Alcohol de Naranja Dulce (Citrus sinensis / Citrus aurantium var. dulcis): Una Referencia Integral
1. Identidad y Nomenclatura
1.1 Nombres Botánicos y Químicos
La naranja dulce se conoce científicamente como Citrus sinensis, perteneciente a la familia Rutaceae, y es una fruta importante a nivel mundial. El sistema de nomenclatura INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients), utilizado internacionalmente en las etiquetas cosméticas, designa a la planta como Citrus aurantium dulcis. Esto significa que el ingrediente de naranja dulce se describe en el Diccionario INCI como Citrus Aurantium Dulcis (Orange), mientras que la mayor parte de la literatura publicada y el Programa Voluntario de Registro Cosmético de la FDA se refieren a él como Citrus sinensis (Sweet Orange).
El término Alcohol de Naranja Dulce hace referencia, con mayor precisión, a un extracto etanólico (a base de alcohol etílico) de la cáscara, del fruto, o de ambas partes de Citrus sinensis. En este contexto, "alcohol" designa el sistema disolvente y el vehículo de extracción —específicamente etanol— utilizado para concentrar los constituyentes bioactivos de la planta. La preparación líquida resultante es, por lo tanto, un extracto alcohólico botánico, o tintura, de naranja dulce. Esto es distinto de:
- El aceite de cáscara de Citrus aurantium dulcis prensado en frío (CAS 8008-57-9), un aceite volátil exprimido;
- El agua de fruto de naranja dulce, un destilado acuoso obtenido por vapor;
- El extracto de fruto de naranja dulce (CAS 84012-28-2), que puede prepararse con agua, glicerina o disolventes mixtos.
En la nomenclatura INCI, el extracto de fruto de Citrus aurantium dulcis se describe como un extracto del fruto de la naranja dulce, Citrus aurantium L. var. dulcis L., Rutaceae, con números CAS 8028-48-6 / 84012-28-2. Cuando el etanol actúa específicamente como disolvente de extracción, los fabricantes y formuladores designan a veces el producto como "Alcohol de Naranja Dulce" para indicar la vía de preparación alcohólica.
1.2 Fuente Natural y Descripción Botánica
Las naranjas dulces pertenecen a la familia Rutaceae y son originarias del Sudeste Asiático. La naranja dulce es una planta perteneciente a la familia Rutaceae, con características comunes que incluyen una altura del árbol de entre 3 y 10 metros y espinas cortas casi en toda la planta, así como pecíolos de hojas que miden aproximadamente entre 0.5 y 3.5 cm. Botánicamente, el fruto cítrico se clasifica como un tipo de baya llamada hesperidio, que presenta una cáscara gruesa y coriácea con numerosas glándulas de aceite, y una porción de pulpa abundante compuesta de varios segmentos en forma de cuña.
Los ingredientes derivados del fruto cítrico son botánicos complejos compuestos de numerosos constituyentes; existe una gran variación entre las especies y cultivares de Citrus debido a las frecuentes mutaciones de yema, la hibridación interespecífica e intergenérica, y la apomixis. Valencia, Shamouti y Sathgudi se encuentran entre los tipos reconocidos de naranja dulce.
1.3 Formas y Preparaciones Comunes
La cáscara del fruto de naranja dulce (Citrus sinensis) es una de las partes frecuentemente pasadas por alto de la planta de naranja dulce; sin embargo, investigaciones recientes indican que la cáscara de naranja dulce posee diversas propiedades bioactivas y beneficios de salud interesantes.
El alcohol de naranja dulce se prepara mediante maceración o percolación de cáscara fresca o seca (y en ocasiones el fruto entero) en etanol o soluciones hidroalcohólicas. El etanol, debido a su mayor polaridad, puede disolver más constituyentes vegetales que los disolventes no polares como el hexano, lo que indica que el etanol es un mejor disolvente para la extracción de Citrus sinensis. El análisis fitoquímico de los extractos de cáscara indicó la presencia de una variedad de compuestos bioactivos como alcaloides, flavonoides, fenoles, saponinas, taninos, fitosteroles, diterpenos y glucósidos. Los extractos etanólicos contienen un número mayor de metabolitos secundarios, y los diterpenos se detectaron únicamente en los extractos etanólicos.
