, que crece a partir de un caudex corto y leñoso y trepa hasta una altura de aproximadamente tres metros. La especie fue descrita formalmente por primera vez como Stephania tetrandra por Spencer Le Marchant Moore en 1875. En 2024, Lian Lian y Wei Wang la reclasificaron en el género monotípico recientemente descrito Botryodiscia como Botryodiscia tetrandra, aunque el nombre Stephania tetrandra sigue siendo la designación predominante en la literatura científica y médica.
La raíz de Stephania tetrandra S. Moore se conoce como Fangji (chino: 防己) en China, y es una medicina tradicional china (MTC) con una larga historia de uso. Se encuentra entre las 50 hierbas fundamentales utilizadas en la MTC. El pinyin estándar según la Farmacopea China de la República Popular China es fen fang ji, pero se conoce más comúnmente como Han Fang ji.
La planta es ampliamente referenciada en la Farmacopea China por su uso en el sistema medicinal chino como agente analgésico y diurético y también en el tratamiento de la hipertensión y diversas otras afecciones, incluyendo asma, tuberculosis, disentería, hiperglucemia, malaria, cáncer y fiebre. Según la Farmacopea China (edición 2015), la fracción total de tetrandrina y fangchinolina en el Fangji no debe ser inferior al 1,6%.
En la MTC, el fen fang ji se utiliza para disipar el viento y la humedad, aliviar el dolor y promover la diuresis. Se clasifica como acre, amargo y frío. La parte utilizada medicinalmente es la raíz. La planta tiene un ciclo de crecimiento largo y generalmente puede excavarse después de 5–10 años de crecimiento. La raíz está disponible comercialmente como raíz seca en rodajas, extractos en polvo, extractos acuosos o etanólicos estandarizados, decocciones, cápsulas y tabletas. Las tabletas de tetrandrina y las formulaciones inyectables ya están disponibles en China y se utilizan en entornos clínicos para tratar el dolor reumático, el dolor articular, la neuralgia y la silicosis.
El Fangji fue registrado por primera vez en el Shennong Bencao Jing (神农本草经), una obra clásica de la medicina tradicional china compuesta durante las dinastías Qin y Han (aproximadamente 100 a. C.–200 d. C.). Siguiendo el principio clásico de la MTC según el cual los fármacos tónicos eran de primera categoría, los fármacos reconciliadores eran de categoría media y los fármacos laxantes eran de categoría baja, el Fangji fue clasificado como un producto de categoría media.
Conocida como Fangji en China, la raíz de Stephania tetrandra es una MTC con una larga historia de uso. El Fangji es un tipo de medicina utilizada para tratar diversas enfermedades, incluyendo reumatismo, artralgia, edema y beriberi, micción desfavorable y eczema. En la MTC, se ha utilizado principalmente por sus propiedades diuréticas, antiinflamatorias y antirreumáticas. Se ha utilizado para tratar enfermedades reumáticas durante miles de años en zonas rurales de China, y la radix de Stephania tetrandra muestra efectos inmunomoduladores prometedores en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Los usos tradicionales de Stephania rotunda se registraron en países de todo el sudeste asiático, incluyendo Camboya, Vietnam, Laos e India, donde diferentes partes de la planta se usaban en la medicina tradicional para tratar aproximadamente veinte trastornos de salud. Stephania japonica está ampliamente distribuida en toda Bangladesh, donde tradicionalmente se considera una de las plantas medicinales importantes en el tratamiento de una variedad de dolencias, incluyendo inflamación, dolor, reumatismo, cáncer, fracturas óseas y fiebre.
Un problema histórico y de seguridad crítico involucra la confusión entre las especies de Stephania y las plantas del género Aristolochia. Otras plantas denominadas "fang ji" a veces se sustituyen por Stephania; entre estas destaca el "guang fang ji" (Aristolochia fangchi), cuyo principal componente tóxico es el ácido aristolóquico, un potente carcinógeno y nefrotoxina. Aristolochia fangchi, pero no Stephania tetrandra, contiene ácido aristolóquico. En Bélgica en la década de 1990, más de 100 mujeres jóvenes que utilizaron una fórmula para adelgazar que contenía A. fangchi en lugar de S. tetrandra tuvieron que someterse a trasplantes de riñón debido al daño renal, y varias de estas mujeres desarrollaron cáncer de riñón y de vejiga.
