Trébol de olor (Melilotus officinalis): Una referencia integral
1. Identidad y perfil botánico
Taxonomía y nomenclatura
Melilotus (trébol de olor) es una planta forrajera que pertenece a la familia Fabaceae (leguminosas) y a la subfamilia Faboideae, clasificada dentro de la tribu Trifolieae junto con el trébol (Trifolium), la alfalfa (Medicago) y el fenogreco (Trigonella). La especie medicinal principal es Melilotus officinalis (L.) Lam., comúnmente llamada trébol de olor amarillo o meliloto amarillo. Una especie estrechamente relacionada, Melilotus albus Medik. (trébol de olor blanco), comparte un perfil fitoquímico casi idéntico y se utiliza de forma intercambiable en muchas tradiciones.
El nombre del género proviene de las palabras griegas mel (miel) y lotus (trébol en sentido amplio), lo que refleja la importancia de la planta como fuente de forraje para las abejas. Entre los nombres populares en inglés se incluyen Sweet Clover, King's Clover, Hart's Clover, Plaster Clover, Sweet Lucerne y Wild Laburnum.
El epíteto officinalis indica que se trata de una planta medicinal antigua, ya que la "officina" es la sala de venta de una farmacia, y officinalis significa "usado en las farmacias".
Descripción botánica y hábitat
Es una hierba anual o bienal que crece hasta 2 metros de altura, caracterizada por tallos delgados, hojas trifoliadas y racimos de pequeñas flores amarillas. La planta está ampliamente distribuida por Europa y Asia, y crece a lo largo de caminos y alrededor de campos. También crece en todo Estados Unidos y Canadá, y se destaca por su aroma agradable debido a la presencia de cumarina.
Partes de la planta utilizadas
Meliloto es el nombre común de las partes aéreas de la planta Melilotus officinalis (L.) Lam. Las conclusiones del Comité de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC) de la EMA abarcan preparaciones de meliloto obtenidas mediante el secado y triturado o pulverización de las partes aéreas, o mediante la inmersión del material vegetal en un disolvente (como etanol o aceite de colza) para formar un extracto líquido. Los medicamentos a base de plantas que contienen estas preparaciones de meliloto suelen estar disponibles como infusión para beber, en formas sólidas para administración oral y en formas semisólidas para aplicación en la piel.
Situación farmacopeica oficial
Según la Farmacopea Europea, la materia prima vegetal denominada Meliloti herba consiste en las partes aéreas secas, enteras o cortadas, de Melilotus officinalis (L.) Lam., con un contenido mínimo de cumarina del 0,3%. Melilotus officinalis se menciona en la Farmacopea Francesa (1989) y en el compendio botánico de la Farmacopea Británica (1996). La Cooperación Científica Europea en Fitoterapia (ESCOP, 1997), así como la Comisión E alemana sobre sustancias fitoterapéuticas (marzo de 1986, 1990), han publicado monografías favorables sobre preparaciones a base de trébol de olor. El fármaco también se describe en la monografía de la 14.ª edición de la Farmacopea Rusa.
2. Usos tradicionales e históricos
Mundo antiguo
Históricamente, el meliloto ya fue mencionado por figuras de la medicina antigua como Hipócrates y Dioscórides por sus efectos sobre el dolor de estómago y de hígado. Plinio y Galeno prescribían preparaciones a base de trébol de olor para tratar la inflamación, la ulceración y el edema.
Europa medieval
En la Edad Media se reconocieron sus propiedades sedantes. Herbolarios europeos medievales, como Hildegarda de Bingen (década de 1150), lo incorporaron en cataplasmas, mezclando la flor seca con harina de cebada para tratar contusiones y esguinces, lo que refleja un remedio popular que se prolongó hasta las boticas renacentistas. Las tradiciones de la farmacopea militar rusa también fueron extensas: la monografía sobre las flores de Melilotus officinalis se incluyó en la primera Farmacopea Militar Castrensis Rossica (1765), y el parche de meliloto para abscesos (emplastrum meliloti) se describió en la Pharmacopoeia Rossica (1778).