Las formas comunes que se encuentran en el comercio y en la investigación incluyen:
- Tinturas etanólicas (maceraciones hidroalcohólicas de cáscara seca, típicamente en proporción 1:5 o 1:10 en etanol al 40–70%)
- Extractos secos estandarizados producidos mediante la evaporación del disolvente etanólico tras la extracción, dando como resultado un polvo concentrado
- Extractos líquidos (1:1 en etanol/agua) utilizados en la dispensación herbal
- Preparaciones cosméticas alcohólicas que incorporan la naranja dulce como botánico funcional
Algunos disolventes comunes utilizados en la extracción de compuestos fenólicos son el metanol, el etanol, el propanol, la acetona y el acetato de etilo. Para las preparaciones de grado alimentario y suplementario, el etanol es, con diferencia, el disolvente preferido.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Medicina Tradicional China
Citrus sinensis es un ingrediente popular y de uso común en la Medicina Tradicional China, con preparaciones derivadas de cáscaras, frutos jóvenes, frutos maduros, flores y otros tejidos. Las cáscaras de miembros de la familia de la naranja dulce se han utilizado en la Medicina Tradicional China al menos desde la redacción del Clásico de Materia Médica del Labrador Divino, escrito en el siglo II a. C.
En la Medicina Tradicional China (MTC), la cáscara se utiliza para vigorizar el flujo de la fuerza vital, también conocida como qi, y es un componente común de las fórmulas destinadas a personas que experimentan humedad en el cuerpo, la cual se manifiesta como exceso de moco o flema. En la MTC, la cáscara de cítrico se utiliza para estimular el "Chi del Bazo", un elemento metabólico de la digestión; las hierbas para el Chi del Bazo ayudan a la absorción y asimilación de nutrientes de los alimentos al mejorar la circulación y los fluidos digestivos en el tracto gastrointestinal.
En la medicina tradicional china, la naranja tiene una larga historia como agente refrescante para la tos. En la práctica clínica de la MTC, el Fructus aurantii (el fruto maduro seco de la especie relacionada Citrus aurantium) se usa ampliamente como hierba expectorante y digestiva con diversas funciones farmacológicas.
2.2 Tradiciones Ayurvédicas y del Sur de Asia
Citrus sinensis, comúnmente conocida como naranja dulce, tiene una rica historia de uso medicinal que se remonta a civilizaciones antiguas. Originaria del Sudeste Asiático, su fruto, cáscara y flores eran apreciados en la medicina tradicional china y ayurvédica, y la aromática cáscara de naranja se utilizaba ampliamente para aliviar trastornos digestivos, reducir la hinchazón y estimular el apetito. Aunque no es originaria de la India antigua, los cítricos se incorporaron a la práctica ayurvédica a lo largo de siglos de comercio.
2.3 Tradiciones Europeas
En Europa, las cáscaras y flores de naranja se convirtieron en remedios populares durante el Renacimiento para tratar la tensión nerviosa, las palpitaciones y el insomnio leve debido a sus propiedades calmantes. Históricamente, Citrus sinensis se valoraba por su elevado contenido de vitamina C, lo que la convertía en un remedio esencial contra el escorbuto entre marineros y exploradores durante largos viajes por mar. Durante siglos, en Europa, Asia y África, también se han añadido partes de la naranja a perfumes y artículos de tocador por su aroma cítrico brillante y su capacidad de elevar el ánimo. Existen muchos usos culinarios tradicionales de la cáscara de naranja, como los loukoumades griegos, el panettone italiano y la mermelada británica (marmalade).
2.4 Preparaciones y Propósitos Tradicionales
Se ha utilizado tradicionalmente para tratar diversas dolencias, entre ellas el estreñimiento, los calambres, los cólicos, la diarrea, la bronquitis, la tuberculosis, la tos, el resfriado, la obesidad, los trastornos menstruales, la angina, la hipertensión, la ansiedad, la depresión, el estrés, el asma, los vómitos, la fiebre, el hipo y la indigestión.
La Medicina Tradicional China utiliza la cáscara seca de naranja, o chen pi, para la digestión y la salud pulmonar, mientras que las prácticas ayurvédicas e italianas incorporan las cáscaras en tés, aceites y amargos.
