Tetrahidrocannabivarina

Tetrahidrocannabivarina (THCV): una referencia integral

1. Identidad, estructura química y fuentes naturales

Nombres químicos y botánicos

La tetrahidrocannabivarina (THCV), formalmente designada Δ9-tetrahidrocannabivarina (Δ9-THCV), lleva los nombres sistemáticos (−)-trans-Δ9-tetrahidrocannabivarina y (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-propil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol. También se conoce por los identificadores O-4394 y GWP42004 en la literatura de investigación y patentes. La THCV es un homólogo del tetrahidrocannabinol (THC) que tiene una cadena lateral propilo (3 carbonos) en lugar de una cadena lateral pentilo (5 carbonos), lo que la hace no psicoactiva en dosis bajas. La THCV es el análogo propílico del THC en el cual la cadena lateral de cinco carbonos se acorta en dos unidades metileno.

Las tetrahidrocannabivarinas (THCVs) no son tetrahidrocannabinoles (THCs) ni son isómeros del THC. No se conoce ninguna vía biosintética en la planta de cannabis, ni ninguna reacción química sintética, que pueda convertir el THC en THCV o viceversa. La longitud de la cadena alquílica es la principal diferencia estructural entre estos dos precursores, lo que hace que la THCV tenga un peso molecular menor que el THC.

Fuente botánica

La planta Cannabis sativa contiene más de 400 compuestos químicos, incluidos alrededor de 80 terpeno-fenoles exclusivos de la planta, conocidos como fitocannabinoides. La THCV es uno de esos fitocannabinoides minoritarios. La THCV se define como un análogo propílico del THC, que comúnmente se encuentra en bajas concentraciones en el material vegetal seco de cannabis, pero puede estar presente en cantidades más altas en cepas específicas ricas en THCV.

La THCV está comúnmente presente, especialmente en variedades autóctonas (landraces) de Asia del Sur y África. La tetrahidrocannabivarina (THCV) y el cannabidivarina (CBDV) son análogos C19 de cadena corta del THC y del CBD. La THCV aparece como un componente fraccional de muchos quimiotipos de cannabis del sur de África, aunque se han producido plantas altamente predominantes en este agente. Un estudio publicado en el American Journal of Botany en 2004 evaluó poblaciones autóctonas de todo el mundo para determinar su contenido y proporciones de cannabinoides. Se encontró que la THCV estaba presente en todas las variedades, con concentraciones más altas en poblaciones silvestres de C. indica originarias de Asia Central/Sudoriental y del sur de África.

Biosíntesis

En la planta de cannabis, la vía biosintética de la THCV conduce a la formación del ácido cannabigerovarínico (CBGVA), que luego reacciona con una enzima llamada THCV sintasa para formar el ácido tetrahidrocannabivarínico carboxílico (THCVA). Luego, el THCVA se descompone en THCV mediante el mismo proceso de descarboxilación que sufre el THCA para producir THC. En la planta de cannabis, el ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA) se origina a partir del ácido varinólico, a diferencia del ácido olivetólico, que es el origen del ácido tetrahidrocannabinólico (THCA). Después de la biosíntesis, la descarboxilación natural, que puede acelerarse con calor, convierte los precursores ácidos THCVA y THCA en THCV y THC neutros, respectivamente.

Distribución natural y formas comerciales

La THCV es prevalente en ciertas cepas de Cannabis de Asia Central y del sur de África. Las variedades autóctonas notables que contienen THCV incluyen cepas sudafricanas como Durban Poison. Durban Poison es conocida por su sabor dulce y frutal, su alto nivel de Δ9-THC, que va del 15 al 25 %, su bajo nivel de CBD (0,1–0,3 %), y de CBG (0,6–1,4 %) y THCV (0,2–1,8 %).

La THCV está disponible comercialmente en varias formas, incluidos aceites de THCV aislados o concentrados, cápsulas orales, tinturas sublinguales, tiras orales mucoadhesivas y preparaciones de cannabis de espectro completo. En la literatura de patentes se han descrito sustancias botánicas farmacéuticas (BDS, por sus siglas en inglés) de grado farmacéutico derivadas del cannabis con un contenido de THCV superior al 70 % del total de cannabinoides, obtenidas mediante extracción con dióxido de carbono seguida de una extracción secundaria para eliminar materiales no cannabinoides, como ceras, terpenos y flavonoides. La THCV también existe en una forma isomérica Δ8 (Δ8-THCV), que se ha utilizado en algunos estudios de farmacología clínica.

