Alcaloides Oxindólicos Tetracíclicos (TOA)
1. Identidad: Clasificación Botánica y Química
Fuente Botánica
Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) son una clase químicamente distinta de productos naturales heterocíclicos nitrogenados que se encuentran principalmente en plantas del género Uncaria, familia Rubiaceae. La fuente más significativa desde el punto de vista farmacológico y comercial es Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC., ampliamente conocida como uña de gato o, en Latinoamérica, como uña de gato. Esta enredadera medicinal tropical se origina en la selva amazónica y otras áreas de América del Sur y Central. Una segunda especie sudamericana, Uncaria guianensis (Aublet) Gmelin, también produce alcaloides oxindólicos y comparte usos tradicionales superpuestos. Uncaria tomentosa es un miembro de la familia de plantas Rubiaceae, nativa de la cuenca amazónica, y está ampliamente distribuida en Bolivia, Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador, Guatemala, Guayana Francesa, Guyana, Nicaragua, Panamá, Perú y Venezuela.
Una segunda fuente vegetal importante de alcaloides oxindólicos tetracíclicos es Uncaria rhynchophylla (Miq.) Jacks., una especie utilizada en la medicina tradicional china bajo el nombre de Gouteng (o Gou Teng). La isocorinoxeína (ICN) es uno de los principales alcaloides oxindólicos tetracíclicos bioactivos encontrados en Uncaria rhynchophylla, ampliamente utilizada para el tratamiento de la hipertensión, la demencia vascular y el accidente cerebrovascular.
Identidad Química y Nomenclatura
Los alcaloides de Uncaria tomentosa contienen una variedad de estructuras clasificadas en dos grupos: alcaloides indólicos y alcaloides oxindólicos. Estos grupos se clasificaron a su vez en subclases definidas como indoloquinolizidina tetracíclica y pentacíclica, tipo β-carbolina, y alcaloides oxindólicos tetracíclicos y pentacíclicos. El prefijo "tetracíclico" se refiere al esqueleto carbonado de cuatro anillos de estas moléculas, en contraste con los alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA) de cinco anillos. Ambas series comparten un resto oxindol (un sistema bicíclico nitrogenado 2-oxindol), y la serie tetracíclica se define estructuralmente por la ausencia del anillo adicional que distingue al subtipo POA. Los principales compuestos TOA identificados en U. tomentosa son la rincofilina y la isorincofilina, con sus estereoisómeros y congéneres relacionados corinoxeína, isocorinoxeína, corinoxina y corinoxina B, encontrados en especies de Uncaria estrechamente relacionadas. Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos presentes en Uncaria tomentosa incluyen la isorincofilina y la rincofilina.
La isorincofilina (IRN) y la rincofilina (RN) son alcaloides oxindólicos tetracíclicos que representan más del 43% del contenido total de alcaloides en U. rhynchophylla y se consideran los principales componentes farmacológicamente activos de esta hierba.
Distinción de Quimiotipo: TOA vs. POA
Una realidad fitoquímica de crítica importancia es que Uncaria tomentosa existe en dos quimiotipos visualmente indistinguibles con composiciones de alcaloides significativamente diferentes. Los intentos de extraer fitoquímicos potencialmente terapéuticos de esta planta llevaron al descubrimiento de dos quimiotipos con un patrón diferente de alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) y pentacíclicos (POA). Más precisamente, Uncaria tomentosa existe en tres quimiotipos diferentes: dos tipos con predominio de alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA), diferenciados por su isomerismo cis/trans, como la uncarina D (especiofilina), y un tipo con predominio de alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA), como la rincofilina.
Se descubrió que en la naturaleza existen dos quimiotipos de Uncaria tomentosa con diferentes patrones de alcaloides. Las raíces de un tipo contienen oxindoles pentacíclicos y las del otro contienen oxindoles tetracíclicos. Esta diferencia debe considerarse cuando la planta se utiliza para aplicaciones medicinales. Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos actúan sobre el sistema nervioso central, mientras que los alcaloides oxindólicos pentacíclicos afectan al sistema inmunitario celular. De manera crítica, estudios recientes han demostrado que los alcaloides tetracíclicos ejercen efectos antagónicos sobre la acción de los alcaloides pentacíclicos. Por lo tanto, las mezclas de estos dos tipos se consideran inadecuadas para usos medicinales dirigidos a la modulación inmunitaria.
Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) actúan principalmente sobre el sistema nervioso central, mientras que los POA afectan al sistema inmunocelular.
Preparaciones y Formas Comunes
La uña de gato es una enredadera leñosa que crece de forma silvestre en la selva amazónica y otras áreas tropicales de América Central y del Sur. Las dos especies más comunes son U. tomentosa y U. guianensis. La mayoría de las preparaciones comerciales de uña de gato en los Estados Unidos contienen U. tomentosa. Los suplementos de uña de gato pueden tomarse como extracto líquido, cápsula, polvo o té. La corteza cruda y la corteza de la raíz son las partes principales de la planta utilizadas para la extracción; el extracto generalmente se elabora a partir de la corteza de la raíz, más comúnmente de U. tomentosa.
En el mercado de suplementos, los productos se comercializan a lo largo de un espectro de estandarización: algunos están estandarizados específicamente para el contenido de alcaloides oxindólicos pentacíclicos y certificados como libres o bajos en TOA (nombres comerciales incluyen Samento y Saventaro), mientras que otros son preparaciones de corteza entera no estandarizadas que contienen tanto alcaloides TOA como POA. Un extracto estandarizado que consiste en menos del 0.5% de alcaloides oxindólicos y del 8% al 10% de ésteres carboxialquílicos se ha utilizado en dosis de 250 a 300 mg en varios estudios clínicos.
2. Uso Tradicional e Histórico
Pueblos Indígenas Amazónicos
La uña de gato es una enredadera grande y leñosa de la selva amazónica utilizada medicinalmente por tribus nativas durante al menos 2,000 años. La uña de gato (U. tomentosa) ha sido utilizada medicinalmente por las tribus Aguaruna, Asháninka, Cashibo, Conibo y Shipibo del Perú durante al menos 2,000 años. La tribu indígena Asháninka del Perú central tiene el registro histórico más antiguo de uso de la planta. La uña de gato también fue utilizada como planta medicinal por los antiguos incas.
Los Asháninka utilizan la uña de gato para tratar el asma, las inflamaciones del tracto urinario, la artritis, el reumatismo y el dolor óseo; para recuperarse del parto; como limpiador renal; para curar heridas profundas; para controlar la inflamación y las úlceras gástricas; y para el cáncer. Las tribus indígenas de Piura utilizan la uña de gato para tratar tumores, inflamaciones, reumatismo y úlceras gástricas.
Las preparaciones en contextos tradicionales históricamente se han elaborado como decocciones de la corteza interna o la corteza de la raíz: corteza hervida o cocida a fuego lento en agua durante períodos prolongados para producir un té concentrado. En la medicina tradicional, U. tomentosa (uña de gato) se utiliza como opción de tratamiento contra una amplia gama de problemas de salud, incluyendo deficiencias del sistema inmunitario, trastornos neurodegenerativos, cáncer, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, molestias digestivas, infecciones parasitarias y microbianas, afecciones renales, problemas inflamatorios, y síndrome de intestino irritable y permeable.
Contexto del Uso Tradicional
En la medicina tradicional peruano-amazónica, una planta medicinal se utiliza a menudo como parte de la dieta — un retiro enfocado que implica limitaciones dietéticas, sociales y conductuales junto con la aplicación de una hierba apropiada como la uña de gato. La investigación clínica sobre el impacto del uso de plantas medicinales dentro de la dieta es limitada, pero indica eficacia.
Medicina Tradicional China (Gouteng)
La especie estrechamente relacionada Uncaria rhynchophylla, conocida en la Medicina Tradicional China (MTC) como Gouteng (literalmente "enredadera de gancho"), se ha utilizado durante siglos en la práctica médica china. Se ha reportado que los dos alcaloides rincofilina e isorincofilina actúan principalmente sobre el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, incluyendo efectos sobre la hipotensión, la bradicardia, la antiarritmia, y la protección frente a la isquemia cerebral y la sedación. Este contexto de la MTC representa una tradición de uso distinta e históricamente independiente para la fracción que contiene alcaloides oxindólicos tetracíclicos.