El aceite esencial, extraído de la cáscara, se aplicaba de forma tópica o se inhalaba para elevar el ánimo y favorecer la relajación. Las extracciones alcohólicas —tinturas preparadas remojando la cáscara seca en vino o licor— se encontraban entre los métodos más tradicionales para concentrar los constituyentes volátiles y no volátiles de la cáscara con fines medicinales, particularmente en las tradiciones herbales europeas.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Perfil Fitoquímico del Extracto Etanólico
La cáscara de naranja dulce contiene una variedad de compuestos químicos, entre ellos aceites esenciales, flavonoides, carotenoides, esteroides, terpenoides, grupos alcanos y ésteres etílicos. Los resultados de análisis revisados por pares muestran que los extractos de cáscara de Citrus sinensis contienen alcaloides, flavonoides, fenoles, fitosteroles, diterpenos, taninos y glucósidos.
El análisis por GC/MS identificó alrededor de 48 compuestos en cada extracto, siendo los compuestos bioactivos predominantes el limoneno (16.5%), el ácido ascórbico (17.7%), el ácido esteárico (26.3%), el linalol (4.7%), el ácido linoleico (16.18%), el ácido palmítico (15.23%) y el ácido pentadecílico (1.1%).
El análisis por GC/MS de las muestras reveló la presencia de terpenos/terpenoides, ésteres, ácidos grasos, cetonas, alcoholes poliol insaturados y compuestos oxigenados. Algunos compuestos bioactivos de importancia identificados en los extractos incluyen d-limoneno, acetato de linalol, linalol, 1-octanol, beta-cubebeno, ácido n-hexadecanoico, ácido pentadecanoico, ácido 9,12-octadecanoico, ácido octadecanoico, hexadecanoato de 1-(+)-ácido ascórbico 2,6, cubenol, mentol, terpineol, citronelol, copaeno, muuroleno, elemol, 3-hexen-2-ona y oxazol.
3.2 Flavonoides
La hesperidina representa aproximadamente el 90% de los glucósidos de flavanona en el jugo de naranja y se concentra principalmente en las partes sólidas y las membranas que separan los segmentos de pulpa de los frutos cítricos. La hesperidina es uno de los bioflavonoides que se encuentran en gran cantidad en las especies de Citrus y es uno de los principales constituyentes activos de la cáscara de naranja dulce (Citrus sinensis).
El perfilado químico del extracto de cáscara no polar mediante GC-MS reveló compuestos terpénicos volátiles (limoneno, valenceno, nootkatona, etc.), alcanos de cadena larga (tricosano, nonacosano y triacontano), triterpenos (escualeno, 2,3-óxido de escualeno y α-amirina), fitosteroles (γ- y β-sitosteroles, fucosterol, cicloartenol y 24-metilencicloartanol), ácidos grasos (ácidos linoleico y palmítico) y flavonas polimetoxiladas (nobiletina, 3-metoxinobiletina, tangeretina y tetrametil-O-escutelarina).
El análisis complementario por HPLC-DAD indicó que los glucósidos de flavanona (hesperidina y narirutina) y el flavonol quercetina eran los componentes básicos de la fracción polar.
Un grupo de flavonoides —las polimetoxiflavonas (PMF)— que se encuentran de manera abundante y casi exclusiva en las cáscaras de cítricos, ha recibido gran atención debido a su amplia gama de propiedades. Numerosos experimentos in vitro han dilucidado acciones anticancerígenas de las PMF, incluyendo la antiproliferación, la inhibición enzimática y la inhibición del crecimiento de células cancerosas.
3.3 Terpenos y Compuestos Volátiles
El D-limoneno es el terpeno predominante en el aceite esencial de la cáscara de naranja dulce y el principal compuesto volátil capturado en las extracciones alcohólicas. El limoneno y otros ingredientes de sabor cítrico ricos en terpenos, como el aceite, el aceite esencial, el extracto de fruta entera y el extracto de cáscara, son generalmente reconocidos como seguros (GRAS, por sus siglas en inglés) por la FDA.