Los alcaloides son los principales ingredientes farmacéuticos activos aislados de las plantas de Stephania. Se han identificado y aislado diversos compuestos alcaloideos, incluyendo alcaloides de tipo aporfina, proaporfina, morfinano, hasubanano, protoberberina, benzilisoquinolina y bisbenzilisoquinolina, entre otros. En S. rotunda, los análisis fitoquímicos han identificado cuarenta alcaloides. Las raíces contienen principalmente l-tetrahidropalmatina (l-THP), mientras que los tubérculos contienen cepharantina y xilopinina. La composición química difiere de una región a otra y según el período de cosecha.
La tetrandrina (Tet) es el componente principal extraído de la raíz de Stephania tetrandra S. Moore, representando alrededor del 1% de la raíz. Es un alcaloide bisbenzilisoquinolínico (BBI). La tetrandrina se caracteriza por la fórmula molecular C38H42N2O6, con una estructura que comprende dos unidades de benzilisoquinolina conectadas por un enlace de tipo éter, formando un esqueleto bis-isoquinolínico simétrico crucial para su bioactividad y reactividad química. Se ha demostrado que la tetrandrina exhibe una variedad de actividades biológicas, incluyendo actividad anticancerígena, actividad cardiovascular, actividad en el sistema nervioso central, actividad antiinflamatoria, actividad inmunosupresora, actividad antifibrótica y efectos antimicrobianos.
Las raíces de Stephania también contienen el alcaloide fangchinolina, junto con tetrandrina y disochondrodendrina. La fangchinolina está estructuralmente relacionada con la tetrandrina y comparte varias propiedades farmacológicas. Los conocidos ingredientes antiinflamatorios de S. tetrandra, tetrandrina y fangchinolina, también pueden prevenir eficazmente la tumorigénesis. La fangchinolina puede inhibir la proliferación celular, inducir la detención del ciclo celular y promover la apoptosis al suprimir las vías de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa/proteína cinasa B (PI3K/Akt) y de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK).
La cepharantina, un alcaloide bisbenzilisoquinolínico (BBIQ) natural aislado principalmente de la planta Stephania cepharantha Hayata, es el único alcaloide bisbenzilisoquinolínico aprobado para uso humano y se ha utilizado clínicamente durante más de 70 años. Se obtiene principalmente mediante aislamiento y extracción de las raíces tuberosas, con un contenido de aproximadamente 19,5–33,5% en la masa radicular. La cepharantina tiene efectos antiinflamatorios, antibacterianos, antioxidantes, antihemolíticos e inmunomoduladores. Clínicamente, se utiliza para tratar mordeduras de serpiente, alopecia, malaria y leucopenia radioactiva.
La levo-tetrahidropalmatina (l-THP) es un constituyente activo de preparaciones herbales que contienen especies vegetales de los géneros Stephania y Corydalis y ha sido aprobada y utilizada en China para varias indicaciones clínicas bajo el nombre comercial de Rotundina. El perfil farmacológico de la l-THP incluye antagonismo de los receptores de dopamina D1 y D2 y acciones sobre los receptores de dopamina D3, receptores adrenérgicos alfa y receptores de serotonina.
Las principales actividades farmacológicas de los alcaloides de Stephania rotunda son los efectos antiplasmodiales, anticancerígenos e inmunomoduladores. La sinomenina, la cepharantina y la l-estepolidina son los componentes más prometedores y han sido probados en humanos. Entre los alcaloides tetrahidroprotoberberínicos aislados de Stephania, la estepolidina destaca por su actividad frente a los receptores D de dopamina.
