Streptococcus salivarius

Streptococcus salivarius: Una referencia integral

1. Identidad, taxonomía y fuente natural

1.1 Clasificación taxonómica

Streptococcus salivarius es una bacteria comensal esférica, grampositiva y anaerobia facultativa, negativa tanto para catalasa como para oxidasa. Pertenece al Dominio Bacteria, Filo Firmicutes, Clase Bacilli, Orden Lactobacillales, Familia Streptococcaceae, Género Streptococcus. El grupo salivarius de estreptococos consta de tres especies genéticamente similares: Streptococcus salivarius y Streptococcus vestibularis, dos bacterias comensales, y Streptococcus thermophilus, una especie láctea no patógena, todas pertenecientes al grupo viridans de estreptococos.

1.2 Hábitat natural y rol ecológico

Streptococcus salivarius es un miembro predominante del microbioma oral que persiste durante toda la vida humana; no se conoce que inicie infecciones en individuos sanos o inmunocompetentes. S. salivarius coloniza el epitelio bucal y es un residente del dorso de la lengua. Las especies de Streptococcus constituyen el 5–20% de la microbiota oral de un adulto sano, de la cual S. salivarius representa el 10–30% del total de taxones estreptocócicos. Se ha detectado S. salivarius en muestras de saliva de niños y adultos en niveles de 10⁷–10⁸ UFC/mL; por lo tanto, la exposición a S. salivarius ocurre de forma continua y diaria.

S. salivarius también se detecta comúnmente como habitante del tracto gastrointestinal de seres humanos sanos y ha sido descrito como una especie comensal típica del intestino delgado. S. salivarius es una especie colonizadora precoz que coloniza la cavidad oral humana desde los recién nacidos y persiste como miembro predominante de la microbiota comensal durante toda la vida.

1.3 Cepas clínicamente relevantes utilizadas como suplementos

Tres cepas de S. salivarius — M18, K-12 y 24SMB — han sido el foco de la investigación probiótica, y todas han demostrado beneficios positivos en estudios clínicos. Estas cepas se diferencian en sus perfiles de bacteriocinas y sus aplicaciones principales:

• K12 (BLIS K12^®): Una cepa probiótica que produce las bacteriocinas salivaricina A2 y salivaricina B, ambas con fuerte acción antagónica sobre el crecimiento de Streptococcus pyogenes, la causa bacteriana más importante de infecciones faríngeas en humanos. La cepa K12 fue aislada originalmente de la cavidad oral de un niño sano.
• M18: La cepa M18 ofrece el potencial de conferir beneficios para la salud oral, ya que produce bacteriocinas dirigidas a la importante especie cariogénica Streptococcus mutans, así como las enzimas dextranasa y ureasa, que podrían ayudar a reducir la acumulación de placa dental y la acidificación, respectivamente.
• 24SMB: El análisis genómico de la cepa S. salivarius 24SMBc ha revelado clústeres de genes biosintéticos implicados en efectos antimicrobianos sobre Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes.

1.4 Formas comerciales y preparaciones comunes

La administración oral de suplementos de S. salivarius está disponible como tableta masticable o polvo. Las pastillas para chupar son otra forma comúnmente empleada en ensayos clínicos y productos comerciales. Streptococcus salivarius K12 está registrado como suplemento alimenticio en la mayoría de los países de Europa, Australia, Asia y las Américas, y posee el estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos, lo que refleja su historial de seguridad tanto en niños como en adultos.

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2. Uso tradicional e histórico

S. salivarius no es un ingrediente botánico con una historia etnobotánica o de medicina herbal documentada. Más bien, su aplicación terapéutica surgió exclusivamente de la investigación científica sobre el microbioma oral humano durante las últimas décadas del siglo XX. El papel del organismo como colonizador pionero de la cavidad oral infantil y su relación naturalmente antagónica con estreptococos patógenos fueron reconocidos por investigadores, particularmente de la Universidad de Otago en Nueva Zelanda, como base para desarrollar lo que ahora se denomina terapia de reemplazo bacteriano.