Usos internos tradicionales
En la medicina herbal tradicional, el trébol de olor se utiliza en infusión para tratar diversas afecciones, incluidos problemas digestivos, conjuntivitis, artritis, bronquitis, hemorroides, úlceras estomacales y edema de las extremidades inferiores debido a mala circulación. En la medicina tradicional, el meliloto también se usaba como diurético y para tratar trastornos digestivos. Se utilizaba tradicionalmente para reducir la nerviosidad en adultos y niños, particularmente en trastornos del sueño.
Usos externos tradicionales
Externamente, se aplicaba en heridas, quemaduras y furúnculos. Externamente, se usaba para tratar contusiones, esguinces y dislocaciones; para uso médico, la droga vegetal se remojaba en agua caliente, se colocaba en un lienzo y luego se aplicaba en la parte del cuerpo afectada. También se podía preparar un vendaje para la extremidad lesionada con un lienzo remojado en infusión de meliloto. "Suavizar" los tejidos y favorecer la resolución de la purulencia fue un uso documentado, así como su aplicación en la artritis y el edema reumático en forma de preparaciones como el Emplastrum Meliloti. Tópicamente, la hierba de meliloto se usaba en pechos inflamados de mujeres en lactancia y en dolores de oído como la otitis.
Medicina tradicional china
En China, Melilotus officinalis es una de las especies del género Fabaceae ampliamente distribuidas en Asia y Europa, y se ha utilizado como hierba tradicional china con funciones de eliminación del calor y desintoxicación. Melilotus albus se utiliza en China para reducir el edema asociado a hemorroides, lesiones traumáticas, quemaduras térmicas y linfedema en las extremidades.
Avicena y la medicina islámica
La medicina tradicional Unani/islámica clasificaba al trébol de olor como anodino y emoliente utilizado para movilizar la sangre y aliviar el edema en afecciones como la congestión venosa, las varices, las hemorroides, la trombosis y la congestión linfática; también se utilizaba tradicionalmente para tumores duros y calambres nocturnos en las piernas, y para eliminar el calor, resistir el veneno y calmar el dolor —tanto internamente como tópicamente— en todo tipo de edemas e inflamaciones.
3. Componentes clave y compuestos activos
Cumarina y compuestos relacionados con la cumarina
La planta contiene cumarina, 3,4-dihidrocumarina (melilotina), ácido orto-cumárico, ácido orto-hidroxicumárico, y el orto-glucósido del ácido orto-cumárico (melilotósido). El contenido de cumarina en las partes aéreas varía del 0,2 al 0,45%, y su precursor es el melilotósido; entre las cumarinas sustituidas adicionales presentes se incluyen la umbeliferona y la escopoletina.
El marchitamiento de la planta provoca la hidrólisis enzimática de los glucósidos, y el ácido orto-cumárico resultante se transforma espontáneamente en cumarina; por ello, la hierba seca tiene un fuerte olor a cumarina. La cumarina es responsable del olor dulce del heno y del pasto recién cortado; tiene un sabor amargo y posiblemente actúa como un medio de la planta para disuadir el consumo por parte de los animales.
Flavonoides
Tanto M. officinalis como M. albus son ricos en compuestos fenólicos, incluidas cumarinas, ácidos fenólicos y flavonoides. El perfil fitoquímico de M. officinalis consiste principalmente en ácido cinámico, melilotósido, cumarina, melilotina, escopoletina, umbeliferona, y glucósidos de kaempferol y quercetina. Se han identificado mediante LC-MS/MS diversos compuestos polifenólicos en las partes aéreas de M. officinalis, incluidos catequina, ácido siríngico, ácido protocatéquico y ácido vanílico.