2. Uso tradicional e histórico

El cannabis en África y Asia

La THCV en sí no fue identificada como una entidad química discreta hasta el siglo XX, y las culturas tradicionales que usaban cannabis no tenían conocimiento de sus fitocannabinoides constituyentes como moléculas distintas. No obstante, están documentadas las preparaciones de la planta de cannabis usadas históricamente en regiones donde predominan las cepas ricas en THCV.

Hace unos 1000 años, el cannabis ingresó por primera vez a África desde su territorio de origen en el sur de Asia. Fue (y sigue siendo) valorado en la cultura africana y se fumaba en pipas, una práctica inventada en África, según la Oxford Research Encyclopedia. La THCV fue estudiada por Roger Adams ya en 1942. Sus propiedades farmacológicas se han estudiado desde principios de la década de 1970, cuando se reconoció que actúa como un agonista significativamente más débil (aproximadamente cinco veces menos) en comparación con el THC.

Los primeros datos farmacológicos en humanos aparecieron en 1974: en un estudio en humanos de 1974 que investigaba las relaciones estructura-actividad de los constituyentes del cannabis, 7 mg de THCV se sintieron similares al THC, con una potencia estimada de aproximadamente el 25 % de la del THC.

Las variedades autóctonas africanas que crecen más cerca del ecuador pueden presentar concentraciones más altas de tetrahidrocannabivarina (THCV), lo que puede ser una de las razones por las que tantas variedades africanas son conocidas por sus efectos estimulantes y energizantes. Las comunidades indígenas del sur de África (incluidas las tribus khoikhoi, san y bantú) usaban tradicionalmente estas cepas de cannabis tipo sativa nativas, enriquecidas en THCV, principalmente mediante el fumado y en preparaciones con pipa, con fines ceremoniales y medicinales; sin embargo, la documentación sobre el papel farmacológico específico que desempeñó la THCV está ausente de los registros históricos, ya que la caracterización de perfiles fitocannabinoides no existía como disciplina en esa época.

3. Constituyentes clave, forma química y mecanismos de acción

Compuesto principal

El principal compuesto bioactivo es la Δ9-tetrahidrocannabivarina en sí misma. En la planta intacta, existe en gran parte como el precursor ácido inactivo THCVA; la descarboxilación mediada por calor la convierte en la forma neutra activa THCV. En la planta, la THCV es una molécula inactiva en forma de ácido carboxílico que puede descarboxilarse y activarse al calentarse, secarse o exponerse a la luz.

Actividad en los receptores cannabinoides (CB1 y CB2)

La THCV es un antagonista del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) o, en dosis más altas, un agonista del receptor CB1, y un agonista parcial del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2). La THCV se destaca entre los cannabinoides debido a su doble mecanismo de acción, actuando como antagonista en el CB1 y como agonista parcial en el CB2. Este perfil dual y dependiente de la dosis la distingue claramente del Δ9-THC, que actúa como agonista del CB1 en la mayoría de los rangos de dosis.

Evidencia proveniente de experimentos de unión competitiva y de unión a GTPγS con membranas de cerebro de ratón y de células CHO-hCB2 demuestra que la THCV es un antagonista competitivo de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. La THCV antagonizó al THC en el conducto deferente aislado de ratón, de una manera que sugiere competencia con el THC por los receptores CB1.

Tanto el THC como la THCV presentan una farmacología compleja, que incluye efectos de agonista parcial y dependientes de la dosis en los receptores CB1, así como actividad en el CB2 y en dianas no cannabinoides. El perfil farmacológico único de la THCV se caracteriza por agonismo parcial, sustitución dependiente de la dosis del THC y antagonismo en dosis más altas.

Dianas de receptores no cannabinoides

Se ha presentado evidencia de que la THCV comparte con el CBD la capacidad de potenciar la activación de los receptores 5-HT1A inducida por 8-OH-DPAT in vitro, y produce efectos antipsicóticos aparentes en modelos de rata con síntomas similares a la esquizofrenia que están, al menos en parte, mediados por el receptor 5-HT1A.