S. salivarius desempeña un papel positivo en la ecología de las vías oral y digestiva. Puede ejercer su impacto positivo mediante efectos sobre la estabilidad del microbioma, la interferencia bacteriana y/o la interacción con el huésped. El reconocimiento de este rol naturalmente protector condujo al aislamiento deliberado de cepas productoras de bacteriocinas y su desarrollo como productos probióticos comerciales, un proceso formalizado en publicaciones académicas a partir de los primeros años de la década de 2000. No hay uso tradicional premoderno documentado en sistemas médicos indígenas o históricos para este organismo específico como agente terapéutico aislado.

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3. Constituyentes clave y compuestos activos

3.1 Salivaricinas (bacteriocinas)

Algunas cepas de S. salivarius secretan bacteriocinas con actividad antimicrobiana contra otras especies; estos compuestos se llaman salivaricinas. Las salivaricinas son péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPP, por sus siglas en inglés), en su mayoría pertenecientes a la clase II de lantipéptidos (lantibióticos).

Se sabe que la cepa probiótica oral K12 produce los lantibióticos de clase I codificados en el megaplásmido, salivaricina A2 y salivaricina B. La expresión de estas dos salivaricinas permite a BLIS K12 contrarrestar el crecimiento de Streptococcus pyogenes y, en menor medida, de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, todos ellos implicados en la etiopatogenia de la otitis media aguda.

Las salivaricinas específicas incluyen las salivaricinas A2, B y 9, que son activas contra una amplia gama de bacterias competidoras, incluidos patógenos respiratorios comunes como Streptococcus pyogenes.

Más recientemente, se identificó una nueva fosfomodificación en la bacteriocina lantibiótica salivaricina 10. Sintetizada por la cepa sal10 de S. salivarius, la salivaricina 10 es un lantibiótico de clase II que se descubrió posee una fosfotreonina en la posición 4 de su extremo N-terminal, siendo el primer lantibiótico conocido en poseer dicha modificación postraduccional. Aunque posee un espectro de bioactividad similar al de otros lantibióticos reportados, también se descubrió que posee capacidades inmunomoduladoras únicas, en parte debido a la presencia del grupo fosfato.

3.2 Enzimas (cepa M18)

La cepa M18 produce, además de bacteriocinas, las enzimas dextranasa y ureasa, que podrían ayudar a reducir la acumulación de placa dental y la acidificación, respectivamente. La dextranasa degrada los polímeros basados en dextrano en la matriz del biofilm, mientras que la ureasa hidroliza la urea para elevar el pH local, ambos mecanismos inhiben la actividad cariogénica de Streptococcus mutans.

3.3 Ácido lipoteicoico (LTA) y componentes de la superficie celular

Las moléculas de superficie de S. salivarius G7 no inducen la expresión de citocinas inflamatorias, y el LTA de S. salivarius G7 inhibe las citocinas inflamatorias inducidas por el LPS y el LTA de periodontopatógenos. El LTA de S. salivarius G7 también inhibe la unión del LPS y LTA derivados de patógenos a las células, y bloquea la unión de estas moléculas a CD14 y a la proteína de unión a LPS (LBP).

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4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Inhibición del patógeno mediada por bacteriocinas (exclusión competitiva)

S. salivarius K-12 fue seleccionada por su capacidad de producir sustancias inhibidoras similares a bacteriocinas (BLIS, por sus siglas en inglés), que inhiben activamente Streptococcus pyogenes, un agente clave de la faringitis estreptocócica. Esto constituye una parte significativa de su modo de acción. S. salivarius K-12 y S. salivarius M18 tienen la capacidad de colonizar el tracto respiratorio superior y superar a los patógenos mediante competencia de nicho y modulación inmune.

4.2 Inhibición de la vía inflamatoria NF-κB

S. salivarius es una especie colonizadora pionera de la cavidad oral y el tracto gastrointestinal en humanos, y se sabe que promueve el establecimiento de la homeostasis inmune y el manejo de las respuestas inflamatorias del huésped al inhibir la activación de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB). Los estudios han demostrado que una cepa comensal probiótica oral de S. salivarius es capaz de inhibir las respuestas inflamatorias en células epiteliales bronquiales humanas al regular negativamente la vía NF-κB.