Distribución diferencial según la parte de la planta
El mayor contenido de cumarina se encuentra en las flores frescas, seguidas de las hojas y los tallos. No se observaron diferencias significativas específicas de especie en el contenido de cumarina entre M. officinalis y M. albus. Sin embargo, las flores de M. albus fueron una fuente más rica de flavonoides, con el mayor contenido de hiperósido. El perfil de flavonoides en los extractos de hoja fue similar al de las flores, pero el contenido fue aproximadamente cuatro veces menor en las hojas e incluso menor en los tallos. Curiosamente, los extractos de hoja mostraron mayor actividad antioxidante que los extractos de flor.
Distinción química importante: cumarina frente a dicumarol
La cumarina (1,2-benzopirona) carece completamente de efectos anticoagulantes, a diferencia del dicumarol y de las cumarinas sintéticas como la warfarina, que son antagonistas de la vitamina K. Algunos hongos filamentosos, incluidos Penicillium, Aspergillus, Fusarium y Mucor, pueden convertir la cumarina en dicumarol, un anticoagulante tóxico. Esta distinción es fundamental para comprender tanto la historia toxicológica de la planta como la seguridad de los productos herbales debidamente preparados.
4. Farmacología y mecanismos de acción
Acciones linfocinéticas y antiedematosas
Las cumarinas son derivados alfa-benzopirónicos de Melilotus officinalis. Las alfa-benzopironas tienen dos efectos farmacológicos fundamentales: tienen acción prolinfocinética al activar la contractilidad de los linfangiones, y activan los macrófagos para proporcionar un efecto proteolítico. Las gamma-benzopironas, como la rutina, tienen un efecto antiexudativo y estabilizador de membranas importante.
El meliloto tiene efectos notables sobre el sistema vascular, particularmente debido a sus propiedades miotrópicas que estimulan activamente los sistemas linfático y venoso. Las cumarinas mejoran el tono vascular al aumentar la frecuencia y la fuerza de las contracciones linfáticas, mientras reducen la permeabilidad capilar. Esta acción favorece una mejor oxigenación tisular a través de una mejora significativa de la microcirculación, contribuyendo a un mejor manejo de los linfedemas y a un aumento general de la actividad vascular linfática.
La cumarina tiene propiedades antiedematosas debido a la acción macrofágica que estimula la proteólisis en los tejidos afectados por linfedema crónico.
Actividad antiinflamatoria
La cumarina se caracteriza por propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, hepatoprotectoras, ansiolíticas, antimicrobianas y antiproliferativas. Las cumarinas naturales demuestran un amplio espectro de actividades farmacológicas, incluidos efectos antiinflamatorios, anticoagulantes, anticancerígenos, antibacterianos, antipalúdicos, antifúngicos, antivirales, neuroprotectores y anticonvulsivantes.
La conexión con el dicumarol y el descubrimiento de la warfarina
En la década de 1920, el ganado en Canadá comenzó a morir de hemorragias internas sin causa desencadenante evidente. Frank W. Schofield, patólogo veterinario en Alberta, descubrió que la misteriosa enfermedad estaba relacionada con el consumo de heno de trébol de olor en mal estado y observó un tiempo de coagulación prolongado. Este hecho dio inicio al aislamiento del agente anticoagulante dicumarol, que se formaba por oxidación microbiana de la cumarina en el heno de trébol de olor mohoso. El agente causal, el dicumarol, se aisló en el laboratorio de Link en 1940, y posteriormente se sintetizó una serie de compuestos relacionados, entre los cuales el más popular resultó ser la warfarina. La cumarina en el trébol de olor se convierte en dicumarol, el cual inhibe la vitamina K epóxido reductasa en el hígado, reduciendo los factores de coagulación II, VII, IX y X. Esta vía solo opera en material vegetal en mal estado (mohoso) y no es una propiedad del trébol de olor fresco o correctamente secado.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Insuficiencia venosa crónica y varices
Desde 1960, los estudios han demostrado los beneficios del extracto de trébol de olor para pacientes que sufren de insuficiencia venosa, varices, tromboflebitis, hemorroides y linfedema de las extremidades inferiores o posterior a una mastectomía. El HMPC de la Agencia Europea de Medicamentos ha clasificado al trébol de olor como un medicamento herbal tradicional para estas indicaciones. El meliloto se usa tradicionalmente para aliviar los síntomas de pesadez en las piernas asociados con trastornos circulatorios venosos leves, de acuerdo con la indicación de la EMA.