Estudios han indicado que los efectos de la THCV pueden implicar señalización a través del GPR55, como se demostró en experimentos que compararon ratones con eliminación génica de GPR55 y ratones de tipo silvestre. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos mediados por GPR55 podrían explicar parcialmente la capacidad de la THCV para regular la tolerancia a la glucosa y el balance energético.

La THCV ha atraído recientemente atención debido a su similitud estructural con el THC y a sus posibles propiedades terapéuticas. Estudios preliminares sugieren que la THCV podría interactuar con los sistemas endocannabinoide y vaniloide de maneras distintas, posiblemente ejerciendo efectos particulares sobre la nocicepción, la inflamación y la neuroprotección. En particular, se han propuesto interacciones con los canales TRP (potencial de receptor transitorio), incluido el TRPV2, como contribuyentes a los efectos antiinflamatorios y analgésicos.

Señalización metabólica

Estudios de metabolómica basados en resonancia magnética nuclear (RMN) han confirmado que la THCV indujo modificaciones postraduccionales en las proteínas CREB, AMPKα2, PRAS40 y STAT en hepatocitos, lo que sugiere una mayor capacidad para metabolizar lípidos y un aumento de la actividad mitocondrial esencial para el gasto energético.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Trastornos metabólicos: obesidad y supresión del apetito

Evidencia preclínica

En estudios con roedores, la THCV disminuye el apetito, aumenta la saciedad y regula al alza el metabolismo energético, lo que la convierte en un candidato terapéutico para la pérdida de peso y el manejo de la obesidad y de pacientes con diabetes tipo 2. La THCV produce pérdida de peso y disminuye la grasa corporal y las concentraciones séricas de leptina, con aumento del gasto energético en ratones obesos.

La THCV no afectó significativamente la ingesta de alimentos ni el aumento de peso corporal en algunos estudios, pero produjo un aumento temprano y transitorio del gasto energético. Redujo de forma dependiente de la dosis la intolerancia a la glucosa en ratones ob/ob y mejoró la tolerancia a la glucosa y aumentó la sensibilidad a la insulina en ratones DIO, sin afectar de manera consistente los lípidos plasmáticos. La THCV también restauró la señalización de insulina en hepatocitos y miotubos resistentes a la insulina.

Estudios in vivo que utilizaron peces cebra y ratones obesos demostraron además que la THCV mejora la utilización de los lípidos del vitelo y previene la hepatoesteatosis. Estos hallazgos sugieren que la THCV podría contribuir al manejo del peso al mejorar el metabolismo lipídico y prevenir la acumulación de grasa, abordando así factores clave en los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad.

Evidencia humana/clínica

El ensayo clínico en humanos más significativo hasta la fecha es el estudio piloto de Jadoon et al. (2016). En este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 62 sujetos con diabetes tipo 2 no tratados con insulina fueron aleatorizados a cinco grupos de tratamiento: CBD (100 mg dos veces al día), THCV (5 mg dos veces al día), una proporción 1:1 de CBD y THCV (5 mg/5 mg, dos veces al día), una proporción 20:1 de CBD y THCV (100 mg/5 mg, dos veces al día), o placebo equivalente durante 13 semanas.

En comparación con el placebo, la THCV disminuyó significativamente la glucosa plasmática en ayunas (diferencia de tratamiento estimada [ETD] = −1,2 mmol/L; P < 0,05) y mejoró la función de las células β pancreáticas (función de las células β según HOMA2 [ETD = −44,51 puntos; P < 0,01]), la adiponectina (ETD = −5,9 × 10⁶ pg/mL; P < 0,01) y la apolipoproteína A (ETD = −6,02 μmol/L; P < 0,05), aunque el HDL plasmático no se vio afectado. El CBD y la THCV fueron bien tolerados. El estudio concluyó que la THCV podría representar un nuevo agente terapéutico para el control glucémico en sujetos con diabetes tipo 2.