Esta supresión disminuye la secreción de citocinas inflamatorias, como la interleucina-8 (IL-8) y Groα, incluso cuando las células son desafiadas con patógenos conocidos.

4.3 Inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias

Además de la producción de bacteriocinas, la cepa K12 tiene propiedades inmunomoduladoras y contribuye activamente al proceso de defensa del huésped: regula negativamente las respuestas inflamatorias al inhibir la vía NF-κB, interfiere con la síntesis de IL-8 y suprime la secreción de IL-8.

4.4 Colonización y persistencia

BLIS K12 coloniza la cavidad oral y, en menor medida, la nasofaringe y las adenoides, permaneciendo presente en los tejidos hasta 1 mes después de la última administración. K12 puede detectarse en la superficie mucosa hasta 3 semanas después de su entrada a la cavidad oral. La cantidad de S. salivarius K12 disminuye progresivamente a partir del octavo día después de suspender el uso.

4.5 Inmunomodulación a través de las salivaricinas

Se demostró que la salivaricina 10 aumenta directamente la inmunidad del huésped mediante la activación de neutrófilos, la regulación a la baja de macrófagos proinflamatorios y la regulación al alza de macrófagos antiinflamatorios. Además, el compuesto demostró una actividad altamente selectiva, antagonizando especies asociadas con la cariogenicidad y el mal olor.

4.6 Inhibición de biofilm

Se ha reportado que las cepas de S. salivarius inhiben la formación de biofilm por parte de Streptococcus pyogenes y Streptococcus mutans, así como la adherencia de Candida albicans.

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5. Evidencia científica por área de aplicación clínica

5.1 Faringitis estreptocócica y tonsilitis (tracto respiratorio superior)

Fuerza de la evidencia: Moderada — existen múltiples ECA, pero la mayoría se evalúan como metodológicamente limitados.

El dolor de garganta resultante de la faringotonsilitis es una de las razones más comunes de consulta de atención primaria y de prescripción inapropiada de antibióticos; los investigadores han buscado evaluar la evidencia sobre el uso del probiótico S. salivarius K12 (SsK12) para la prevención o el tratamiento de la faringotonsilitis.

Una revisión sistemática identificó cuatro artículos (1846 participantes). Todos se consideraron de baja calidad según la evaluación de riesgo de sesgo Cochrane. Dos ensayos estudiaron la profilaxis con SsK12 para la faringitis estreptocócica en niños sin antecedentes de recurrencia.

Una investigación piloto clínicamente destacable inscribió a niños con antecedentes recientes documentados de enfermedad faríngea estreptocócica recurrente. En total, se inscribieron 48 niños con antecedentes recientes de enfermedad faríngea estreptocócica recurrente en el grupo tratado. El uso diario de BLIS K12 se asoció con una reducción concurrente y persistente en la aparición de enfermedad faríngea estreptocócica recurrente. Además, los beneficios en los niños también podrían extenderse a una reducción de enfermedades no estreptocócicas, incluyendo traqueítis, faringitis viral, rinitis, gripe, laringitis, otitis media aguda y enteritis. Sin embargo, este fue un estudio piloto sin un grupo control paralelo, lo que limita la solidez de las conclusiones.

5.2 Otitis media aguda (OMA)

Fuerza de la evidencia: Mixta — existen ensayos pequeños de apoyo, pero el ECA de mayor calidad y tamaño no encontró efecto.

Datos piloto tempranos: Veintidós niños con diagnóstico de otitis media secretora (OMS) fueron tratados diariamente durante 90 días con una formulación oral que contenía el probiótico oral S. salivarius K12. Después del tratamiento, los niños fueron evaluados en cuanto a episodios de OMA y sometidos a audiometría tonal, timpanometría, endoscopia endonasal, otoscopia y examen tonsilar. También se evaluaron el cumplimiento del sujeto, la tolerabilidad del probiótico y los efectos secundarios. Los resultados indicaron un buen perfil de seguridad, una reducción sustancial de los episodios de OMA y resultados positivos en todos los resultados clínicos evaluados. Los investigadores concluyeron que la cepa K12 podría tener un papel en la reducción de la aparición y/o la gravedad de la OMS en niños. Sin embargo, se trató de un estudio piloto sin control.

