IngredientesLas sulfatasas (también escritas sulphatases) son una gran superfamilia, evolutivamente antigua, de enzimas hidrolíticas definidas por su capacidad de escindir enlaces éster de sulfato (C–O–S) y sulfamato (C–N–S) de una amplia variedad de moléculas biológicas. Las sulfatasas son enzimas hidrolíticas que pueden cortar grupos sulfato de ésteres de sulfato (CO–S) y sulfamatos (CN–S). No se trata de un solo compuesto, sino de una familia de proteínas relacionadas que comparten características estructurales y mecanísticas conservadas, cada una con su propia especificidad de sustrato.
Las sulfatasas son enzimas que catalizan la eliminación de sulfato de sustancias biológicas, y actualmente se han identificado 17 sulfatasas humanas. Su clasificación se extiende mucho más allá del genoma humano. Sorprendentemente, existen más de 37,000 genes de sulfatasa en las algas, lo que representa aproximadamente el 90% de todos los genes de sulfatasa en la base de datos SulfAtlas.
A esta clase de enzimas se le asigna el número de la Comisión de Enzimas EC 3.1.6.– (hidrolasas de ésteres sulfúricos), con subtipos individuales que tienen números EC específicos. Por ejemplo, la esteroide sulfatasa tiene el EC 3.1.6.2, y la arilsulfatasa A tiene el EC 3.1.6.8. En la naturaleza, las sulfatasas comprenden una clase de enzimas (EC 3.1.5.6) altamente conservadas en secuencia, estructura y mecanismo tanto en especies procariotas como eucariotas, con funciones como el desarrollo celular y la desintoxicación, la captación de azufre, la degradación de compuestos y la osmoprotección.
Las sulfatasas se encuentran en prácticamente todos los dominios de la vida. En humanos y otros mamíferos, son enzimas endógenas sintetizadas en el hígado, la placenta, las glándulas suprarrenales, los fibroblastos de la piel, los lisosomas y numerosos otros tejidos. Las sulfatasas se expresan en varios compartimentos celulares, como el lisosoma, el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi.
El ambiente marino representa, con diferencia, el reservorio natural más rico de diversidad genética de sulfatasas. Los polisacáridos sulfatados como el carragenano, el fucoidano y el ulvano son producidos predominantemente por las algas como componentes estructurales de sus paredes celulares y representan uno de los sumideros de carbono orgánico más grandes y diversos del océano. Se ha planteado la hipótesis de que los ésteres de sulfato son una adaptación a la vida marina, ya que estas modificaciones son mucho menos comunes en las plantas terrestres, pero en el océano pueden constituir hasta el 40% del peso seco de estos polímeros.
Entre los microorganismos, las sulfatasas se encuentran de manera notable en las bacterias que habitan el intestino. Las arilsulfatasas participan en la degradación de compuestos sulfatados y se han purificado de Clostridium perfringens. Las enzimas glicosulfatasa también participan en la degradación de compuestos sulfatados y se han descrito principalmente en las bacterias intestinales Prevotella y Bacteroides fragilis, y también se han identificado en Helicobacter pylori, presente en el estómago.
Sin excepción, las actividades de sulfatasa recientemente descritas han sido sulfatasas de la familia S1 originarias de bacterias y específicas para carbohidratos complejos (polisacáridos o proteoglicanos). Este es un cambio significativo en la tendencia, ya que la mayoría de las sulfatasas se estudiaban previamente en humanos y animales. Además, todos los microorganismos estudiados se aislaron de la microbiota intestinal humana o de ambientes marinos.
Las sulfatasas no se consumen como componentes dietéticos en el sentido convencional; son enzimas endógenas. Sin embargo, aparecen en tres contextos prácticos distintos relevantes para la salud y la medicina:
Las sulfatasas naturales son típicamente proteínas grandes que a menudo comprenden más de 500 residuos de aminoácidos, incluyendo hasta unos 800 residuos de aminoácidos en algunas sulfatasas eucariotas.
Las sulfatasas, como enzimas definidas bioquímicamente, no fueron reconocidas hasta el siglo XX; en consecuencia, no existe una historia tradicional o etnobotánica registrada de las sulfatasas per se como preparaciones aisladas. El concepto de enzima no existía en la medicina premoderna, y ningún sistema médico tradicional documentado identificó o preparó deliberadamente sustancias que contuvieran sulfatasas con fines terapéuticos.