3. Componentes Clave y Fitoquímica
Composición Fitoquímica Completa de Uncaria tomentosa
La planta es rica en compuestos bioactivos, incluyendo alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA) y tetracíclicos (TOA), triterpenos, ésteres de ácido quínico, polifenoles (ácidos fenólicos y proantocianidinas), flavonoides, quinonas y glucósidos, a los que se han atribuido sus diversas propiedades farmacológicas. Está bien documentado que la composición química de la uña de gato incluye 17 alcaloides diferentes, glucósidos del ácido quinóvico, taninos, flavonoides, fracciones de esteroles y otros compuestos.
Alcaloides Oxindólicos Tetracíclicos Específicos
Los principales alcaloides oxindólicos tetracíclicos identificados en especies de Uncaria incluyen:
- Rincofilina — un TOA principal tanto en U. tomentosa como en U. rhynchophylla
- Isorincofilina — el estereoisómero C-7 de la rincofilina; junto con la rincofilina, representa más del 43% del contenido total de alcaloides en U. rhynchophylla
- Corinoxeína e Isocorinoxeína — congéneres TOA adicionales con actividad neuroprotectora documentada
- Corinoxina y Corinoxina B — identificadas en U. rhynchophylla y estudiadas por su actividad inductora de autofagia
- Mitrafilina e Isomitrafilina — encontradas en las hojas y tallos de U. tomentosa junto con la dihidrocorinanteína y los alcaloides indólicos hirsutina e hirsuteína
Los principales alcaloides en especies relacionadas son los oxindoles tetracíclicos isorincofilina, rincofilina, isocorinoxeína y corinoxeína, acompañados de alcaloides yohimbínicos minoritarios.
Uncaria rhynchophylla contiene principales alcaloides indólicos y oxindólicos como la corinoxeína, la isocorinoxeína, la rincofilina, la isorincofilina, la hirsuteína, la hirsutina y el éter metílico de geissoschizina.
4. Mecanismos de Acción
Actividad en el Sistema Nervioso Central
A diferencia de los alcaloides oxindólicos pentacíclicos, que se consideran la fracción inmunomoduladora principal, los alcaloides oxindólicos tetracíclicos se caracterizan principalmente por sus acciones sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) actúan sobre el sistema nervioso central; por ejemplo, la isorincofilina puede mejorar los problemas de memoria al aumentar los niveles antioxidantes, mientras exhibe efectos antiinflamatorios sobre los tejidos cerebrales en ratones.
La isorincofilina inhibió el receptor 5-HT en ratones y en ovocitos de Xenopus que expresan receptores 5-HT2A o 5-HT2C. Otro alcaloide, la isocorinoxeína, bloqueó preferentemente el receptor 5-HT2A. Además, la actividad antagonista de la isorincofilina en el receptor 5-HT2A se atribuyó a la configuración del resto oxindol del compuesto.
Estos alcaloides ejercen efectos neuroprotectores frente a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión, y los mecanismos de estos efectos incluyen actividades antioxidantes, antiinflamatorias y neuromoduladoras.
Vías Neuroinflamatorias
Los compuestos evaluados inhibieron mediadores proinflamatorios como el NO, el TNF-α y la interleucina (IL)-1β en células N9 activadas con LPS, mediante la regulación negativa de la expresión de la proteína iNOS y la atenuación de la activación de NF-κB y de las MAPK ERK y p38. La rincofilina, la isorincofilina, la corinoxeína, la isocorinoxeína y el lactama de vincosida provenientes de hojas de U. rhynchophylla inhibieron la liberación de NO en células microgliales corticales primarias de rata activadas con LPS (IC50: 13.7–19.0 μM).
Mecanismos Neuroprotectores y Anti-amiloides
Los extractos que contienen rincofilina e isorincofilina mejoraron la función cognitiva en ratones con síntomas similares al Alzheimer y pueden inhibir la formación y desestabilizar las fibrillas preformadas de la proteína Aβ. Además, la sobrecarga intracelular de calcio y la hiperfosforilación de la proteína tau en células PC12 también pueden ser inhibidas por la rincofilina y la isorincofilina.
La isorincofilina (20 o 40 mg/kg de peso corporal) mejoró la cognición en ratas tratadas con Aβ25–35 al suprimir la apoptosis neuronal y la hiperfosforilación de la proteína tau, disminuyendo la actividad de GSK-3β e induciendo la señalización de PI3K/Akt.