La Agencia Europea de Medicamentos recomienda el uso del producto vegetal para trastornos circulatorios venosos menores (por vía oral) o para inflamaciones cutáneas menores y sensación de pesadez en las piernas (por vía tópica).
Fuerza de la evidencia: La clasificación de la EMA es como "medicamento herbal tradicional", lo que significa que la evidencia se basa en el uso tradicional establecido en lugar de ensayos clínicos bien controlados específicamente sobre la hierba cruda. Aunque los estudios han indicado que las cumarinas podrían tener beneficios potenciales para la salud, no se han realizado estudios doble ciego controlados con placebo sobre el trébol de olor en sí.
5.2 Linfedema
Los primeros estudios sobre el uso de la cumarina en el tratamiento del linfedema —un edema con alto contenido de proteínas causado por el fallo del sistema linfático— datan de la década de 1970.
Un estudio clínico abierto italiano de 2000 examinó el extracto cumarínico de Melilotus officinalis (CEMO) en el linfedema posterior a la mastectomía. El objetivo fue verificar la actividad terapéutica del CEMO en pacientes con linfedema crónico del brazo superior causado por linfadenectomía debido a cáncer de mama. La cumarina tiene propiedades antiedematosas debido a la acción macrofágica que estimula la proteólisis en los tejidos afectados por linfedema crónico. En un estudio clínico abierto se incluyó a 24 pacientes con linfedema crónico del brazo superior debido a linfadenectomía; 21 fueron elegibles para recibir 400 mg de CEMO que contenían 8 mg de cumarina en una sola administración diaria durante 6 meses. El CEMO fue eficaz para reducir el linfedema en el 79% de los pacientes tratados durante un período de seis meses. La reducción mediana de la circunferencia del brazo superior fue modesta (5% con respecto a los valores iniciales), pero estadísticamente significativa (p = 0,048).
Un estudio prospectivo más reciente utilizó una formulación combinada. Este estudio incluyó a 52 pacientes con linfedema primario y/o secundario en estadios clínicos I o II (según la clasificación ISL), con 31 casos que afectaban a las extremidades inferiores y 21 casos que afectaban a las extremidades superiores. Todos los sujetos recibieron, durante seis meses, un compuesto natural formado por 100 mg de Melilotus natural (que contenía 20 mg de cumarina), 300 mg de rutina y 100 mg de bromelina. Los parámetros estudiados al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses incluyeron el signo de la fóvea, el signo de Stemmer, las circunferencias de las extremidades, el grosor del tejido superficial mediante ecografía y análisis de sangre para la función hepática. Al final del tratamiento, los resultados mostraron la desaparición del signo de la fóvea en el 72% de los casos; una disminución promedio de 4,2 cm en las circunferencias de las extremidades; y una reducción promedio del 29% en el grosor del tejido superficial. No hubo variación en los parámetros de función hepática examinados.
En contraste, Loprinzi no encontró que la cumarina tuviera algún beneficio en la reducción del volumen del brazo ni en el tratamiento de los síntomas en su estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, de diseño cruzado, en el que investigó los efectos de 2 × 200 mg de cumarina oral o placebo durante seis meses, seguidos de 6 meses con la otra terapia, en 140 mujeres con linfedema unilateral.
Fuerza de la evidencia: La evidencia en humanos sobre el extracto de cumarina de Melilotus en el linfedema es preliminar y mixta. Estudios abiertos pequeños muestran reducciones modestas pero estadísticamente significativas en la circunferencia de las extremidades. El ECA más riguroso (el estudio cruzado de Loprinzi) no encontró beneficio alguno. Se necesitan más ensayos bien controlados.