3.4 Mecanismos de Acción de los Compuestos Clave
La hesperidina, un flavonoide presente en Citrus, ha demostrado exhibir actividades vasodilatadoras, antihipertensivas, antitrombóticas, antiinflamatorias, antilipémicas y antioxidantes en modelos experimentales. La hesperidina se hidroliza en hesperetina en el tracto gastrointestinal y se conjuga durante la absorción; las propiedades bioactivas de la hesperidina están mediadas particularmente por el conjugado hesperetina-7-O-β-d-glucurónido en modelos animales.
Estas composiciones químicas confieren propiedades antioxidantes a la cáscara de naranja dulce, que pueden proteger al organismo del daño oxidativo causado por los radicales libres. Uno de los aspectos farmacológicos más importantes de los flavonoides se considera que son las actividades antioxidantes y de eliminación de radicales libres.
En un modelo de cáncer de colon en ratones inducido por azoximetano, se encontró que la hesperidina altera el escenario antiapoptótico modulando la relación Bax/Bcl-2, junto con una mayor liberación de citocromo c y la activación de la caspasa-3/9. Estudios experimentales revelaron que la hesperidina inicia la apoptosis mediante la inhibición de la vía PI3K/Akt/GSK-3β activada constitutivamente por Aurora-A, y de la vía mTOR, junto con la estimulación de la autofagia.
También se ha demostrado que la hesperidina inhibe el deterioro del aprendizaje y la memoria resultante de la enfermedad de Alzheimer inducida por cloruro de aluminio, actuando como inhibidor de la AChE.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Salud Cardiovascular
El papel del consumo de la flavanona cítrica hesperidina en los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular se ha examinado en numerosos ensayos clínicos, pero se han encontrado resultados contradictorios.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 publicada en una revista revisada por pares examinó la evidencia de ensayos clínicos sobre la hesperidina (la flavanona predominante en los extractos alcohólicos de naranja dulce) en el riesgo cardiovascular. El análisis incluyó 12 ensayos con 589 participantes y encontró efectos evidentes de la hesperidina sobre el colesterol LDL (DMP: −0.22 mmol/L; IC 95%: −0.33, −0.11 mmol/L), el colesterol total (DMP: −0.20 mmol/L; IC 95%: −0.31, −0.08 mmol/L), la glucosa en sangre en ayunas (DMP: −0.15 mg/dL; IC 95%: −0.29, −0.02 mg/dL), el índice de sensibilidad a la insulina, la ICAM-1, la VCAM-1 y la proteína C reactiva, mientras que no se encontraron efectos sobre otros factores de riesgo cardiovascular. Los hallazgos demuestran que la hesperidina podría ser beneficiosa para mejorar numerosos factores de riesgo cardiovascular en humanos.
La hesperidina y la hesperetina contrarrestan la aterosclerosis, un contribuyente clave de la enfermedad cardíaca, al mejorar los perfiles lipídicos, inhibir la formación de placa y reducir la inflamación.
Fuerza de la evidencia: Moderada. El metaanálisis se basa en 12 ECA con 589 participantes, un tamaño de muestra total modesto. Los ensayos utilizaron extractos de hesperidina, a menudo obtenidos específicamente de naranja dulce, como intervención, pero el conjunto general de evidencia está limitado por el tamaño reducido de los estudios individuales y la heterogeneidad en la dosificación y las poblaciones. Los efectos sobre la presión arterial no fueron estadísticamente significativos en el metaanálisis.
4.2 Actividad Antioxidante
Los fitoquímicos, incluidos los fenólicos y los flavonoides en los extractos de cáscara de C. sinensis, exhibieron buenas propiedades antioxidantes. Entre los extractos, el extracto de etanol acuoso al 70%, con el mayor contenido de fenoles totales y un alto contenido de flavonoides totales, mostró la mayor actividad antioxidante en múltiples sistemas de ensayo.
También se identificaron diferentes ácidos fenólicos, ácidos orgánicos y flavonoides en los extractos; este estudio indicó que las cáscaras de C. sinensis contienen compuestos antioxidantes potenciales que podrían aprovecharse como productos de valor añadido en las industrias alimentaria y farmacéutica.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente in vitro. La mayoría de la evidencia antioxidante proviene de ensayos libres de células (FRAP, DPPH, CUPRAC) y experimentos basados en células. Los estudios clínicos en humanos que midan específicamente el efecto antioxidante in vivo de los extractos alcohólicos de cáscara de naranja dulce como intervenciones independientes son limitados.