La isorincofilina (6.25, 12.5, 25, 50 μM) indujo autofagia mediada por beclina 1 para promover la degradación de la alfa-sinucleína en células neuronales en las líneas N2a, SH-SY5Y y PC12, y también en neuronas corticales primarias.
Antagonismo de los Alcaloides Oxindólicos Pentacíclicos
Un mecanismo bien documentado y farmacológicamente crítico es la capacidad de los TOA para antagonizar los efectos inmunomoduladores de los POA en células humanas. En el estudio de Wurm et al. (1998), los alcaloides oxindólicos pentacíclicos, pero no los tetracíclicos, de Uncaria tomentosa indujeron a las células endoteliales EA.hy926 a liberar factor(es) en el sobrenadante; este factor mejoró significativamente la proliferación de linfocitos B y T humanos normales, en reposo o débilmente activados. Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos reducen de forma dependiente de la dosis la actividad de los alcaloides oxindólicos pentacíclicos sobre las células endoteliales humanas.
Modulación de Transportadores de Fármacos
Los estudios que investigan el efecto del extracto de U. tomentosa y sus principales alcaloides oxindólicos sobre los transportadores de solutos multiespecíficos (SLC) y los transportadores de casete de unión a ATP (ABC) encontraron que el extracto de UT inhibió significativamente todos los transportadores ABC y la mayoría de los transportadores SLC evaluados. De los alcaloides oxindólicos investigados, la isopteropodina inhibió significativamente los transportadores OATP, OCT1 y OCT2, OAT3, ENT4, MDR1 y BCRP.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Artritis (Osteoartritis y Artritis Reumatoide)
Hoy en día, la uña de gato se promociona para la osteoartritis, la artritis reumatoide, el cáncer, las infecciones virales y otras afecciones. Esta sigue siendo el área clínicamente más investigada, aunque la base de evidencia es modesta.
Osteoartritis: Entre 45 pacientes con osteoartritis dolorosa de rodilla tratados con uña de gato (100 mg una vez al día) o placebo durante 4 semanas, las puntuaciones de dolor disminuyeron más con la uña de gato, pero el dolor nocturno y la hinchazón no cambiaron; la uña de gato fue bien tolerada y no hubo eventos adversos graves ni cambios en los valores séricos de ALT y AST durante el tratamiento.
Artritis Reumatoide: En un pequeño ensayo aleatorizado (N = 40), el extracto de U. tomentosa produjo una reducción en el número de articulaciones dolorosas en pacientes con artritis reumatoide en comparación con el placebo. Específicamente, el extracto de U. tomentosa, libre de alcaloides oxindólicos tetracíclicos, fue eficaz en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide. Los pacientes tratados con 60 mg del extracto mostraron una reducción de hasta el 53.2% en el dolor articular en comparación con el grupo placebo, que solo tuvo una reducción del 24.1% en el dolor.
En un ensayo, 40 participantes con artritis reumatoide, todos en tratamiento convencional con sulfasalazina o hidroxicloroquina, fueron asignados aleatoriamente para recibir tabletas de uña de gato (60 mg de Uncaria tomentosa) o tabletas de placebo una vez al día durante 24 semanas (Fase A). Los participantes de ambos grupos de tratamiento fueron luego invitados a tomar uña de gato durante 28 semanas adicionales (Fase B), mientras continuaban con su tratamiento habitual.
Una revisión sistemática de 2010 identificó 4 ensayos controlados aleatorizados que estudiaron la uña de gato para la osteoartritis o la artritis reumatoide; 2 de los ensayos utilizaron la hierba en combinación con otras hierbas. De los 2 que utilizaron solo uña de gato, uno es el estudio de osteoartritis de Piscoya y el segundo fue un ensayo doble ciego realizado en 45 hombres con osteoartritis de rodilla.
Solidez de la evidencia: Ha habido muy pocos ensayos clínicos de alta calidad sobre la uña de gato. No existe evidencia científica concluyente basada en estudios en personas que respalde el uso de la uña de gato para ningún fin de salud. Se ha realizado alguna investigación en personas sobre el efecto de la uña de gato en diversas afecciones, pero muchos de los estudios no utilizaron métodos rigurosos ni incluyeron suficientes participantes como para permitir conclusiones definitivas.