Uno de los hallazgos farmacológicos más importantes respecto a la tetrandrina es que es un bloqueador del canal de Ca2+ de tipo L activado por voltaje en una variedad de células excitables, como las cardíacas, las células GH3 de la hipófisis anterior y las células de neuroblastoma, así como en las terminales nerviosas neurohipofisarias de rata. Aunque la tetrandrina no pertenece a ninguno de los tres grupos clásicos de bloqueadores de los canales de Ca2+, los estudios electrofisiológicos y de unión de radioligandos muestran que es un bloqueador de canales de Ca2+ de tipo L con su sitio de unión ubicado en el receptor de benzotiazepina en la subunidad α1. La tetrandrina relaja la tensión vascular producida por la depolarización con KCl, y estudios adicionales muestran que inhibe el aumento del Ca2+ intracelular inducido por KCl y las corrientes del canal de Ca2+ dependiente de voltaje de tipo L, lo que sugiere que relaja los vasos mediante la inhibición del influjo de Ca2+ a través de los canales de Ca2+.
Recientemente se ha descubierto que la tetrandrina bloquea los canales endolisosomales de dos poros, impidiendo que el virus del Ébola, el SARS-CoV-2, el MERS-CoV o los pseudovirus entren en las células huésped. La tetrandrina es un potente inhibidor de la replicación del virus del Ébola al bloquear la liberación de calcio dependiente de NAADP a través de los canales endolisosomales de dos poros. Mediante el uso de una sonda de fotoafinidad "clickable", los investigadores identificaron la proteína de membrana lisosomal integral 2 (LIMP-2) como un blanco molecular directo de la tetrandrina y un regulador clave de esta señalización de calcio. La tetrandrina se une al ectodominio de LIMP-2, inhibiendo el transporte lisosomal de colesterol y esfingosina, lo que altera el metabolismo lipídico.
Las propiedades farmacológicas de la tetrandrina se han atribuido a su acción sobre diferentes vías de señalización, incluyendo las especies reactivas de oxígeno (ROS), el aumento del flujo autofágico, la reversión de la resistencia a múltiples fármacos, la vía de las caspasas, la detención del ciclo celular y la modificación de los canales de calcio. Además de los efectos antiinflamatorios, antifibrogénicos e inmunomoduladores, la tetrandrina presenta efectos antialérgicos, efectos inhibitorios sobre los vasos pulmonares y la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, e inhibición de la agregación plaquetaria a través de su antagonismo no específico de los canales de calcio. Varios estudios han descubierto que la tetrandrina y la fangchinolina pueden inactivar la vía de señalización PI3K/Akt reduciendo la expresión y fosforilación de AKT.
La tetrandrina, que posee capacidades antiinflamatorias, inmunosupresoras y anticancerígenas, ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de enfermedades inmunitarias, inflamación, artritis reumatoide, cirrosis hepática, silicosis pulmonar y enfermedad cardiovascular. Sus capacidades anticancerígenas incluyen actividades apoptóticas, antimetastásicas y antiangiogénicas. Los efectos apoptóticos de la tetrandrina incluyen el aumento de los niveles de ROS y la liberación de Ca2+, el aumento de la actividad de las caspasas-8, -9, -3 y -12, la regulación al alza de las proteínas proapoptóticas Bax, AIF, Endo G, la liberación de citocromo c asociada con la disfunción mitocondrial y la muerte dependiente de Fas/Fas-L.
El perfil farmacológico de la l-THP incluye antagonismo de los receptores de dopamina D1 y D2 y acciones sobre los receptores de dopamina D3, receptores adrenérgicos alfa y receptores de serotonina, lo que sugiere que puede tener utilidad para tratar la adicción a la cocaína y trastornos dopaminérgicos relacionados.
La tetrandrina es el único fármaco de origen vegetal aprobado en China para el tratamiento de la silicosis. Es el extracto principal de la medicina china Stephania tetrandra S. Moore y se ha utilizado en el tratamiento clínico de la silicosis durante 50 años. La lesión pulmonar inducida por sílice y el desarrollo de la silicosis es una de las principales enfermedades ocupacionales, caracterizada por lesiones granulomatosas y fibróticas. La tetrandrina, aislada de la raíz de Stephania tetrandra, se ha investigado en diversos ensayos para el tratamiento causal de la silicosis. La tetrandrina, bien conocida por actuar como bloqueador de los canales de calcio, se ha probado en ensayos clínicos y se ha demostrado su eficacia contra la silicosis, la hipertensión, la inflamación y el cáncer de pulmón.