4.3 Efectos Gástricos y Hepatoprotectores
Estudios en animales han investigado los efectos gastroprotectores de los extractos acuosos y etanólicos de cáscara de Citrus sinensis. Tanto el extracto acuoso de cáscara de Citrus sinensis (CSPE) como la hesperidina protegen significativamente contra todos los daños gástricos causados por la administración de etanol en ratas. Los resultados mostraron que el daño gástrico inducido por etanol mejoró los marcadores de estrés oxidativo (MDA y H₂O₂), aumentó la citocina proinflamatoria TNF-α y la expresión de COX-2, y causó un agotamiento significativo de los antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos, incluidos GPx (72%), SOD (57.5%), CAT (41.6%) y -SH (50%).
La hesperidina ejerció los mejores efectos hepatoprotectores, antioxidantes, antiinflamatorios y gastroprotectores, seguida por el extracto de butanol y luego por los extractos acuosos de cáscara de cítrico.
Los niveles de parámetros bioquímicos como AST, ALT, NO, MDA, PCR e IL-β6 se redujeron significativamente, mientras que el nivel de CAT aumentó en los animales tratados. El examen postmortem de los tejidos hepático y estomacal de los animales tratados reveló una mejora notable en comparación con los animales de control positivo.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; solo modelos animales. No se dispone de datos robustos de ensayos clínicos en humanos específicamente sobre el extracto alcohólico de naranja dulce y la gastroprotección en la revisión de evidencia actual.
4.4 Efectos Antimicrobianos y Antiinflamatorios
Se han investigado las actividades farmacológicas de la cáscara de naranja dulce, incluidas sus propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antimicrobianas y antiinflamatorias.
La planta es conocida por numerosas actividades, como efectos antioxidantes, antibacterianos, antidiabéticos, antifúngicos, antiosteoporóticos, hipocolesterolémicos y antiobesidad, debido a la presencia de ácidos fenólicos, flavonoides y componentes de aceite esencial.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente estudios in vitro y en animales. La evidencia clínica en humanos para estas aplicaciones específicas es escasa o prácticamente inexistente.
4.5 Actividad Anticancerígena (Preclínica)
Una mezcla que contiene únicamente polimetoxiflavonas hidroxiladas (97.2%) induce apoptosis en células de cáncer de mama MCF-7 con una concentración mínima efectiva (CEmín) de 4.62 µg/mL. Se estudió el desarrollo reducido de tumores en ratones Apc (Min/+) alimentados con extracto de cáscara de naranja al 5% que contenía 30% de polimetoxiflavonas (tangeretina 19.0%, heptametoxiflavona 15.24%, tetrametoxiflavona 13.6%, nobiletina 12.49%, hexametoxiflavona 11.06% y sinensetina 9.16%).
Un estudio reciente sobre la identificación del ácido 4′-geraniloxiferúlico (GOFA) entre extractos de cáscara de cítricos reveló que C. sinensis tiene el mayor contenido de GOFA, el cual anteriormente mostró efectos neuroprotectores y quimiopreventivos del cáncer de colon mediante alimentación dietética en ratas.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; solo modelos in vitro y animales. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado específicamente el extracto alcohólico de naranja dulce para la prevención o tratamiento del cáncer.
4.6 Prevención de Cálculos Renales
El fruto y el jugo contienen grandes cantidades de citrato, lo cual podría ayudar a prevenir los cálculos renales, ya que el citrato tiende a unirse al calcio antes de que este pueda formar un cálculo. Este mecanismo se ha estudiado en el contexto del consumo de jugo de naranja en lugar de extractos alcohólicos concentrados, y la evidencia se basa en datos observacionales y clínicos pequeños con jugo, no con extractos.
4.7 Neuroprotección (Preclínica)
La hesperidina corrigió las anomalías mitocondriales inducidas por beta-amiloide al reducir los niveles de MDA y H₂O₂, así como al restaurar los niveles agotados de GSH y la capacidad antioxidante total. La hesperidina también inhibió el deterioro del aprendizaje y la memoria resultante de la enfermedad de Alzheimer inducida por cloruro de aluminio, actuando como inhibidor de la AChE.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; solo modelos animales. Los datos en humanos sobre el extracto de naranja dulce o la hesperidina y los resultados cognitivos aún no están establecidos.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
- Sistema cardiovascular: Modulación lipídica, presión arterial, función endotelial, marcadores antiinflamatorios (evidencia de ECA en humanos para la hesperidina).