El ensayo controlado más grande hasta la fecha arrojó un resultado negativo: En un ensayo clínico aleatorizado con 827 niños de entre 1 y 6 años, el uso diario de un producto probiótico oral de S. salivarius K12 durante 6 meses no redujo la aparición de OMA. Estos hallazgos sugieren que S. salivarius K12 oral no debería recomendarse para la prevención de OMA en niños. Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo del 1 de agosto de 2020 al 31 de mayo de 2021 en 50 centros de cuidado diurno en la región de Oulu, en Finlandia. Los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente a recibir 1 dosis diaria de un producto de S. salivarius K12 o placebo cada noche durante 6 meses.

5.3 Caries dental y salud oral (cepa M18)

Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada — múltiples ECA pequeños que muestran reducciones de placa y de S. mutans; los datos a más largo plazo sobre incidencia de caries son limitados.

El probiótico oral S. salivarius M18 ofrece el potencial de conferir beneficios para la salud oral, ya que produce bacteriocinas dirigidas a Streptococcus mutans. El propósito de un ensayo clínico fue evaluar el efecto de los probióticos SM18 sobre el S. mutans salival e identificar la correlación entre la caries dental y el recuento salival de S. mutans. Este ensayo clínico se realizó en 40 niños de entre 3 y 6 años, los sujetos se seleccionaron aleatoriamente y se registró el puntaje de caries, extracciones y obturaciones (índice CEO).

Un estudio fundamental, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo: En un estudio con 100 niños con caries dental activa, el tratamiento con M18 se administró durante 3 meses y se evaluaron los cambios en el puntaje de placa y la salud gingival y de tejidos blandos de los participantes. Al finalizar el tratamiento, los puntajes de placa fueron significativamente (P = 0,05) más bajos en los niños del grupo tratado con M18, especialmente en aquellos con puntajes iniciales de placa elevados. Los análisis de cultivo celular de muestras de saliva secuenciales no mostraron diferencias entre los grupos probiótico y placebo en los recuentos de los microorganismos orales específicamente enumerados, con la excepción del subgrupo de niños tratados con M18 que parecieron haber sido colonizados con mayor eficacia por M18. Este subgrupo exhibió recuentos reducidos de S. mutans, lo que indica que la actividad anticaries de los tratamientos probióticos con M18 podría mejorarse si se aumenta la eficiencia de la colonización. Se concluyó que S. salivarius M18 puede proporcionar beneficios para la salud oral cuando se toma regularmente.

En cuanto a los efectos antigingivitis: Un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de dos brazos en grupos paralelos evaluó el efecto de un probiótico oral que contenía la cepa S. salivarius M18 sobre la inflamación gingival, el sangrado al sondaje y el biofilm oral. En ese estudio, el 87,5% de los usuarios de bacterias salivales M18 que tenían una gran cantidad de placa al inicio de la intervención mostraron una disminución significativa en la formación de placa, mientras que aquellos con gran cantidad de placa en el grupo placebo mostraron una disminución del 44% en la formación de placa.

5.4 Halitosis (mal aliento)

Fuerza de la evidencia: Preliminar — un número reducido de ensayos controlados muestra reducciones en el mal olor oral.

Jamali et al. (Facultad de Odontología, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz) realizaron un ensayo clínico aleatorizado y controlado en 208 niños y niñas de entre 6 y 9 años con mal olor oral leve a intenso, según fue registrado por examinadores experimentados. Los investigadores encontraron que la suplementación adicional con BLIS K12^® redujo significativamente el mal olor oral, en distintos grados, en prácticamente todos los niños.

Los investigadores concluyeron que la reducción del mal olor podría deberse a la supervivencia prolongada de S. salivarius K12 y a la supresión selectiva de microbios relacionados con el mal olor mediante crecimiento competitivo en la superficie de la lengua; el uso de probióticos como método complementario para aliviar el mal olor relacionado con el saburra lingual y mantener el efecto de forma persistente tiene mayor utilidad para fines preventivos que terapéuticos.