Lo que sí aparece en contextos históricos y tradicionales son los alimentos y preparaciones ricos en azufre — incluidas las verduras crucíferas, los aliáceos, los huevos y los mariscos — cuyas propiedades saludables ahora se comprenden parcialmente a través de la bioquímica del azufre. El azufre dietético, derivado principalmente de diversas fuentes naturales, desempeña un papel crucial en numerosos procesos fisiológicos, incluida la función cerebral. Las fuentes naturales de sustancias ricas en azufre incluyen isotiocianatos, sulforafano, glutatión, taurina, polisacáridos sulfatados, sulfuros de alilo y aminoácidos que contienen azufre, todos los cuales tienen propiedades neuroprotectoras. Sin embargo, se trata de compuestos de azufre sobre los que actúan las sulfatasas o relacionados con ellas, no de las enzimas sulfatasa en sí mismas.
La identificación científica de las sulfatasas humanas individuales y sus funciones comenzó con investigaciones bioquímicas a mediados del siglo XX. Los primeros errores congénitos del metabolismo de las sulfatasas — en particular la leucodistrofia metacromática y las mucopolisacaridosis — se describieron clínicamente a principios del siglo XX, pero sus bases enzimáticas no se dilucidaron hasta las décadas de 1960 a 1990. La estructura de la esteroide sulfatasa y su papel en el metabolismo de los estrógenos fue un área activa de investigación bioquímica desde la década de 1970 en adelante, y la clonación del gen STS y otras sulfatasas humanas se llevó a cabo en las décadas de 1980 y 1990.
Las sulfatasas humanas comprenden 17 genes, 10 de los cuales están implicados en trastornos congénitos, incluidas las enfermedades de depósito lisosomal, mientras que la función de los siete restantes aún no está clara. Los principales miembros con funciones establecidas se enumeran a continuación según sus sustratos y ubicaciones celulares:
ARSH, ARSI, ARSG y ARSK son sulfatasas novedosas identificadas mediante análisis bioinformáticos, y aún deben caracterizarse por completo.
Todas las sulfatasas de mamíferos comparten un paso de activación postraduccional único y esencial. Las sulfatasas son enzimas que catalizan la eliminación de sulfato de sustancias biológicas, un proceso esencial para la homeostasis del organismo. Se activan comúnmente mediante el aminoácido inusual formilglicina, que se forma a partir de cisteína en el centro catalítico, mediado por una enzima generadora de formilglicina como modificación postraduccional.
Estas enzimas son activadas por la enzima generadora de formilglicina (FGE), codificada por el gen del factor modificador de sulfatasas 1 (SUMF1). El mecanismo catalítico en sí depende de este residuo de formilglicina. A partir de las estructuras cristalinas de varias sulfatasas naturales, se han propuesto dos mecanismos de reacción que utilizan de manera destacada el residuo de α-formilglicina para la catálisis. En un mecanismo propuesto, el residuo de α-formilglicina, en su forma de aldehído, es atacado nucleofílicamente por uno de los átomos de oxígeno del grupo sulfato dentro del sustrato para formar un diéster de sulfato. El conjugado alcohólico se libera luego mediante la acción de un nucleófilo, como una molécula de agua activada, para formar un hemiacetal de sulfato. El posterior ataque del alcohol al centro nucleofílico dentro del hemiacetal de sulfato provoca la liberación de la molécula de sulfato del sitio activo, regenerando la enzima para futuras catálisis.
Todas las sulfatasas hidrolíticas naturales conocidas contienen dos motivos de aminoácidos altamente homólogos que se han identificado previamente como las secuencias señal de sulfatasa I y II, ambas ubicadas en la región de secuencia N-terminal.
Los sustratos de las sulfatasas de mamíferos son sulfolípidos, glicosaminoglicanos y hormonas esteroideas. Estas enzimas mantienen la función neuronal tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, la condrogénesis y el cartílago en el tejido conectivo, la desintoxicación de xenobióticos y compuestos farmacológicos en el hígado, la inactivación de hormonas esteroideas en la placenta, y la regulación adecuada de la hidratación de la piel.