5.2 Neurodegeneración y Función Cognitiva
Esta área de investigación concierne principalmente a la fracción TOA, particularmente la isorincofilina, la rincofilina, la corinoxeína y la isocorinoxeína, derivadas principalmente de Uncaria rhynchophylla. La evidencia actualmente se limita a modelos in vitro y animales (preclínicos).
El efecto inhibitorio de U. rhynchophylla sobre la agregación tanto de Aβ como de tau se confirmó en ratones 3 × Tg con patología tanto de Aβ como de tau.
El análisis de farmacología en red identificó 10 alcaloides de U. rhynchophylla correspondientes a 127 dianas correlacionadas con la patología de la beta-amiloide (Aβ), la patología tau y la vía de la enfermedad de Alzheimer. Según el número de dianas correlacionadas con los procesos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA), es altamente probable que la angustolina, la angustidina, la corinoxina y la isocorinoxeína se conviertan en fitoquímicos clave en el tratamiento de la EA.
El alcaloide oxindólico tetracíclico isorincofilina (IRN) ayuda a disminuir el deterioro cognitivo en modelos preclínicos. Sin embargo, ningún ensayo clínico en humanos ha confirmado aún estos efectos neuroprotectores específicamente para los compuestos TOA aislados. El cuerpo actual de evidencia es solo animal y celular.
5.3 Efectos Cardiovasculares
Se ha reportado que la rincofilina y la isorincofilina actúan sobre el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, incluyendo efectos sobre la hipotensión, la bradicardia, la antiarritmia y la protección frente a la isquemia cerebral y la sedación. Estos efectos se han descrito en estudios preclínicos, pero no se han validado en ensayos clínicos controlados en humanos que evalúen específicamente los TOA aislados.
5.4 Modulación Inmunitaria e Inflamación
Esta área es considerablemente más compleja para la fracción TOA específicamente. Si bien la uña de gato en su conjunto tiene propiedades inmunomoduladoras, la actividad inmunoestimulante se atribuye principalmente a los alcaloides oxindólicos pentacíclicos. La mayor parte de la investigación científica se ha centrado en los alcaloides oxindólicos pentacíclicos, considerados los principales constituyentes inmunoestimulantes. Existe evidencia directa limitada de que los alcaloides oxindólicos tetracíclicos en sí mismos posean propiedades inmunoestimulantes significativas en humanos.
Curiosamente, los extractos de U. tomentosa pueden estimular o inhibir la liberación de diferentes citocinas, dependiendo del estado de salud del animal o de la enfermedad modelada. Se ha observado en algunos ensayos in vitro que los TOA específicamente inhiben citocinas proinflamatorias, pero en cuanto a la eficacia de los alcaloides oxindólicos pentacíclicos para reducir los procesos inflamatorios, los resultados son contradictorios, y la misma cautela interpretativa se aplica a los estudios específicos de TOA.
En un estudio, la presencia de alcaloides oxindólicos o pentacíclicos no influyó en las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de los extractos de uña de gato, lo que sugiere que otros fitoconstituyentes (como las proantocianidinas) pueden contribuir sustancialmente a los efectos antiinflamatorios observados, independientemente del quimiotipo de alcaloides.
5.5 Actividad Coadyuvante en Cáncer y Citotóxica
Los hallazgos citotóxicos más prometedores para U. tomentosa se observaron con extractos acuosos crudos de corteza contra el carcinoma de células escamosas y extractos ricos en alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA) contra el cáncer de próstata y la leucemia. En contraste, las fracciones ricas en alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) y en proantocianidinas (PAC) mostraron citotoxicidad limitada.
Un ensayo clínico controlado examinó U. tomentosa como coadyuvante de quimioterapia: este ensayo clínico aleatorizado evaluó la eficacia de Uncaria tomentosa en la reducción de los efectos adversos de la quimioterapia. Los pacientes con Carcinoma Ductal Invasivo—Estadio II, sometidos a quimioterapia FAC (Fluorouracilo, Doxorrubicina, Ciclofosfamida), se dividieron en dos grupos: uno recibió quimioterapia más 300 mg de extracto seco de U. tomentosa por día y el otro recibió solo quimioterapia. Uncaria tomentosa redujo la neutropenia causada por la quimioterapia y también fue capaz de restaurar el daño celular del ADN. Los autores concluyeron que Ut es un tratamiento coadyuvante eficaz para el cáncer de mama. Sin embargo, este ensayo evaluó un extracto estandarizado completo, no fracciones TOA aisladas, lo que limita las conclusiones específicamente sobre la subclase TOA.