5.5 Mucositis oral en radioterapia oncológica

Fuerza de la evidencia: Emergente — un ECA prospectivo y datos de modelos animales son prometedores; la evidencia se limita a poblaciones con cáncer de cabeza y cuello.

La mucositis oral (MO) es una toxicidad debilitante común asociada con la radioterapia para tumores malignos de cabeza y cuello. La evidencia reciente sugiere la implicación de la microbiota oral en la MO inducida por radiación, y la modulación de la microbiota oral resulta prometedora para el manejo de la MO. Streptococcus salivarius K12 es un probiótico oral disponible comercialmente con fuerte capacidad de colonización oral, capacidad de producción de BLIS y propiedades inmunomoduladoras, y se ha utilizado para tratar candidiasis oral, faringitis, tonsilitis, halitosis y otitis media.

En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y doble ciego, la mucositis oral aguda grave asociada a la radioterapia en cáncer de cabeza y cuello se retrasó en su aparición y disminuyó en incidencia y duración con el uso de un probiótico SsK12.

Un estudio preclínico anterior proporcionó la base mecanística: La radioterapia es una de las modalidades de tratamiento más comúnmente utilizadas para los cánceres de cabeza y cuello, pero conlleva complicaciones frecuentes, incluida la mucositis oral. Evidencia limitada ha sugerido la implicación de microbios orales en el desarrollo de mucositis oral en este contexto. S. salivarius K12 podría representar un tratamiento adyuvante prometedor para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer que reciben radioterapia.

5.6 COVID-19 e infecciones virales del tracto respiratorio superior

Fuerza de la evidencia: Muy preliminar — un solo ensayo controlado aleatorizado pequeño; los resultados son exploratorios y no deben interpretarse como definitivos.

Para verificar si la modulación de la microbiota oral podría tener un impacto en la enfermedad por coronavirus actual, los investigadores administraron durante 14 días un probiótico bien reconocido y colonizador oral (S. salivarius K12) a pacientes hospitalizados con COVID-19. Los resultados preliminares de su ensayo aleatorizado y controlado parecieron demostrar el papel potencial de esta cepa oral en la mejora del curso de los principales marcadores de la patología, así como su capacidad para reducir aparentemente la tasa de mortalidad por COVID-19. Aunque de manera preliminar y solo circunstancial, los resultados parecieron confirmar la hipótesis de una implicación directa de la microbiota oral en la construcción de una microbiota pulmonar cuya estructura taxonómica podría modular los procesos inflamatorios generados a nivel pulmonar y sistémico por una infección viral. Estos resultados deben interpretarse con gran cautela dado el tamaño reducido de la muestra y la naturaleza preliminar del estudio.

Una revisión más amplia confirma: Desarrollado originalmente por su inhibición mediada por bacteriocinas del importante patógeno bacteriano Streptococcus pyogenes, BLIS K12 ha demostrado más recientemente también un potencial en la modulación y prevención de infecciones virales, incluida la COVID-19. La evidencia emergente también sugiere un papel más amplio para BLIS K12 en la regulación inmune, con implicaciones para el control de respuestas hiperinflamatorias y la mejora de la inmunidad mucosa.

5.7 Enfermedad periodontal

Fuerza de la evidencia: Temprana/preliminar — datos in vitro y clínicos pequeños muestran efectos antiinflamatorios contra patógenos periodontales; aún no se han publicado ECA a gran escala.

Un estudio determinó la capacidad de S. salivarius de inhibir la producción de IL-6 e IL-8 por fibroblastos gingivales cuando son activados por patógenos periodontales, y evaluó su efecto sobre el microbioma salival. S. salivarius G7 tiene un efecto inhibitorio sobre la inflamación inducida por el LPS o el LTA de periodontopatógenos, y podría ser un probiótico candidato para la prevención de la periodontitis.

En un estudio clínico piloto en pacientes post-radioterapia: Se probó una intervención de cuatro semanas con pastillas orales probióticas que contenían Streptococcus salivarius M18 en siete pacientes. La xerostomía afecta perjudicialmente la salud oral de muchos pacientes con cáncer de cabeza y cuello que se someten a radioterapia. Los datos presentados en este estudio piloto, basados en solo siete pacientes, indican que cualquier beneficio a largo plazo debería investigarse en ensayos adicionales con cohortes más grandes y períodos de intervención más largos.