La tetrandrina se utiliza clínicamente para el tratamiento de la silicosis, enfermedades pulmonares inflamatorias y enfermedades cardiovasculares en China. La evidencia para la silicosis representa la aplicación clínica más avanzada y de mayor trayectoria de la tetrandrina, aunque el cuerpo de datos formales de ensayos controlados aleatorizados que cumplen con los estándares regulatorios occidentales actuales permanece en gran medida confinado a la literatura china.
Varios estudios de nivel clínico han examinado preparaciones de Stephania tetrandra en la artritis reumatoide (AR). Se ha informado que S. tetrandra (ST) mostró efectos beneficiosos e inmunomoduladores en el tratamiento de la AR relativamente leve, y las preparaciones crudas se han utilizado para la artritis y la silicosis en China. Después de la administración de ST durante 12 semanas, la proporción de granulocitos y el recuento de granulocitos en sangre periférica disminuyeron significativamente. Los niveles de peróxido lipídico y elastasa de granulocitos humanos en el plasma almacenado disminuyeron significativamente, y tanto la relación leucocitos/elastasa como la relación granulocitos/elastasa aumentaron significativamente.
Un metaanálisis que incorporó datos de estudios controlados aleatorizados informó que la tetrandrina mejoró significativamente la tasa efectiva total (OR=3,27, IC del 95%: 2,01–5,37, P<0,01), la VSG (SMD=1,12, IC del 95%: 0,06–2,19, P<0,05) y la PCR (SMD=0,75, IC del 95%: 0,28–1,22, P<0,01). Estos hallazgos provienen de la literatura china y involucran predominantemente ensayos controlados aleatorizados en idioma chino; aún no se ha realizado una réplica independiente en grandes ensayos occidentales.
Entre sus aplicaciones clínicas, la tetrandrina se ha utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, la sepsis, la uveítis inducida por endotoxinas, la silicosis y la hipertensión. En modelos multiómicos preclínicos, se perfilaron las firmas de expresión de proteínas, modificaciones post-traduccionales (PTM), metabolitos e ingredientes del extracto en ratas con artritis inducida por colágeno (CIA) tratadas con extracto de S. tetrandra, lo que reveló que el extracto regulaba principalmente el metabolismo del triptófano, la respuesta inflamatoria y las vías de adhesión celular. Esta es evidencia basada en roedores y no establece directamente la eficacia en la AR humana.
La tetrandrina, un alcaloide bisbenzilisoquinolínico purificado de la Radix stephaniae tetrandrae, se ha utilizado tradicionalmente para el tratamiento de trastornos circulatorios congestivos y enfermedades inflamatorias. Ella, junto con algunos análogos estructurales, se ha demostrado durante mucho tiempo que tiene acción antihipertensiva tanto en estudios clínicos como en animales. La acción antihipertensiva principal se atribuye a sus propiedades vasodilatadoras. La tetrandrina previene o inhibe la contracción vascular inducida por la depolarización de la membrana con KCl o la activación del alfa-adrenoceptor con fenilefrina (PE).
La tetrandrina presenta efectos inhibitorios sobre los vasos pulmonares y la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y la agregación plaquetaria a través del antagonismo no específico de los canales de calcio, con resultados clínicos hasta la fecha en asma e hipertensión pulmonar descritos como destacables. La base de evidencia para la hipertensión se deriva principalmente de la literatura clínica china y la farmacología animal; no se dispone de ensayos controlados aleatorizados de fase III de gran escala y replicados de forma independiente en la literatura occidental.
Se ha descubierto que la tetrandrina bloquea los canales endolisosomales de dos poros, impidiendo que el virus del Ébola, el SARS-CoV-2, el MERS-CoV o los pseudovirus entren en las células huésped. En China, se inició un ensayo clínico (NCT04308317) para investigar el uso de la tetrandrina como terapia adyuvante para pacientes con COVID-19. La tetrandrina bloquea la proteína del canal de calcio de dos poros 2 (TPC2), que se ha demostrado necesaria para la liberación del genoma del virus del Ébola en las células objetivo. La tetrandrina mostró eficacia terapéutica en un modelo murino, con una tasa de supervivencia de aproximadamente el 50% si se administraba un día después de la exposición a una dosis letal del virus del Ébola.