- Sistema gastrointestinal: Gastroprotección, estimulación digestiva, actividad antiulcerosa (evidencia en animales; uso tradicional bien documentado).
- Sistema metabólico/endocrino: Regulación de la glucosa en sangre, sensibilidad a la insulina (evidencia modesta de ECA en humanos para la hesperidina).
- Sistema hepático: Hepatoprotección contra el daño inducido químicamente (evidencia en animales).
- Sistema inmunológico: Actividad antioxidante, modulación de citocinas antiinflamatorias (datos in vitro y en animales).
- Sistema nervioso: Inhibición de la AChE, neuroprotección contra el estrés oxidativo (solo modelos animales).
- Sistema tegumentario (piel): Actividad antioxidante, exfoliante suave, aclarante y antimicrobiana en aplicaciones cosméticas.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Las dosis reportadas en la literatura revisada por pares se refieren principalmente a la hesperidina (el principal constituyente activo) más que al extracto alcohólico completo de naranja dulce, ya que la mayoría de los ensayos clínicos aíslan o estandarizan sobre la hesperidina. Las cifras reportadas a continuación se toman directamente de las fuentes publicadas:
- En un estudio clínico de biodisponibilidad, se administraron 500 mg de extracto de naranja dulce (que proporcionaba hesperidina) en dos formas: (1) una mezcla de isómeros de hesperidina -S y -R, y (2) más del 90% del isómero -S, ambas micronizadas al 90% de partículas de menos de 10 µm de tamaño.
- En experimentos hepatoprotectores y gastroprotectores en animales, los grupos fueron tratados durante 2 semanas antes de la inducción de la enfermedad con extractos acuosos o de butanol de cítricos, o con hesperidina en dosis de 125–250 mg/kg.
- En un estudio de toxicidad oral subcrónica de 90 días y aguda en ratas Sprague Dawley, la hesperidina aislada de la cáscara deshidratada de C. sinensis mostró un nivel bajo de efecto adverso observado (LOAEL) a 1 g/kg, y una dosis letal media (DL50) de 4.83 g/kg.
- En los ECA clínicos incluidos en el metaanálisis de 2023, las dosis de hesperidina variaron entre los diferentes estudios, pero se obtuvieron de preparaciones que incluían extractos de naranja dulce; los detalles de dosificación de los ensayos individuales no se reportaron de manera uniforme en la publicación agregada.
- En el jugo de naranja de fuerza simple, el contenido de hesperidina varía entre 555 y 761 mg/L, mientras que en el jugo concentrado varía entre 470 y 614 mg/L.
Como ingrediente cosmético, el agua de fruto de citrus aurantium dulcis (orange) se utiliza en concentraciones de hasta 19% en mascarillas de pasta y envolturas de barro, según datos de una encuesta industrial de 2013. Para los extractos alcohólicos cosméticos, los datos de concentración de uso estandarizada en categorías específicas de productos varían según el formulador y no se publican de manera uniforme en fuentes revisadas por pares.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
7.1 Perfil General de Seguridad
La naranja dulce (Citrus × sinensis (L.) Osbeck) se considera bastante inocua debido a la ausencia de furanocumarinas inhibidoras de la CYP3A en el fruto. El limoneno y otros ingredientes de sabor cítrico ricos en terpenos, como el aceite, el aceite esencial, el extracto de fruta entera y el extracto de cáscara, son generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la FDA.
El perfil de seguridad de la hesperidina en estudios con animales se considera bueno, ya que las concentraciones necesarias para causar efectos adversos son mucho más altas que las utilizadas para obtener beneficios de salud (10–200 mg/kg). Otros flavonoides cítricos, incluidos la nobiletina, la tangeretina y la naringina, han mostrado de manera similar un buen perfil de seguridad.
El R-(+)-limoneno ha mostrado un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en roedores que oscila entre menos de 75 y 500 mg/kg, y los valores de DL50 varían entre 4.40 y 6.60 g/kg.