Las sulfatasas, que escinden ésteres de sulfato en los sistemas biológicos, desempeñan un papel clave en la regulación de los estados de sulfatación que determinan la función de muchas moléculas fisiológicas. Los sustratos de las sulfatasas van desde esteroides citosólicos pequeños, como el sulfato de estrógeno, hasta carbohidratos complejos de la superficie celular, como los glicosaminoglicanos. La transformación de estas moléculas se ha vinculado con funciones celulares importantes, incluida la regulación hormonal, la degradación celular y la modulación de vías de señalización.
Muchos proteoglicanos, glicoproteínas y glicolípidos contienen carbohidratos sulfatados, que son sustratos de las sulfatasas. Las sulfatasas operan como factores decodificadores de una gran cantidad de información biológica contenida en las estructuras de las cadenas de azúcares sulfatados que se unen covalentemente a proteínas y lípidos. Las modificaciones de estos grupos sulfato tienen funciones fundamentales en la modulación de vías de señalización específicas y del metabolismo celular en los mamíferos.
La sulfonación de carbohidratos da lugar a glicosaminoglicanos con propiedades similares a las de un hidrogel, necesarias para el mantenimiento adecuado del cartílago y los tejidos conectivos. En el hígado, la sulfonación desintoxica xenobióticos y ciertos compuestos farmacéuticos, como el acetaminofén, al aumentar su hidrofobicidad para eliminarlos por la orina. La sulfonación también inactiva varios productos biológicos inducidos por hormonas y neurotransmisores, manteniendo la homeostasis del organismo. Por lo tanto, el control inadecuado de este proceso altera los sistemas biológicos.
La esteroide sulfatasa (STS; EC 3.1.6.2; también llamada arilsulfatasa C) ha sido uno de los miembros más intensamente estudiados de la familia de las sulfatasas debido a su papel central en la regulación de la disponibilidad de estrógenos, particularmente en cánceres hormonodependientes.
La esteroide sulfatasa (STS) es responsable de la hidrólisis de sulfatos de esteroides arílicos y alquílicos y, por lo tanto, desempeña un papel fundamental en la regulación de la formación de esteroides biológicamente activos. La STS hidroliza sulfatos de esteroides, como el sulfato de estrona y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), a estrona y DHEA, que pueden convertirse en esteroides con propiedades estrogénicas potentes, es decir, estradiol y androstenediol, respectivamente.
Una característica importante responsable de la producción tumoral de estradiol (E2) es la desulfatación del sulfato de estrona inactivo (E1-S) por la esteroide sulfatasa (STS), una enzima expresada ubicuamente en muchos órganos y particularmente en el tejido de carcinoma de mama. El E1-S es el estrógeno circulante más abundante en mujeres posmenopáusicas y sus niveles son de 7 a 11 veces más altos en los tejidos tumorales que en la circulación.
Los datos cuantitativos muestran que la "vía de la sulfatasa", que transforma los sulfatos de estrógeno en E2 no conjugado bioactivo, es de 100 a 500 veces mayor que la "vía de la aromatasa", que convierte los andrógenos en estrógenos. Este hallazgo tiene implicaciones clínicas significativas: mientras que la mayoría de las terapias endocrinas para el cáncer de mama han apuntado a la vía de la aromatasa, la vía de la sulfatasa puede ser cuantitativamente más importante en la producción local de estrógenos dentro de los tumores.
Los datos sugieren que la actividad de la esteroide sulfatasa (STS) es mucho mayor que la actividad de la aromatasa en los tumores de mama, y los niveles elevados de expresión del ARNm de STS en los tumores se asocian con un pronóstico desfavorable.
Evidencia clínica: Un ensayo clínico de fase I/II evaluó el STX64, un potente inhibidor irreversible de la STS, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos. El fármaco completó recientemente el primer ensayo de este nuevo tipo de terapia en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos. El STX64, probado en dosis de 5 mg y 20 mg, pudo bloquear casi por completo la actividad de la STS en linfocitos de sangre periférica y tejidos tumorales. La inhibición de la actividad de la STS se asoció con reducciones significativas en las concentraciones séricas de androstenediol y estrógenos. Inesperadamente, las concentraciones séricas de androstenediona también disminuyeron hasta en un 86%. De los ocho pacientes que completaron el tratamiento, cinco mostraron evidencia de enfermedad estable durante hasta 7.0 meses.