En un estudio que evaluó 173 compuestos de productos naturales aislados y extractos botánicos para el bloqueo de la infección por SARS-CoV-2 de tipo salvaje en células epiteliales humanas 293T que sobreexpresan ACE-2 y TMPRSS2, se demostró actividad antiviral por un extracto de Stephania tetrandra. El fraccionamiento del extracto y los ensayos antivirales revelaron que los alcaloides tetrandrina, fangchinolina y cepharantina inhibían la infección por SARS-CoV-2 de tipo salvaje. Sin embargo, la actividad antiviral no fue uniforme entre las líneas celulares, y parte de esta actividad puede estar asociada con la inducción de fosfolipidosis, especialmente a altas concentraciones; por lo tanto, el potencial antiviral de S. tetrandra debe abordarse con un escrutinio cuidadoso y riguroso. No se han confirmado ensayos humanos publicados sobre la eficacia clínica antiviral en el COVID-19 o el Ébola a la fecha de redacción de este documento.
La cepharantina se ha convertido en una molécula terapéutica prometedora debido a su notable efecto antiviral, particularmente su efecto inhibitorio sobre el SARS-CoV-2. El uso combinado de nelfinavir y cepharantina podría inhibir eficazmente la replicación del SARS-CoV-2, en donde la cepharantina inhibe la entrada del SARS-CoV-2 al bloquear la unión del virus a las células objetivo, y el nelfinavir inhibe la replicación viral al inhibir las proteasas. Esta evidencia es actualmente in vitro.
La tetrandrina es un alcaloide bisbenzilisoquinolínico aislado de Stephania tetrandra y se ha utilizado como terapia herbal en la medicina china durante cientos de años. Posee actividades antioxidantes, antiinflamatorias, hipoglucemiantes plasmáticas, inmunosupresoras, antifibróticas, anticancerígenas, antivirales, antihipertensivas y antisilicóticas, así como la capacidad de revertir la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. Ha demostrado actividad antitumoral en varios tipos de cáncer, tanto in vitro como in vivo, incluyendo cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de colon, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de próstata y cáncer cervical.
En estudios que utilizaron líneas celulares de CPCNP (cáncer de pulmón de células no pequeñas) tratadas con alcaloides totales de S. tetrandra (TAS), se identificaron MGLL y BBC3 como posibles genes de expresión diferencial, y el TAS podría regular el metabolismo de los ácidos grasos e inducir apoptosis a través de la expresión al alza de MGLL y BBC3. La combinación de TAS en concentraciones no citotóxicas (A549: 1,0 μg/ml; H1299: 3,0 μg/ml) y cisplatino inhibió significativamente la viabilidad de ambas líneas celulares, lo que sugiere que el TAS y sus principales componentes alcaloideos tienen potencial como fármacos multidiana para el tratamiento del cáncer de pulmón. Estos son hallazgos in vitro.
Se ha demostrado que la fangchinolina (FCN) es un inhibidor natural del receptor nuclear NR4A1, e induce apoptosis dependiente de NR4A1 en células de cáncer pancreático humano. La tetrandrina (TTD) mostró el efecto inhibitorio más alto sobre la transactividad de NR4A1 entre los análogos estructurales evaluados, y se unió directamente al dominio de unión al ligando de NR4A1 con un valor de KD de 10,60 μM. A una dosis de 25 mg/kg/día, la TTD redujo el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón desnudo atímico portador de células Panc-1. Estos hallazgos son preclínicos (in vitro y en animales). No se han reportado ensayos humanos completos de fase III en oncología en la literatura revisada.
La tetrandrina se ha probado en ensayos clínicos y se ha encontrado eficaz contra el cáncer de pulmón, pero la escala, el diseño y el estatus regulatorio de estos ensayos (principalmente literatura clínica china) deben distinguirse de la rigurosa evidencia de fase III requerida para la aprobación oncológica convencional fuera de China.