5.3 Úlceras del pie diabético
M. officinalis es el ingrediente principal de Semelil (Angipars™), un extracto herbal producido en formas oral, tópica e intravenosa. Su capacidad para acelerar la cicatrización de úlceras se ha reportado en estudios recientes, y se ha utilizado para heridas de úlceras del pie diabético en humanos.
Se realizó un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico con la forma intravenosa. Se llevó a cabo un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico para evaluar Semelil intravenoso en la cicatrización de úlceras del pie diabético. Dieciséis pacientes diabéticos fueron tratados con Semelil intravenoso, y otros nueve pacientes fueron tratados con placebo como grupo control. Ambos grupos recibieron además tratamiento mediante desbridamiento de la herida e irrigación con solución salina normal, terapia antibiótica sistémica y vendaje diario de la herida.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, separado, en 61 sujetos con úlceras del pie diabético, encontró que la administración de Semelil (Angipars™) fue exitosa en el tratamiento de las úlceras del pie diabético, y además mejora la microcirculación y ejerce efectos antiinflamatorios.
Un ensayo de Fase I para determinar la dosis máxima tolerada encontró que la úlcera del pie mejoró notablemente hasta una dosis de 10 cc por día, y se observó flebitis en el sitio de infusión con una dosis de 13,5 cc por día; por lo tanto, la dosis máxima tolerada (DMT) para Semelil (Angipars™) se estableció en 10 cc/día, siendo la flebitis en la vena de inyección la toxicidad limitante de la dosis.
Un ensayo clínico doble ciego en 49 pacientes con diabetes tipo 2 con diferentes grados de neuropatía evaluó Semelil (Angipars™) frente a placebo durante 12 semanas, evaluando la puntuación de detección de neuropatía de Michigan, estudios de conducción nerviosa, umbrales de percepción de vibración, pruebas con monofilamento y escala visual analógica. La puntuación de neuropatía diabética de Michigan disminuyó notablemente en el grupo con Angipars™.
Fuerza de la evidencia: Varios ensayos controlados aleatorizados pequeños sugieren un beneficio del extracto Angipars™ en la cicatrización de úlceras del pie diabético, con resultados positivos en la reducción del área de la herida. La mayoría de los ensayos son pequeños, realizados por un único grupo de investigación, y en su mayoría provienen de Irán. Falta una réplica independiente a gran escala. Semelil (Angipars™) no parece tener efectos secundarios ni toxicidad significativos, lo que sugiere que podría convertirse en parte rutinaria de la terapia de úlceras del pie diabético, en espera de más evidencia.
5.4 Hemorroides y tromboflebitis
El meliloto ofrece beneficios debido a sus efectos sobre el sistema venoso-linfático. Al mejorar el tono vascular y aumentar el flujo linfático, el meliloto ayuda a reducir la estasis venosa, un factor clave en el desarrollo de varices y hemorroides. La activación de fagocitos por parte del meliloto contribuye a reducir la inflamación local, proporcionando así alivio en casos de varices y hemorroides donde a menudo están presentes la inflamación y el dolor.
Fuerza de la evidencia: La evidencia proviene principalmente del uso tradicional y de estudios in vitro/mecanísticos, respaldados por datos farmacológicos sobre la cumarina. Los ensayos controlados en humanos a gran escala, específicamente sobre hemorroides con preparaciones de Melilotus, no están bien documentados en las fuentes revisadas.
5.5 Inflamación cutánea y cicatrización de heridas (tópico)
Cuando se aplica externamente, M. officinalis ejerce un efecto emoliente y flebotónico y contribuye al alivio del dolor articular. Los beneficios del uso tópico también incluyen el alivio de la inflamación cutánea y el tratamiento de contusiones y esguinces. Compuestos activos como la cumarina en el meliloto reducen la permeabilidad capilar y mejoran la microcirculación, lo que puede ayudar a reducir la inflamación y acelerar la resolución de las contusiones. La EMA aprueba el meliloto para el tratamiento de inflamaciones cutáneas menores, confirmando su uso tradicional en estos contextos.