Fortaleza de la evidencia: El conjunto de evidencia sobre la STS en el cáncer de mama es sustancial desde el punto de vista molecular y bioquímico, y la evidencia preclínica es sólida. Sin embargo, la evidencia clínica de los ensayos completados sigue siendo preliminar; solo se han reportado estudios pequeños de fase temprana. Los inhibidores de STS aún no han obtenido la aprobación regulatoria como tratamientos contra el cáncer, y se necesitan ensayos controlados más amplios.
La esteroide sulfatasa es fundamental para la función normal de la barrera cutánea y la descamación (desprendimiento de células de la piel). La ictiosis ligada al cromosoma X (XLI) se define como una afección heredada con un patrón recesivo ligado al X, resultante de una deficiencia de esteroide sulfatasa debido a mutaciones en el gen STS. Aunque la ictiosis ligada al cromosoma X afecta por igual a todos los grupos étnicos y razas en todo el mundo, la afección predomina en varones más que en mujeres. Con una incidencia de 1 por cada 2,500 a 1 por cada 6,000 varones, la ictiosis ligada al cromosoma X es el segundo tipo más común de ictiosis, después de la ictiosis vulgar.
Los pacientes afectados normalmente pueden producir células de la piel, pero no pueden desprenderlas correctamente, lo que provoca piel seca que se acumula en forma de escamas poligonales. La ictiosis ligada al cromosoma X (XLI), que resulta de la deficiencia de esteroide sulfatasa, es causada por una mutación o deleción del gen STS (300747) en el cromosoma Xp22. La mayoría de los pacientes (90%) presentan deleciones del gen STS.
La ictiosis ligada al cromosoma X se caracteriza por manifestaciones cutáneas al nacer, incluida piel rosada o roja con escamas grandes y translúcidas, y se asocia con un mayor riesgo de criptorquidia y anomalías oculares. La STS es una enzima microsomal de 62 kDa responsable de hidrolizar los ésteres de 3β-sulfato tanto del sulfato de colesterol como de las hormonas esteroideas sulfatadas, generando sus contrapartes no sulfatadas.
No existe una terapia de reemplazo enzimático aprobada para la ictiosis ligada al cromosoma X; el manejo actual es sintomático, orientado a reducir la sequedad de la piel. Los enfoques de terapia génica siguen siendo experimentales.
Las deficiencias en sulfatasas lisosomales individuales causan directamente un grupo de trastornos metabólicos hereditarios conocidos como mucopolisacaridosis (MPS), caracterizados por la acumulación progresiva de glicosaminoglicanos (GAG) no degradados en células y tejidos. Las deficiencias enzimáticas que impiden la degradación de los glicosaminoglicanos causan la acumulación de fragmentos de glicosaminoglicanos en los lisosomas y provocan alteraciones extensas en los huesos, tejidos blandos y el sistema nervioso central.
Las sulfatasas lisosomales desempeñan un papel fundamental en la degradación de macromoléculas como los glicosaminoglicanos sulfatados (GAG), a saber, el sulfato de heparán (HS), el sulfato de condroitina (CS), el sulfato de dermatán (DS) y el sulfato de queratán (KS), así como una clase de sulfolípidos, también conocidos como sulfátidos.
La mucopolisacaridosis VI (MPS VI) es una enfermedad de depósito lisosomal con afectación multisistémica progresiva, asociada con una deficiencia de arilsulfatasa B que provoca la acumulación de sulfato de dermatán. La displasia esquelética característica incluye baja estatura y enfermedad articular degenerativa. Otras manifestaciones incluyen enfermedad cardíaca, función pulmonar deteriorada, complicaciones oftalmológicas, hepatoesplenomegalia, sinusitis, otitis, pérdida auditiva y apnea del sueño. Generalmente no hay deterioro intelectual. La manifestación clínica suele ocurrir a los dos o tres años de edad; sin embargo, los casos lentamente progresivos pueden no presentarse hasta la edad adulta.