Un ensayo humano más reciente utilizó tiras orales mucoadhesivas: se realizó un estudio controlado con placebo en 44 sujetos (31 mujeres y 13 hombres) con una edad promedio de 51,75 años. El estudio evaluó la eficacia de dos dosis diferentes de THCV y CBD (8 mg de THCV/10 mg de CBD en la dosis baja y 16 mg de THCV/20 mg de CBD en la dosis alta), tomadas una vez al día durante 90 días. Los datos resultantes revelaron una pérdida de peso clínicamente significativa y disminuciones en la circunferencia abdominal, la presión arterial sistólica y el colesterol total y LDL.

Fuerza de la evidencia: los ensayos preliminares en humanos respaldan estos hallazgos, mostrando que la THCV podría modular el apetito y el control glucémico, aunque se necesitan estudios de mayor escala para confirmar su eficacia clínica y seguridad. El estudio de Jadoon et al. es ampliamente reconocido como el ensayo humano más rigurosamente diseñado, pero fue un estudio piloto con una muestra pequeña, y los resultados aún no se han replicado de manera independiente en ensayos más amplios y de mayor duración.

4.2 Diabetes tipo 2 y control glucémico

Los mecanismos por los cuales la THCV ejerce efectos glucémicos tienen su origen en su farmacología en los receptores endocannabinoides. Al mejorar la eficiencia de la acción de la insulina, la THCV aborda uno de los mecanismos centrales que contribuyen a la hiperglucemia y a la progresión de la enfermedad. En ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO), la THCV aumentó la cantidad de energía utilizada y redujo la intolerancia a la glucosa de manera dependiente de la dosis. Además, la THCV mejoró la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones genéticamente obesos (ob/ob), restaurando así la señalización de insulina en hepatocitos y miotubos resistentes a la insulina.

En el ensayo clínico de Jadoon et al., la THCV, en relación con la dislipidemia y el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, mostró una reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas en comparación con el grupo placebo. Los autores del estudio concluyeron que la THCV podría representar un nuevo agente terapéutico para el control glucémico en sujetos con diabetes tipo 2.

Fuerza de la evidencia: los datos preclínicos son sólidos en múltiples sistemas de modelos animales. La evidencia en humanos es prometedora, pero actualmente se limita a pequeños ensayos piloto. No se han completado ensayos controlados aleatorizados de fase III.

4.3 Neuroprotección y enfermedad de Parkinson

Hallazgos previos han indicado que un cannabinoide como el Δ9-THCV, que tiene propiedades antioxidantes y la capacidad de activar los receptores CB2 pero de bloquear los receptores CB1, podría ser una terapia prometedora para aliviar los síntomas y retrasar la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson (EP).

La administración aguda de Δ9-THCV atenuó la inhibición motora causada por la 6-hidroxidopamina, presumiblemente a través de cambios en la transmisión glutamatérgica. Además, la administración crónica de Δ9-THCV atenuó la pérdida de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa causada por la 6-hidroxidopamina en la sustancia negra, a través de un efecto relacionado con sus propiedades antioxidantes.

Las propiedades antioxidantes y de agonista del receptor CB2 del Δ9-THCV proporcionaron neuroprotección en la enfermedad de Parkinson (EP) experimental, mientras que su perfil de antagonista del receptor CB1 en dosis inferiores a 5 mg/kg causó efectos antihipocinéticos. El potencial antidiscinético del Δ9-THCV se investigó a una dosis de 2 mg/kg administrada por vía intraperitoneal durante dos semanas.

La tetrahidrocannabivarina (rango de 0,025–2,5 mg/kg) mostró resultados prometedores en modelos de convulsiones e hipomovilidad, y en la enfermedad de Huntington y de Parkinson, en una revisión sistemática de fitocannabinoides minoritarios.

Fuerza de la evidencia: toda la evidencia neuroprotectora de la THCV en la enfermedad de Parkinson es preclínica (modelos con roedores). No se han reportado ensayos en humanos para la enfermedad de Parkinson u otras afecciones neurodegenerativas en la literatura disponible.