Fuerza de la evidencia: El reconocimiento de la EMA del uso tradicional para la aplicación tópica está respaldado por la plausibilidad farmacológica (reducción de la permeabilidad capilar, actividad antiinflamatoria de la cumarina), pero los ensayos clínicos controlados a gran escala específicamente sobre preparaciones tópicas de Melilotus son limitados.
5.6 Actividad antioxidante
Se han analizado tanto materiales vegetales frescos como secos; el contenido fenólico total y la actividad antioxidante se han evaluado mediante los ensayos FRAP y DPPH·. Ambas especies fueron ricas en compuestos fenólicos, incluidas cumarinas, ácidos fenólicos y flavonoides. Los ensayos in vitro demuestran que las formulaciones que contienen M. officinalis exhiben una marcada capacidad antioxidante e inhiben eficazmente enzimas clave de la cascada del ácido araquidónico, lo que respalda su capacidad para contrarrestar el estrés oxidativo y la señalización inflamatoria implicados en la fisiopatología del edema.
Fuerza de la evidencia: La evidencia antioxidante es únicamente in vitro. No se ha establecido su significancia clínica en humanos.
5.7 Potencial cardioprotector
Considerando que los efectos cardioprotectores están asociados a mecanismos antioxidantes, y que el conocimiento sobre los efectos de las especies de Melilotus en el corazón es limitado, un estudio buscó evaluar el potencial cardioprotector de los extractos hidroalcohólicos de las partes aéreas de M. officinalis y M. albus. El efecto del pretratamiento con extractos de Melilotus sp. sobre la lesión similar a un infarto inducida por isoprenalina en ratas se evaluó mediante monitorización con ECG y evaluación de marcadores séricos de estrés oxidativo y marcadores séricos de daño cardíaco.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelo animal). No hay evidencia clínica en humanos disponible para los criterios de valoración cardioprotectores.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema venoso-linfático: El marchitamiento de la planta produce la conversión de glucósidos en cumarina; M. officinalis se ha utilizado para tratar el linfedema y el edema de la insuficiencia venosa crónica.
- Piel y cicatrización de heridas: Varios estudios indican que la aplicación del extracto de Melilotus en la piel y su administración oral o intravascular tienen efectos beneficiosos en la mejora del envejecimiento cutáneo, el tratamiento de granos, la mejora de la microcirculación y efectos antiinflamatorios.
- Sistema digestivo: En la medicina herbal tradicional, el trébol de olor se utiliza para tratar diversas afecciones, incluidos problemas digestivos, úlceras estomacales y hemorroides.
- Sistema musculoesquelético: Durante siglos, M. officinalis se ha utilizado para el tratamiento de neuralgias y trastornos circulatorios venosos, y cuando se aplica externamente, la planta ejerce un efecto emoliente y flebotónico y contribuye al alivio del dolor articular.
- Sistema respiratorio: Los usos tradicionales incluyen el tratamiento de la bronquitis y la conjuntivitis.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
La monografía de la Comisión E alemana para Melilotus officinalis especifica dos preparaciones: una infusión para uso oral, u otras preparaciones en cantidades que correspondan a 3–30 mg de cumarina; y ungüentos y supositorios para uso rectal.
La monografía comunitaria de plantas medicinales de la EMA enumera las siguientes formas de dosificación:
- Dosis única para extracto estandarizado: 200 mg, dos veces al día.
- Dosis única para sustancia herbal triturada: 1,14 g, tres veces al día.
- Dosis única para extracto seco: 160 mg de extracto, tres veces al día.
Para tratar los síntomas de insuficiencia venosa/varices, se toma internamente una dosis diaria de una preparación o extracto de trébol de olor que proporcione de 3 a 30 miligramos (mg) de cumarina.