5.8 Profilaxis pediátrica (general)

Una revisión sistemática de 2024 que utilizó la metodología de la Colaboración Cochrane ofrece el panorama pediátrico más completo: La revisión sintetizó la evidencia existente sobre el uso de probióticos de S. salivarius como herramientas profilácticas o terapéuticas para enfermedades orales, dentales y respiratorias pediátricas. La búsqueda sistemática de literatura identificó 613 publicaciones; finalmente, se incluyeron 15 citas adecuadas. Se utilizaron tres cepas de S. salivarius — M18, K-12 y 24SMB — y todas demostraron beneficios positivos en la patología pediátrica. La revisión concluyó que la administración de S. salivarius tiene beneficios, es eficaz y es conveniente (costo-efectiva) en la profilaxis pediátrica.

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6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Cavidad oral: Placa dental, caries dental, gingivitis, enfermedad periodontal, halitosis, candidiasis oral, mucositis oral.
• Tracto respiratorio superior: Faringitis estreptocócica, tonsilitis, resistencia a la colonización nasofaríngea.
• Oídos: Otitis media aguda, otitis media secretora (estudios de prevención — resultados mixtos).
• Sistema inmune mucoso: Regulación inmune, incluido el control de respuestas hiperinflamatorias y el fortalecimiento de la inmunidad mucosa.
• Tracto gastrointestinal: S. salivarius se detecta comúnmente como habitante del tracto gastrointestinal de seres humanos sanos y ha sido descrito como una especie comensal típica del intestino delgado.
• Interfaz inmune pulmonar: Consideraciones anatómicas y fisiológicas indican que la cavidad oral es la fuente principal de la comunidad microbiana pulmonar, adquirida mediante aspiración e inhalación. La microbiota de los pulmones se superpone en gran medida con la que se encuentra en la boca, lo que proporciona la base teórica para posibles implicaciones en la salud pulmonar.

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7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

La dosificación en los estudios y ensayos clínicos publicados ha variado. Aquí solo se enumeran las dosis específicamente citadas en las fuentes:

• En un estudio de seguridad en adultos sanos (18–60 años), los participantes consumieron una tableta de disolución oral dos veces al día, que aportaba 10 mil millones de UFC/día durante 1 mes, seguido de 3 meses de observación.
• Veintidós niños con otitis media secretora fueron tratados diariamente durante 90 días con una formulación oral que contenía el probiótico oral S. salivarius K12.
• En el ECA finlandés con 827 niños, los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente a recibir 1 dosis diaria de un producto de S. salivarius K12 o placebo cada noche durante 6 meses.
• En el estudio de caries dental con 100 niños, el tratamiento con M18 se administró durante 3 meses.
• En un ensayo sobre mucositis oral asociada a radioterapia, se instruyó a los participantes a chupar una pastilla de S. salivarius K12 o placebo tres veces al día desde el inicio hasta el final de la radioterapia. Después de usar las pastillas, se aconsejó a los pacientes evitar comer, beber y realizar cualquier actividad de higiene oral durante al menos 1 hora.
• En un estudio de seguridad extendido, una dosis correspondía a aproximadamente 10 veces el nivel típicamente utilizado en las formulaciones probióticas comerciales.

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8. Consideraciones de seguridad

8.1 Estatus regulatorio

Streptococcus salivarius K12 está registrado como suplemento alimenticio en la mayoría de los países de Europa, Australia, Asia y las Américas, y posee el estatus GRAS en los Estados Unidos, lo que refleja su historial de seguridad tanto en niños como en adultos. BLIS Technologies Ltd. notificó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) que S. salivarius M18, tal como es fabricado por BLIS, está Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) bajo las condiciones de su uso previsto.