4.4 Actividad anticonvulsiva y relacionada con la epilepsia

La THCV demuestra propiedades anticonvulsivas destacadas en el cerebelo y la corteza piriforme de roedores. Estudios preclínicos han demostrado que la tetrahidrocannabivarina (THCV) exhibe propiedades antiepileptiformes y anticonvulsivas in vitro e in vivo, suprimiendo la actividad epileptiforme en secciones del hipocampo de rata y reduciendo las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratones a través de mecanismos mediados por el receptor CB1. Estos efectos sugieren una posible utilidad en el manejo de la epilepsia, aunque su traslación a humanos aún no se ha confirmado.

Fuerza de la evidencia: únicamente preclínica. No se han publicado ensayos controlados en humanos que investiguen específicamente a la THCV como agente anticonvulsivo.

4.5 Efectos antipsicóticos y psiquiátricos

Los estudios han buscado determinar si el Δ9-THCV puede potenciar la activación de los receptores 5-HT1A in vitro e inducir algún efecto antipsicótico aparente mediado por el receptor 5-HT1A in vivo. Los resultados preclínicos indican que la THCV produce efectos de tipo antipsicótico en modelos de rata a través de la activación del receptor 5-HT1A, un mecanismo compartido con algunos fármacos antipsicóticos atípicos.

Además, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado investigó la interacción de la THCV con los efectos psicoactivos inducidos por el THC en humanos: en ese estudio, a 10 consumidores de cannabis de sexo masculino se les administró THCV (5 mg) o cápsulas de placebo idénticas antes de la administración de THC intravenoso (1 mg). No pudieron distinguir la THCV del placebo, y aun así reportaron los efectos del THC después del pretratamiento con THCV. Sin embargo, el pretratamiento con THCV protegió contra las alteraciones inducidas por el THC en una prueba de recuerdo verbal.

Fuerza de la evidencia: preclínica para las aplicaciones antipsicóticas primarias. Existe un pequeño estudio cruzado en humanos que demuestra la capacidad de la THCV para mitigar parcialmente ciertos efectos cognitivos del THC. No existen ensayos en humanos a gran escala para la THCV como intervención psiquiátrica primaria.

4.6 Inflamación y dolor

La THCV podría interactuar con los sistemas endocannabinoide y vaniloide de maneras distintas, posiblemente ejerciendo efectos particulares sobre la nocicepción y la inflamación. La evidencia en modelos animales (2010) mostró que la THCV disminuyó las conductas de dolor en un modelo de dolor e inflamación en ratones, probablemente a través de las vías del CB1, el CB2 y la producción de AMP cíclico.

La THCV muestra efectos neuroprotectores en paradigmas preclínicos que involucran estrés oxidativo e inflamación en neuronas dopaminérgicas. Combinada con cannabidiol, la THCV también protege contra la neuropatía periférica inducida por paclitaxel en ratones al mejorar la función mitocondrial.

Fuerza de la evidencia: únicamente preclínica. No se han completado ensayos controlados en humanos centrados en la eficacia antiinflamatoria o analgésica de la THCV.

4.7 Efectos cognitivos y atención

Un ensayo de dos fases, con rango de dosis, controlado con placebo, que evaluó la seguridad y los efectos agudos de la THCV en participantes sanos, reveló que la THCV exhibió un perfil de seguridad favorable, con la mayoría de los eventos adversos siendo leves; las dosis más bajas produjeron una señal preliminar de mejora en la atención sostenida, mientras que las dosis más altas resultaron en efectos leves similares a los del THC.

Fuerza de la evidencia: muy preliminar. Lo anterior representa un único estudio pequeño de seguridad con rango de dosis. Cualquier afirmación sobre la mejora cognitiva no está respaldada por datos de ensayos de eficacia.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema endocannabinoide: la THCV, aunque estructuralmente similar al THC, tiene una actividad farmacológica y efectos fisiológicos distintos en las dosis reportadas actualmente en la literatura, actuando principalmente a través de la modulación dependiente de la dosis de los receptores CB1 y CB2.
• Sistema metabólico/endocrino: efectos sobre la sensibilidad a la insulina, la glucosa plasmática en ayunas, la función de las células β, los niveles de adiponectina, el metabolismo lipídico y el gasto energético, respaldados tanto por datos en animales como preliminares en humanos.
• Sistema nervioso central (neurológico): actividad neuroprotectora en neuronas dopaminérgicas, actividad anticonvulsiva, efectos antihipocinéticos en modelos de Parkinson; todo preclínico.
• Sistema neuropsiquiátrico/serotoninérgico: la modulación de los receptores 5-HT1A sustenta la actividad antipsicótica putativa observada en modelos preclínicos.
• Sistema inmunitario/inflamatorio: actividad antiinflamatoria a través del agonismo parcial del CB2 y de interacciones con canales TRP; únicamente preclínica.
• Regulación gastrointestinal/del apetito: se ha reportado que la THCV reduce el azúcar en sangre y actúa como supresor del apetito en varios estudios preclínicos independientes.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se reportan únicamente según lo descrito en la literatura consultada; no constituyen recomendaciones.