Solidez de la evidencia: U. tomentosa tiene potencial como fuente de agentes anticancerígenos selectivos, particularmente a través de extractos acuosos crudos de corteza y extractos ricos en POA. Los efectos citotóxicos observados varían considerablemente según el método de extracción y la composición química, lo que subraya la necesidad de estandarización en futuros estudios. Se requieren estudios estandarizados adicionales e investigaciones mecanísticas para validar su potencial terapéutico en el tratamiento del cáncer.
5.6 Actividad Antiviral
Los alcaloides oxindólicos (POA y TOA) han sido reconocidos como compuestos distintivos de Uncaria tomentosa en algunas farmacopeas, y varias actividades farmacológicas están vinculadas a esta clase. Se ha demostrado que Uncaria tomentosa ejerce un efecto antiviral sobre monocitos humanos infectados con el virus del dengue 2 (DENV-2) y el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1). Estos hallazgos provienen de entornos in vitro y de estudios clínicos pequeños. Los ensayos clínicos son escasos, y los que existen a menudo estudian extractos mixtos en lugar de alcaloides oxindólicos tetracíclicos aislados.
5.7 Actividad Anti-VIH
Junto con la isorincofilina y la corinoxina, se aislaron dos nuevos alcaloides oxindólicos, las macrofilinas C y D, de Uncaria macrophylla; la macrofilina D, la isorincofilina y la corinoxina mostraron actividades anti-VIH con valores de EC50 de 11.31 ± 3.29 μM, 18.77 ± 6.14 μM y 30.02 ± 3.73 μM, respectivamente. Esta es evidencia únicamente in vitro; ningún ensayo clínico ha evaluado los TOA para el tratamiento del VIH.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema nervioso central: Los TOA interactúan con subtipos de receptores de serotonina (5-HT2A, 5-HT2C) y modulan vías neuroinflamatorias; existe evidencia preclínica de neuroprotección en modelos de la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.
- Sistema inmunitario: Actividad mixta: los TOA antagonizan la proliferación linfocitaria mediada por POA; en general, las preparaciones de uña de gato modulan los perfiles de citocinas y la actividad fagocítica, aunque el papel de los TOA específicamente es atenuante en lugar de estimulante.
- Sistema musculoesquelético: La evidencia de ensayos clínicos (pequeños, preliminares) respalda la reducción de articulaciones dolorosas y de la inflamación en la osteoartritis y la artritis reumatoide, atribuida principalmente a extractos libres de TOA o dominantes en POA.
- Sistema cardiovascular: Existe evidencia preclínica de efectos hipotensores, antiarrítmicos y vasodilatadores; la hirsutina (un alcaloide indólico que coexiste con los TOA) ha sido caracterizada como un bloqueador de los canales de calcio.
- Sistema gastrointestinal: Uso tradicional para úlceras gástricas, gastritis y enfermedad de Crohn; evidencia clínica limitada.
- Oncología (de apoyo): Un ensayo clínico demostró una reducción de la neutropenia inducida por quimioterapia con un extracto estandarizado completo; la fracción TOA sola no demuestra citotoxicidad significativa.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Las dosis reportadas en la investigación publicada y en ensayos clínicos varían sustancialmente según el tipo de extracto, la estandarización y el objetivo terapéutico. Las siguientes cifras se obtuvieron directamente de estudios y revisiones documentados:
- 100 mg una vez al día de uña de gato liofilizada durante 4 semanas en un ensayo con 45 pacientes con osteoartritis de rodilla.
- 30 mg al día de uña de gato frente a placebo en 40 pacientes con artritis reumatoide; los eventos adversos fueron poco frecuentes y leves, siendo los más comunes la dispepsia y el prurito.
- 60 mg una vez al día en un ensayo de 24 semanas sobre artritis reumatoide con 40 participantes que recibían simultáneamente tratamiento estándar modificador de la enfermedad.
- 300 mg de extracto seco al día en un ensayo clínico aleatorizado con pacientes con cáncer de mama sometidas a quimioterapia FAC.