8.2 Datos de seguridad de estudios clínicos

Los estudios sobre la cepa K12 no mostraron evidencia de genotoxicidad ni efectos de toxicidad aguda o subaguda. Para determinar la aparición y las concentraciones en la saliva humana de S. salivarius con el mismo fenotipo de bacteriocina que la cepa K12, se evaluaron muestras de saliva de 780 niños. El nivel de dosificación de la cepa K12 requerido para lograr niveles de colonización de la cavidad oral similares a los que ocurren naturalmente para este tipo de S. salivarius productor de bacteriocinas se estableció utilizando 100 sujetos humanos. Tras la instilación oral de células liofilizadas de S. salivarius K12 en estos sujetos, su persistencia no fue superior a los niveles hallados naturalmente. Los distintos conjuntos de datos no mostraron evidencia de genotoxicidad ni efectos de toxicidad aguda o subaguda asociados con la cepa K12. Con base en esta información, se concluye que S. salivarius K12 es seguro para el consumo humano.

En un estudio de seguridad reciente, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, todos los participantes completaron el estudio y S. salivarius eK12 fue bien tolerado, sin eventos adversos graves ni discontinuaciones.

8.3 Susceptibilidad y resistencia a antibióticos

Las cepas son sensibles a diversos antibióticos, incluidos ciprofloxacino, levofloxacino, metronidazol, penicilina, amoxicilina, ceftriaxona, clindamicina, rifampicina, gentamicina, cefuroxima, moxifloxacino y vancomicina. Sin embargo, ciertas cepas de S. salivarius han mostrado resistencia parcial a la penicilina, la ceftriaxona, la eritromicina y el meropenem.

Una tendencia preocupante es la alta prevalencia de resistencia a ciertas clases de antibióticos, particularmente macrólidos como la eritromicina y las tetraciclinas. Los estudios han reportado que la resistencia a macrólidos puede encontrarse en más del 75% de los aislados comensales y en más del 50% de los aislados clínicos. Esta resistencia está mediada por genes específicos, como erm(B) y mef(A/E), que codifican diferentes mecanismos que modifican el blanco del fármaco o lo expulsan de la célula.

La evaluación de seguridad de las cepas probióticas requiere específicamente una evaluación cepa por cepa: Aunque S. salivarius es un miembro predominante de la microbiota oral comensal y generalmente se considera una especie segura, se reconoce que cada cepa necesita ser evaluada de manera exhaustiva en cuanto a su seguridad. La evaluación implica pruebas in silico, in vitro y clínicas.

8.4 Infecciones oportunistas en poblaciones vulnerables

Algunas cepas de S. salivarius se han asociado con infecciones oportunistas: un número creciente de casos de meningitis, varios casos de endocarditis, bacteriemia en pacientes inmunocomprometidos e invasión intestinal en pacientes con cirrosis hepática. Estos eventos se asocian principalmente con cepas comensales no probióticas y suelen ocurrir en el contexto de una enfermedad subyacente significativa o compromiso inmunológico, no en individuos sanos que utilizan formulaciones probióticas de cepas caracterizadas como K12 o M18. No obstante, este contexto biológico es relevante al considerar el uso en individuos severamente inmunocomprometidos.

8.5 Interacciones con antibióticos

Debido a que S. salivarius K12 y M18 son organismos bacterianos vivos, el uso de antibióticos concomitante con la administración del probiótico podría reducir o eliminar las bacterias vivas antes de que pueda ocurrir la colonización mucosa. La cepa K12 se caracteriza por excelentes perfiles de sensibilidad antibiótica. Esta sensibilidad antibiótica implica que se esperaría que la terapia antibiótica concurrente inhiba o elimine la colonización probiótica, lo que podría reducir la eficacia; por lo tanto, el momento de la administración en relación con los cursos de antibióticos es una consideración práctica señalada en los protocolos de investigación clínica.

8.6 Consideraciones sobre megaplásmidos

La producción de bacteriocinas en las cepas K12 y M18 está codificada en grandes megaplásmidos. La persistencia del probiótico oral S. salivarius M18 depende de la dosis, y la transferencia de megaplásmidos puede aumentar su producción de bacteriocinas y sus características de adhesión. La transferibilidad de los megaplásmidos se ha estudiado en el contexto de evaluaciones de seguridad; la evidencia actual proveniente de cepas aprobadas no indica una preocupación de seguridad asociada bajo condiciones normales de uso, pero esto sigue siendo un área de escrutinio científico continuo.

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