Evidencia clínica (TRE con galsulfasa): El estudio clínico fundamental fue un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego, que evaluó la eficacia y seguridad de la galsulfasa en personas con MPS VI. Se incluyó un total de 39 participantes. Los participantes tenían más de siete años de edad, con prueba bioquímica o genética de MPS VI y la capacidad de caminar sin asistencia al menos cinco metros pero no más de 270 metros en los primeros seis minutos.
Los resultados de un estudio pequeño demostraron que la galsulfasa es más eficaz que el placebo en personas con MPS VI, con mejoras significativas en la prueba de caminata de 12 minutos y una reducción de los glicosaminoglicanos urinarios. No hubo cambios significativos en las funciones cardíaca o pulmonar, el volumen hepático o esplénico, la apnea-hipopnea nocturna, la altura y el peso, la calidad de vida ni los efectos adversos. Se necesitan más estudios para obtener más información sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia de reemplazo enzimático con galsulfasa.
Los datos observacionales a largo plazo refuerzan la señal de beneficio. Los datos recopilados en un programa de vigilancia clínica durante 15 años proporcionan evidencia del mundo real de mejoras sostenidas en la resistencia y la función pulmonar entre los pacientes con MPS VI tratados con TRE, sin que se identificaran nuevas preocupaciones de seguridad. Estos resultados respaldan y confirman aún más las observaciones de los ensayos clínicos y los hallazgos previos del programa de vigilancia.
En una serie de casos taiwaneses, después de 6.2 a 11.2 años de tratamiento con galsulfasa, seis pacientes experimentaron una mejora respecto al valor inicial en la prueba de caminata de 6 minutos con un promedio de 150 metros (cambio del 59% a lo largo del tiempo), y tres pacientes también aumentaron la prueba de subida de escaleras de 3 minutos con un promedio de 60 escalones (46%). El tratamiento redujo los GAG urinarios y tuvo efectos positivos en una amplia gama de evaluaciones funcionales clínicas, incluidas la resistencia, la movilidad, la función articular, la función pulmonar, el tamaño hepático y esplénico, la hipertrofia cardíaca y la disfunción diastólica.
La galsulfasa fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2005 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2006.
Fortaleza de la evidencia: Moderada a buena para la galsulfasa en MPS VI. El ECA fundamental fue pequeño (n=39) debido a la rareza de la enfermedad, pero la vigilancia poscomercialización durante 15 años confirma de manera constante los beneficios funcionales y una tolerabilidad aceptable. La revisión Cochrane (2021) señaló la limitación de la evidencia proveniente de un único ECA pequeño.
La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II; también conocida como síndrome de Hunter) es una enfermedad de depósito lisosomal hereditaria rara. La enfermedad es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa (I2S) debido a mutaciones en el gen IDS, lo que conduce a la acumulación de glicosaminoglicanos (GAG). La terapia de reemplazo enzimático de por vida con idursulfasa (I2S humana recombinante) es el estándar de atención actual.
Con variantes patogénicas del gen IDS, la actividad de la iduronato-2-sulfatasa (IDS) se reduce o se pierde, causando la incapacidad de degradar los glicosaminoglicanos (GAG) en las células e influyendo en la función celular, lo que eventualmente resulta en manifestaciones multisistémicas, como rasgos faciales toscos, disostosis múltiple, infecciones respiratorias recurrentes y hernias.
A pesar de que la MPS II es el tipo de MPS más variable y de mayor alcance, a menudo se describe como un fenotipo atenuado o "no neuronopático", o un fenotipo grave, progresivo y "neuronopático" que implica disfunción del sistema nervioso central.
La MPS IIIA se hereda de forma autosómica recesiva y es causada por una deficiencia de la enzima lisosomal sulfamidasa, necesaria para la degradación del sulfato de heparán. La sulfamidasa es producida por el gen de la N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (SGSH). En los pacientes con MPS IIIA, el exceso de depósito lisosomal de sulfato de heparán a menudo provoca retraso mental, comportamiento hiperactivo y alteraciones del tejido conectivo.