Se ha demostrado que la tetrandrina es eficaz para el tratamiento de la cirrosis hepática y la silicosis pulmonar. Los datos preclínicos y clínicos tempranos sugieren un potencial antifibrótico tanto en contextos hepáticos como pulmonares. La actividad antifibrótica está mecanísticamente vinculada al bloqueo de los canales de calcio, la supresión de la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la inhibición de la activación de las células estrelladas hepáticas, según lo establecido en estudios en modelos animales y de cultivo celular. La evidencia clínica para la fibrosis hepática específicamente sigue siendo preliminar en comparación con la silicosis.
Las principales actividades farmacológicas de los alcaloides de Stephania rotunda incluyen efectos antiplasmodiales. Todos los alcaloides bisbenzilisoquinolínicos probados de Stephania erecta inhibieron el crecimiento de cepas cultivadas de Plasmodium falciparum D-6 y W-2. La eficacia de la tetrandrina también se probó contra Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans, Plasmodium falciparum y el virus del Ébola. Estos son hallazgos predominantemente in vitro y de fase preclínica temprana. La evidencia antimalárica no respalda el uso clínico actual como agente antimalárico independiente.
La levo-tetrahidropalmatina (l-THP), un constituyente activo primario de las especies de Stephania, ha sido aprobada y utilizada en China para varias indicaciones clínicas bajo el nombre comercial de Rotundina. Su antagonismo del receptor de dopamina ha generado interés en la medicina de las adicciones. El perfil farmacológico de la l-THP, que incluye el antagonismo de los receptores de dopamina D1 y D2 y acciones sobre los receptores de dopamina D3, receptores adrenérgicos alfa y receptores de serotonina, sugiere que puede tener utilidad para tratar la adicción a la cocaína. La evidencia humana para esta indicación es limitada, y la investigación permanece en etapas iniciales de investigación.
Las tabletas de tetrandrina y las formulaciones inyectables están disponibles en China y se utilizan clínicamente para tratar el dolor reumático, el dolor articular, la neuralgia y la silicosis. Sin embargo, varios factores limitan su aplicabilidad clínica, incluyendo pobres propiedades farmacocinéticas, baja solubilidad en agua y baja biodisponibilidad.
Estudios previos de la tetrandrina para diversos usos indicaron una toxicidad mínima a dosis de 100 a 300 mg/día.
En estudios farmacocinéticos de la sinomenina (un alcaloide relacionado que se encuentra en algunas preparaciones de Stephania), cuando se administró oralmente en 8 voluntarios varones sanos a una dosis de 80 mg, las curvas de concentración vs. tiempo se ajustaron utilizando un modelo de dos compartimentos con eliminación de primer orden. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) fue de aproximadamente 1 hora, con una concentración plasmática máxima (Cmax) de 247 ± 71 ng/mL, y la vida media de eliminación (t1/2) fue de 9,4 ± 2,4 horas.
En un estudio anticancerígeno preclínico, la tetrandrina a una dosis de 25 mg/kg/día redujo el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón desnudo atímico. En un estudio en roedores con una fórmula tradicional china antifibrótica (Fang-Ji-Huang-Qi-Tang, FJHQT), el contenido de tetrandrina en el extracto de FJHQT fue de 2,5 mg/g.
La tetrandrina exhibe una baja solubilidad acuosa, lo que dificulta significativamente su biodisponibilidad. La escasa solubilidad en agua dificulta la disolución del fármaco, un paso crítico para la absorción en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en una absorción insuficiente, un extenso metabolismo de primer paso y una eliminación rápida.
Según la Farmacopea China (edición 2015), la fracción total de tetrandrina y fangchinolina en el Fangji (material de raíz seca) no debe ser inferior al 1,6% como marcador de control de calidad.