En el estudio clínico de linfedema posterior a mastectomía, 21 pacientes recibieron 400 mg de CEMO que contenían 8 mg de cumarina en una sola administración diaria durante 6 meses.
En el estudio combinado de linfedema, todos los sujetos recibieron durante seis meses un compuesto natural formado por 100 mg de Melilotus natural (que contenía 20 mg de cumarina), 300 mg de rutina y 100 mg de bromelina.
No se ha reportado específicamente ninguna restricción sobre la duración del uso de Meliloti herba; sin embargo, dado que los síntomas persistentes requieren diagnóstico y supervisión médica, el uso generalmente se limita a 2 semanas para la automedicación.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
Cumarina frente a dicumarol: una distinción de seguridad crítica
La cumarina en sí misma no tiene actividad anticoagulante, pero el enmohecimiento del trébol de olor puede otorgarle potencial hemorrágico al transformar la cumarina en el anticoagulante dicumarol. Por lo tanto, las preparaciones de trébol de olor debidamente secadas o extraídas (sin moho) no conllevan el mismo riesgo anticoagulante que el material vegetal en mal estado. No obstante, el riesgo de contaminación por moho en material vegetal almacenado de forma inadecuada es real, y se recomienda el uso de productos farmacéuticos debidamente regulados para el uso interno.
Hepatotoxicidad
La cumarina es un tratamiento eficaz para el linfedema primario, así como para el linfedema relacionado con la radioterapia o la cirugía del cáncer de mama. Sin embargo, su uso clínico está limitado en varios países debido a la posible aparición de hepatotoxicidad, principalmente en forma de elevación leve a moderada de las transaminasas. En la literatura solo se han descrito unos pocos casos de hepatotoxicidad grave, sin casos reportados de insuficiencia hepática.
La hepatotoxicidad inducida por la cumarina se restringe a un pequeño subgrupo de pacientes, probablemente debido a la activación en estos individuos de vías metabólicas alternativas que involucran isoformas específicas del CYP450. La cumarina en sí tiene el potencial de causar hepatotoxicidad, quizás en el pequeño subgrupo de personas que toman suficiente cantidad y tienen una actividad insuficiente del CYP2A6 para descomponer la cumarina en catabolitos seguros.
Cabe destacar que, en el ensayo clínico combinado de linfedema revisado anteriormente, no hubo variación en los parámetros de función hepática examinados durante seis meses, lo que sugiere que las preparaciones adecuadamente dosificadas pueden ser hepáticamente seguras en la mayoría de los individuos.
Un caso reportado en la literatura ha descrito disfunción hepática grave posiblemente causada por la combinación de la terapia con interferón beta-1b y un suplemento de meliloto (trébol de olor). Se reportó disfunción hepática grave, posiblemente causada por la combinación de la terapia con interferón beta-1b y un suplemento de meliloto.
Interacción con terapia anticoagulante
La hipersensibilidad al meliloto o a la cumarina es una contraindicación. La monografía de la EMA establece que el meliloto no debe utilizarse junto con terapia anticoagulante. Aunque la cumarina en sí misma carece de actividad anticoagulante, la posibilidad de formación de dicumarol a partir de material vegetal mohoso —combinada con efectos farmacológicos aditivos sobre la permeabilidad capilar— justifica precaución en pacientes que toman warfarina, heparina u otros anticoagulantes.
Efectos adversos reportados en el uso clínico
Se han reportado molestias gastrointestinales con el uso de meliloto; se desconoce la frecuencia. También se han reportado reacciones alérgicas. No se ha reportado ningún caso de sobredosis en la monografía de la EMA.
En el estudio de linfedema posterior a mastectomía, tres pacientes (14,2%) tuvieron efectos secundarios gastrointestinales transitorios.
Embarazo y lactancia
No se ha establecido sistemáticamente la seguridad durante el embarazo y la lactancia. Diversos autores mencionan el uso de extractos de meliloto en combinaciones, y no se han reportado efectos adversos por el uso de estas combinaciones como producto medicinal durante el embarazo y la lactancia. Sin embargo, falta información sobre los bebés nacidos, y como no hay datos apropiados disponibles, no se recomienda su uso.