7.2 Interacciones Farmacológicas: OATP y Reducción de la Biodisponibilidad
A diferencia del jugo de toronja, el jugo de naranja dulce no inhibe sustancialmente la CYP3A4 intestinal debido a la ausencia de furanocumarinas. Sin embargo, puede inhibir los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), reduciendo la absorción de fármacos. Estudios clínicos con fexofenadina, ciertos β-bloqueadores y fluoroquinolonas han demostrado que el jugo de naranja puede reducir la exposición sistémica hasta en un 83%. Esto es particularmente relevante para los extractos alcohólicos concentrados, en los que la carga de flavanonas puede ser más alta que en el jugo ordinario.
Las variedades de naranja dulce no producen la misma interacción inhibidora de la CYP3A4 que la toronja, la naranja de Sevilla, las limas y los pomelos. Esta es una distinción farmacocinéticamente importante: no se espera que los extractos alcohólicos de naranja dulce eleven los niveles plasmáticos de fármacos sustrato de la CYP3A4 de la manera en que lo hace el jugo de toronja.
7.3 Modulación de las Enzimas CYP por Extractos de Cáscara de Cítricos
La investigación sobre especies de cítricos estrechamente relacionadas ha planteado preguntas sobre la modulación de las enzimas CYP que podrían ser relevantes para las preparaciones de alcohol de naranja dulce. Se demostró que los extractos etanólicos de cáscara de cítricos inducen la excreción de la P-gp, y la cáscara de cítricos indujo el metabolismo y disminuyó la concentración intracelular de un sustrato de la CYP3A4, sin afectarlo por el mismo mecanismo que el extracto de naranja inmadura. Estos hallazgos sugieren que la biodisponibilidad de los sustratos de la CYP3A4 puede disminuir mediante la regulación positiva de la P-gp y la CYP3A4 en las células epiteliales intestinales cuando se administra cáscara de cítricos.
El Fructus aurantii (naranja amarga) contiene numerosos compuestos, como flavonoides, que se ha reportado que afectan las expresiones de la CYP450; sin embargo, el efecto de estas preparaciones sobre la CYP450 aún requiere mayor investigación para su caracterización completa. Estos hallazgos preclínicos justifican la debida atención cuando el extracto alcohólico de naranja dulce se administra conjuntamente con fármacos que son sustratos de la CYP3A4 o de la glicoproteína P.
7.4 Fotosensibilidad
El aceite de cáscara de naranja dulce puede contener trazas de furocumarinas según el método de preparación. El Panel de Expertos de la Revisión de Ingredientes Cosméticos (CIR) señaló que, para los productos cosméticos de uso prolongado (leave-on), las preparaciones de cáscara de cítricos deben formularse de manera que no sean sensibilizantes ni irritantes. Los productos de uso prolongado no deben contener más de 0.0015% (15 ppm) de 5-metoxipsoraleno (5-MOP), según la evaluación de seguridad del CIR. En cuanto a las preparaciones ingeridas de alcohol de naranja dulce, la fotosensibilidad no se considera una preocupación clínicamente documentada según la evidencia disponible.
7.5 Alergenicidad
Los posibles constituyentes que son alérgenos de contacto establecidos en humanos se señalan en las evaluaciones del SCCS sobre ingredientes cítricos, categorizados según el número de pacientes que reaccionan positivamente. El limoneno y el linalol —ambos presentes en los extractos alcohólicos de naranja dulce— se encuentran entre los alérgenos de fragancia más comunes identificados en el sistema regulatorio europeo y deben declararse en las etiquetas cosméticas por encima de ciertas concentraciones umbral.
7.6 Poblaciones en Embarazo y Pediátricas
No se identificaron datos clínicos humanos robustos provenientes de fuentes revisadas por pares que aborden específicamente la seguridad de los extractos alcohólicos concentrados de naranja dulce durante el embarazo o en poblaciones pediátricas en la literatura disponible. El consumo habitual de jugo y fruta de naranja se acepta ampliamente como seguro. Los extractos etanólicos concentrados conllevan la consideración adicional del contenido de etanol, que varía según la preparación pero puede ser relevante en poblaciones sensibles.
Referencias
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