La degradación de los sulfátidos depende de una única sulfatasa lisosomal, como se refleja en la grave enfermedad de depósito lisosomal leucodistrofia metacromática, resultante de la deficiencia de arilsulfatasa A. La leucodistrofia metacromática (LDM) es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, del metabolismo lipídico, caracterizado por una actividad deficiente de la enzima lisosomal arilsulfatasa A (ASA), que resulta en la acumulación progresiva de galactosilceramida-3-O-sulfato (sulfato de cerebrósido o sulfátido) y un metabolito citotóxico del sulfátido.
Se ha investigado un ensayo clínico para la administración intratecal de arilsulfatasa A en la LDM. Un ensayo clínico ha demostrado que la administración intratecal de heparán-N-sulfatasa humana recombinante, que es bien tolerada en personas con MPS IIIA, produce una disminución constante del sulfato de heparán en el LCR. La barrera hematoencefálica sigue siendo un obstáculo importante para la administración intravenosa de sulfatasas al sistema nervioso central.
Dado que todas las sulfatasas requieren la FGE para su activación, las mutaciones en SUMF1 causan el fallo simultáneo de las 17 sulfatasas humanas conocidas, una afección denominada deficiencia múltiple de sulfatasas. La deficiencia múltiple de sulfatasas (MSD) es un trastorno neurodegenerativo ultra-raro que resulta en una modificación postraduccional defectuosa de las sulfatasas. Las sulfatasas del organismo se activan mediante una proteína única, la enzima generadora de formilglicina (FGE), codificada por SUMF1. Cuando la FGE está ausente o es insuficiente, se ven afectadas las 17 sulfatasas humanas conocidas, incluidas las enzimas asociadas con la leucodistrofia metacromática (LDM), varias mucopolisacaridosis (MPS II, IIIA, IIID, IVA, VI), la condrodisplasia punctata y la ictiosis ligada al cromosoma X.
Las personas con MSD y sus familias enfrentan una compleja gama de problemas de salud y desafíos que son únicos incluso entre las enfermedades de depósito lisosomal. Los principales problemas surgen de una combinación de enfermedad neurológica, incluidos el retraso y la regresión del desarrollo, y manifestaciones extraneurológicas como complicaciones cardiopulmonares y anomalías esqueléticas.
Según el inicio y la gravedad de la enfermedad, la MSD se ha dividido tradicionalmente en varias formas: neonatal, infantil tardía grave, infantil leve y juvenil. Se cree que la gravedad del trastorno depende de la estabilidad y el grado de actividad enzimática residual de la FGE disfuncional, lo que resulta en niveles variables de actividad residual de las sulfatasas. Lamentablemente, como ocurre con la mayoría de los trastornos de depósito lisosomal, actualmente no existen opciones curativas para las personas con MSD.
Dos sulfatasas extracelulares — Sulf-1 y Sulf-2 — regulan la disponibilidad de factores de crecimiento en la superficie celular y tienen funciones significativas en la biología del cáncer. Una vez presentados en la superficie celular, los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG) son modificados adicionalmente por dos enzimas 6-O-endosulfatasas extracelulares, Sulf-1 y Sulf-2, que catalizan cambios sutiles pero de importantes consecuencias dentro de las regiones de unión a factores de crecimiento de las cadenas de glicanos, mediante la eliminación de los 6-O-sulfatos de la glucosamina. A pesar de ser isoformas estrechamente relacionadas, los estudios biológicos a nivel de sistemas indican funciones específicas para cada Sulf. Específicamente en el cáncer, la sobreexpresión de Sulf-1 puede ser antioncogénica, mientras que la sobreexpresión de Sulf-2 es generalmente prooncogénica, lo que lleva a una mayor tumorigénesis.
Fortaleza de la evidencia: La evidencia preclínica y mecanística es sólida; Sulf-1/Sulf-2 son objetivos de investigación activos, pero no existen terapias aprobadas que se dirijan específicamente a estas enzimas hasta la literatura actual.