- Un extracto estandarizado con menos del 0.5% de alcaloides oxindólicos y del 8–10% de ésteres carboxialquílicos se ha utilizado en dosis de 250 a 300 mg en varios estudios clínicos.
Para estudios preclínicos específicos de TOA en animales: la isorincofilina a 20 o 40 mg/kg de peso corporal mejoró la cognición en ratas tratadas con Aβ25–35 al suprimir la apoptosis neuronal y la hiperfosforilación de la proteína tau. Las dosis en animales no son directamente traducibles a las dosis terapéuticas en humanos.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Tolerabilidad General
Los estudios en humanos, con duraciones que van de cuatro a 52 semanas, mostraron efectos secundarios similares a los del placebo administrado. Los pacientes reportaron dolor abdominal, anemia, diarrea y náuseas, que se consideraron relacionados con la progresión de la enfermedad más que con el suplemento en sí. La uña de gato no ha estado implicada en causar daño hepático en los informes de casos documentados y catalogados en la base de datos LiverTox de los NIH.
Efectos Adversos Reportados
La uña de gato presenta varios efectos adversos, incluyendo náuseas, insuficiencia renal aguda, malestar estomacal, efectos hormonales, diarrea, hepatotoxicidad y neuropatía. Estos eventos se han reportado principalmente en informes de casos en lugar de en ensayos controlados de forma sistemática.
Uncaria tomentosa tiene varios usos tradicionales, incluyendo la gastritis, el reumatismo, la cirrosis, la gonorrea y los cánceres del tracto genital femenino. El uso de esta planta se ha asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda que conduce a insuficiencia renal aguda en informes de casos.
Contraindicaciones
Con base en las propiedades farmacológicas y los datos de casos disponibles, se han documentado en la literatura las siguientes contraindicaciones y precauciones:
- No debe utilizarse durante el embarazo; evitar en niños debido a la falta de datos de seguridad; evitar si se intenta concebir debido a sus leves propiedades anticonceptivas.
- Evitar en afecciones autoinmunes (a menos que se indique lo contrario); evitar en trastornos hemorrágicos; evitar en enfermedad renal; no debe utilizarse en pacientes con leucemia.
- No se recomienda en pacientes con presión arterial baja debido a su acción hipotensora.
Interacciones Fármaco-Fármaco y Hierba-Fármaco
Existen razones teóricas para sospechar que la uña de gato podría interactuar con anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y fármacos para la presión arterial, así como con otros suplementos.
La uña de gato está contraindicada para su uso con anticoagulantes, antihipertensivos y fármacos inmunosupresores.
El mecanismo más común que conduce a interacciones hierba-fármaco es la inhibición y/o inducción de proteínas de transporte y enzimas metabolizadoras de fármacos por parte de los ingredientes herbales, lo que provoca cambios en la disposición farmacocinética del fármaco afectado. Uncaria tomentosa ha sido estudiada por sus posibles interacciones a través de este mecanismo. El extracto de UT inhibió significativamente todos los transportadores ABC y la mayoría de los transportadores SLC evaluados, y la isopteropodina inhibió específicamente múltiples transportadores, incluyendo OATP, OCT1, OCT2, OAT3, ENT4, MDR1 y BCRP.
También se ha documentado inhibición de las enzimas CYP: la uña de gato inhibe la actividad de la CYP3A4 microsomal, aumentando los niveles séricos de fármacos metabolizados por la CYP3A4, como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, la ciclosporina y algunas benzodiazepinas, y puede interactuar con agentes anticancerígenos como el paclitaxel, antifúngicos como el ketoconazol, medicamentos antivirales y anticonceptivos orales.
El Antagonismo TOA–POA como Consideración de Seguridad y Eficacia
El segundo quimiotipo de U. tomentosa contiene predominantemente TOA, con o sin una cantidad considerable de POA. Se cree que los TOA son antagonistas de los POA con respecto a los efectos inmunomoduladores deseables de estos últimos. Por lo tanto, la determinación del quimiotipo es de importancia crucial en el análisis y procesamiento de la planta para la preparación farmacéutica.
Los efectos citotóxicos y farmacológicos observados varían considerablemente según el método de extracción y la composición química, lo que subraya la necesidad de estandarización en futuros estudios.
Referencias
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