La preocupación de seguridad más crítica y documentada asociada con los productos vendidos como "raíz de Stephania" no proviene de la Stephania tetrandra en sí misma, sino de la adulteración o la identificación errónea con especies de Aristolochia. Tras investigaciones sobre casos de nefropatía por hierbas chinas, se descubrió que la Stephania tetrandra había sido inadvertidamente sustituida por Aristolochia fangchi, la cual contenía constituyentes nefrotóxicos de ácido aristolóquico, lo que provocó eventos adversos. Los ácidos aristolóquicos fueron confirmados como el principal culpable, ya que se detectaron aductos de ADN derivados de AA en los riñones y tejidos ureterales de pacientes que requirieron trasplantes.
Se ha demostrado que la toxicidad de los constituyentes del ácido aristolóquico es nefrotóxica, carcinogénica y mutagénica. En muchos Estados miembros de la UE, las especies de Stephania han sido restringidas debido a la dificultad de excluir la contaminación con Aristolochia de la cadena de suministro. A menos que se implementen procedimientos apropiados de control de calidad, los reguladores consideran necesaria la prohibición de las especies con riesgo de confundirse con Aristolochia —incluyendo Stephania tetrandra—.
Entre las plantas que la FDA considera con posibilidad de adulteración con Aristolochia se encuentran las especies de Stephania. La Asociación Americana de Productos Herbales (AHPA, por sus siglas en inglés) tiene actualmente recomendaciones comerciales que aconsejan a las empresas que utilizan raíz de Stephania tetrandra analizar la adulteración con Aristolochia. En mayo de 2000, la FDA comenzó a detener cualquier planta o medicamento sospechoso de contener ácido aristolóquico, a menos que las pruebas de laboratorio indicaran que eran negativos para el ácido aristolóquico.
La tetrandrina enfrenta limitaciones en el uso clínico debido a su toxicidad, su baja solubilidad y su baja biodisponibilidad. Los investigadores están trabajando para abordar estos problemas mediante el desarrollo de derivados de tetrandrina con mayor potencial terapéutico a través de la modificación estructural. Desde que Aristolochia fangchi fue eliminada de la Farmacopea China, la Stephania tetrandra es la única medicina Fangji prescrita, y la investigación de toxicidad sobre la raíz de Stephania tetrandra se ha convertido en un área de preocupación. Los informes cubren las toxicidades de los extractos acuosos y etanólicos del Fangji, así como la toxicidad de la tetrandrina, su principal componente activo.
La débil capacidad de autorrecuperación de la S. tetrandra después de la extracción depende completamente de los recursos silvestres. La inclusión de este material medicinal en la Farmacopea China ha contribuido a la actual escasez de recursos. La escasez de suministro puede incentivar la adulteración, lo que hace esencial la verificación de laboratorio de la identidad botánica en cualquier preparación comercial.
La tetrandrina enfrenta limitaciones en el uso clínico debido a su toxicidad, su baja solubilidad y su baja biodisponibilidad. Como muchos fármacos lipofílicos, la tetrandrina exhibe una baja solubilidad acuosa, lo que dificulta significativamente su biodisponibilidad, ya que la escasa solubilidad en agua dificulta la disolución del fármaco, un paso crítico para la absorción en el tracto gastrointestinal. Estos desafíos farmacocinéticos son una de las razones por las que los investigadores buscan activamente modificaciones estructurales y nuevos sistemas de administración para los derivados de tetrandrina.
Un gran número de estudios ha demostrado que la tetrandrina exhibe actividad anticancerígena de amplio espectro a través de una variedad de mecanismos, incluyendo la inducción de la apoptosis y la autofagia, la inhibición de la proliferación y la supresión de la angiogénesis. Sus propiedades inhibitorias sobre la glicoproteína P significan que la tetrandrina puede alterar teóricamente la farmacocinética de fármacos coadministrados que son sustratos de la P-gp, aunque los datos específicos de interacciones farmacológicas en humanos son limitados y requieren mayor investigación.
Muchas especies de Stephania se han estudiado en raras ocasiones, y el potencial etnomedicinal de las descubiertas no ha sido evaluado científicamente en su totalidad. Se justifican estudios futuros de control de calidad y toxicología.
A lo largo del cuerpo de investigación, se aplican las siguientes gradaciones de fuerza de evidencia:
Condiciones de salud que Raíz de Stephania puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Raíz de Stephania puede ayudar a apoyar.
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