Las sulfatasas bacterianas en el microbioma intestinal desempeñan funciones esenciales en el acceso a nutrientes y la colonización intestinal. Las sulfatasas son esenciales para la utilización de los O-glicanos de la mucina del colon distal por parte del simbionte intestinal humano Bacteroides thetaiotaomicron. Los humanos han coevolucionado con una densa comunidad de simbiontes microbianos que habitan el intestino inferior. En el colon, el moco secretado crea una barrera que separa a estos microorganismos del epitelio intestinal. Algunas bacterias intestinales son capaces de utilizar las glicoproteínas de la mucina, el componente principal del moco, como fuente de nutrientes.
Las sulfatasas son esenciales para la utilización de los O-glicanos de la mucina del colon por parte del simbionte intestinal humano Bacteroides thetaiotaomicron. La actividad de 12 sulfatasas diferentes codificadas por esta especie muestra que estas enzimas en conjunto son activas en todos los enlaces de sulfato conocidos en los O-glicanos del colon.
Es probable que la actividad de las sulfatasas sea un paso fundamental en la degradación bacteriana de la mucina, y la inhibición de estas enzimas podría representar, por lo tanto, una vía terapéutica viable para el tratamiento de la EII y otras enfermedades.
Fortaleza de la evidencia: Predominantemente preclínica (estudios in vitro y en modelos animales). Las implicaciones clínicas para la terapia de la EII cuentan con respaldo conceptual pero aún no se han evaluado en ensayos clínicos en humanos. Esta es un área de investigación activa.
Dada la prevalencia de polisacáridos sulfatados como el agar, los carragenanos, los fucoidanos y los ulvanos en las algas marinas, muchos microbios marinos poseen la maquinaria metabólica necesaria para la utilización de estos biopolímeros, desempeñando así funciones cruciales en el ciclo del carbono marino. Si bien se han caracterizado numerosas enzimas activas sobre dichos polisacáridos originarios de microorganismos y ambientes marinos, la información sobre las sulfatasas específicas de polisacáridos marinos sigue siendo limitada. No obstante, la importancia de estas enzimas es evidente, particularmente en el procesamiento industrial de carragenanos, donde la eliminación selectiva de grupos sulfato y la producción de nuevas estructuras de carragenano pueden generar nuevas propiedades funcionales y posibles bioactividades.
Los carragenanos son polisacáridos sulfatados que se encuentran en la pared celular de ciertas algas rojas. Se utilizan ampliamente en la industria alimentaria por sus propiedades gelificantes y estabilizantes. En la naturaleza, los carragenanos experimentan modificación y degradación enzimática por parte de organismos marinos. La caracterización de estas enzimas es crucial para comprender la utilización del carragenano y podría eventualmente permitir el desarrollo de procesos dirigidos para modificar los carragenanos con fines industriales.
Dada la amplitud de los sustratos de las sulfatasas, estas enzimas afectan prácticamente todos los sistemas corporales principales:
Las sulfatasas como agentes terapéuticos se administran exclusivamente como proteínas recombinantes inyectadas; no están disponibles como suplementos dietéticos orales porque las proteínas se digieren en el tracto gastrointestinal antes de llegar a la circulación sistémica.
Nueve pacientes taiwaneses con MPS VI fueron tratados con infusiones intravenosas semanales de galsulfasa a 1.0 mg/kg en 5 centros médicos de Taiwán. Esta dosis — 1.0 mg/kg de peso corporal administrada como infusión intravenosa semanal — es la dosis estándar aprobada citada en los estudios clínicos.
Las guías internacionales recomiendan la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con galsulfasa (Naglazyme®) en pacientes con MPS VI tan pronto como sea posible después de un diagnóstico confirmado.
El STX64, probado en dosis de 5 mg y 20 mg, pudo bloquear casi por completo la actividad de la STS en linfocitos de sangre periférica y tejidos tumorales en el primer ensayo clínico de fase temprana de este tipo, realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos.
Otros métodos de administración de TRE, como las inyecciones intratecales, son eficaces para administrar la TRE con el fin de normalizar el depósito de sustrato en el SNC en modelos animales de MPS III. Un ensayo clínico ha demostrado que la administración intratecal de heparán-N-sulfatasa humana recombinante, que es bien tolerada en personas con MPS IIIA, produce una disminución constante del sulfato de heparán en el LCR.