Material vegetal almacenado inadecuadamente: riesgo para el ganado
Dos veterinarios —Frank Schofield (en Canadá) y Lee Roderick (en Dakota del Norte)— reportaron que se produjeron hemorragias masivas y muerte cuando el ganado bovino y ovino fue alimentado con heno de trébol de olor mohoso. Reportaron que el defecto hemorrágico podía corregirse mediante transfusión sanguínea o eliminando el trébol de olor mohoso de la dieta. Aunque se trata de un problema toxicológico veterinario derivado de grandes cantidades de ensilaje mohoso, tiene implicaciones importantes para comprender la química de la planta y refuerza la necesidad de utilizar preparaciones herbales debidamente producidas y libres de contaminación por moho.
Interacciones medicamentosas
La cumarina en el trébol de olor puede convertirse en dicumarol, el cual inhibe la vitamina K epóxido reductasa en el hígado, reduciendo los factores de coagulación II, VII, IX y X, un riesgo que se presenta principalmente si la planta está mohosa. En extractos debidamente preparados, la interacción farmacodinámica directa con fármacos anticoagulantes a través de la vía cumarina-a-dicumarol es baja; sin embargo, dado el caso reportado de hepatotoxicidad en combinación con interferón beta-1b, se justifica precaución con medicamentos concomitantes inmunomoduladores o hepáticamente activos.
Referencias
- PMC: Sweet Clover (Melilotus spp.) as a Source of Biologically Active Compounds (2025)
- European Medicines Agency (EMA): Meliloti herba — Herbal Medicinal Product Page
- EMA: Final European Union Herbal Monograph on Melilotus officinalis (L.) Lam., herba
- EMA: Assessment Report on Melilotus officinalis (L.) Lam., herba
- EMA Draft Assessment Report / PharmaCompass: Melilotus officinalis (L.) Lam., herba — Full Reference Document
- PMC: Coumarin-Induced Hepatotoxicity: A Narrative Review (2022)
- PMC: Natural Coumarins — Exploring the Pharmacological Complexity and Underlying Molecular Mechanisms (2021)
- PMC: Effects of Semelil (Angipars™) on Diabetic Peripheral Neuropathy — A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial (2011)
- PMC: Traditional, Complementary and Alternative Medicine (TCAM) for Diabetic Foot Ulcer Management: A Systematic Review (2023)
- PubMed: Lymphedema of the Upper Extremity in Patients Operated for Carcinoma of the Breast — Clinical Experience with Coumarinic Extract from Melilotus officinalis (2000)
- PubMed: Melilotus, Rutin, and Bromelain in Primary and Secondary Lymphedema (2020)
- PMC: In Vivo Investigation of Cardioprotective Effects of Melilotus officinalis and Melilotus albus Aerial Parts Extracts (2025)
- PMC: A Multi-Component Nutraceutical Formulation for the Management of Vascular and Inflammatory Alterations Characteristic of Oedema Disorders (2025)
- Journal of Biological Chemistry: Hemorrhagic Sweet Clover Disease, Dicumarol, and Warfarin — The Work of Karl Paul Link
- PubMed: On the History of Vitamin K, Dicoumarol, and Warfarin
- ScienceDirect: Melilotus officinalis — Overview (Pharmacology/Toxicology)
- PMC: Coumarin Content, Morphological Variation, and Molecular Phylogenetics of Melilotus (2018)
- MDPI Pharmaceuticals: Risks of Oral Anticoagulants — Interactions with Drugs and Medicinal Plants (2025)
- PMC: Newly Developed Semi-Solid Formulations Containing Melilotus officinalis Extract (2024)
- Nutranews: Sweet Clover Extract Beneficial for Oedema and Lymphoedema
- A Modern Herbal (Mrs. M. Grieve): Melilot
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