Ningún producto de suplemento dietético administra la enzima sulfatasa activa. Los productos que afirman apoyar "las vías de sulfatación" no contienen proteínas sulfatasa, pero pueden contener nutrientes donantes de azufre (por ejemplo, MSM, aminoácidos con azufre) que participan en ciclos metabólicos relacionados.
La galsulfasa fue generalmente bien tolerada, sin nuevas señales de seguridad identificadas a lo largo de 15 años de vigilancia clínica. La mayoría de los eventos adversos fueron manifestaciones clínicas relacionadas con la MPS y se consideraron no relacionados con la galsulfasa según los investigadores.
Los ensayos clínicos fundamentales de la galsulfasa mostraron reducciones rápidas y sostenidas de los GAG urinarios y mejoras significativas y sostenidas en la resistencia en la prueba de caminata de 6 minutos y la prueba de subida de escaleras de 3 minutos, y en la función pulmonar de los pacientes tratados, además de un perfil de seguridad aceptable. La principal preocupación de seguridad conocida con todas las terapias de reemplazo enzimático — incluida la galsulfasa — es el riesgo de reacciones asociadas a la infusión y el desarrollo de anticuerpos antifármaco, que pueden atenuar la eficacia con el tiempo. Estos se monitorean en todos los pacientes tratados según las guías clínicas.
Las deficiencias hereditarias de sulfatasas — no la suplementación de sulfatasas — son la principal preocupación de seguridad con esta clase de enzimas. Las deficiencias en seis sulfatasas lisosomales provocan enfermedades graves de depósito lisosomal causadas por la acumulación del sustrato sulfatado correspondiente en el lisosoma, lo que resulta en el deterioro de la función lisosomal, así como en el inicio de cascadas patológicas fuera de los lisosomas.
Las manifestaciones comunes de las enfermedades de depósito lisosomal de tipo MPS incluyen rasgos faciales toscos, retrasos y regresión del neurodesarrollo, contracturas articulares, organomegalia, cabello rígido, insuficiencia respiratoria progresiva causada por obstrucción de las vías respiratorias y apnea del sueño, enfermedad valvular cardíaca, cambios esqueléticos y subluxación vertebral cervical.
Se ha resuelto la estructura cristalina de la esteroide sulfatasa, pero se sabe relativamente poco sobre qué regula su expresión o actividad. La investigación sobre el control y la inhibición de esta enzima se ha visto estimulada por su importante papel en apoyar el crecimiento de tumores hormonodependientes de mama y próstata.
La esteroide sulfatasa tiene un potencial significativo como nuevo objetivo farmacológico en cánceres hormonodependientes, como los de mama o próstata, y en afecciones como la endometriosis. Desde principios de la década de 1990 en adelante, se han investigado inhibidores de STS reversibles (unidos no covalentemente) e irreversibles dependientes del tiempo. Cualquier compuesto que inhiba o aumente sustancialmente la actividad endógena de la esteroide sulfatasa podría, en teoría, alterar los niveles circulantes de estrógenos, andrógenos y DHEA bioactivos, con posibles efectos hormonales posteriores. Esto es relevante para la farmacología del tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa y otras terapias endocrinas.
Los antibióticos que reducen las especies de Bacteroides y Prevotella productoras de sulfatasas en el intestino podrían alterar el metabolismo de los glicanos de la mucina intestinal. Los mecanismos detallados de la comunicación entre el microbioma intestinal y el huésped humano son complejos, dinámicos y aún no se han determinado por completo. Si bien la relación mutuamente beneficiosa del huésped proporciona un entorno y nutrientes para que las bacterias prosperen, las bacterias contribuyen a diversos aspectos de la salud humana. Las consecuencias clínicas específicas de la alteración de la actividad de las sulfatasas microbianas en humanos no se han establecido en ensayos clínicos controlados.
El campo de la biología de las sulfatasas está evolucionando rápidamente. Las áreas de investigación activa incluyen:
En los últimos seis años, se han descubierto 19 nuevas actividades de sulfatasa, lo que indica un aumento en la tasa de descubrimiento. Casi todos estos estudios han adoptado la clasificación de SulfAtlas y la utilizan como guía para seleccionar subfamilias con especificidad de sustrato desconocida.
Condiciones de salud que Sulfatasa puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Sulfatasa puede ayudar a apoyar.
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