• Ensayo piloto en diabetes tipo 2 (Jadoon et al., 2016, Diabetes Care): la THCV se administró en dosis de 5 mg dos veces al día durante 13 semanas en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 62 sujetos con diabetes tipo 2 no tratados con insulina.
• Estudio con tiras mucoadhesivas (2025): el estudio evaluó la eficacia de dos dosis diferentes de THCV y CBD (8 mg de THCV/10 mg de CBD en la dosis baja y 16 mg de THCV/20 mg de CBD en la dosis alta), tomadas una vez al día durante 90 días.
• Estudio de seguridad con rango de dosis (Peters et al., 2023, Δ8-THCV oral): este fue un ensayo de dos fases, con rango de dosis, controlado con placebo, del isómero Δ8 de la THCV oral en adultos sanos. La fase 1 utilizó un diseño de dosis única ascendente sin cegamiento (n=3). La fase 2 utilizó un diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, dentro de los propios participantes (n=18). Los participantes recibieron dosis agudas únicas de placebo y de 12,5, 25, 50, 100 y 200 mg de THCV.
• Estudio de atenuación del THC (humanos, pequeño cruzado): en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, a 10 consumidores de cannabis de sexo masculino se les administró THCV (5 mg) o cápsulas de placebo idénticas antes de la administración de THC intravenoso (1 mg).
• Modelos animales de la enfermedad de Parkinson: el Δ9-THCV se administró por vía intraperitoneal a 2 mg/kg durante dos semanas en la investigación sobre antidiscinesia en ratones mutantes Pitx3ak.
• Modelos de obesidad en ratones (Nature/Nutrition & Diabetes, 2013): se observó una mejora en los niveles de triglicéridos hepáticos con THCV oral a 12,5 mg/kg en ratones ob/ob.
• Rango de la revisión sistemática (fitocannabinoides minoritarios): la tetrahidrocannabivarina se utilizó en un rango de 0,025–2,5 mg/kg en modelos preclínicos de convulsiones y neurodegeneración.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Psicoactividad y efectos subjetivos

Los primeros estudios en humanos indican que dosis orales bajas (10 mg) de Δ9-THC producen un efecto intoxicante, mientras que dosis similares de Δ9-THCV no lo hacen. Solo con dosis orales de Δ8-THCV mucho más altas (100 y 200 mg) se han documentado efectos similares a los del cannabis, aunque de una magnitud considerablemente menor que con dosis bajas de Δ9-THC. Generalmente se considera que la THCV no es psicoactiva en dosis bajas a moderadas y no puede distinguirse del placebo en humanos sanos. Sin embargo, un estudio reciente controlado con placebo encontró que la THCV produjo efectos subjetivos leves similares a los del THC, como sentir y disfrutar el efecto de la droga, en dosis orales más altas (100–200 mg).

Eventos adversos en estudios en humanos

En el ensayo de seguridad con rango de dosis de Δ8-THCV oral, la mayoría de los eventos adversos (55/60) fueron leves. El estado de ánimo eufórico fue el evento adverso más común. En el ensayo de Jadoon et al. sobre diabetes tipo 2, el CBD y la THCV fueron bien tolerados. Un ensayo de dos fases, con rango de dosis, controlado con placebo, reveló que la THCV exhibió en general un perfil de seguridad favorable, con la mayoría de los eventos adversos siendo leves.

Seguridad a largo plazo

La seguridad a largo plazo de la THCV sigue sin estar clara debido a la falta de estudios clínicos prolongados. Si bien los estudios preclínicos no han mostrado efectos adversos significativos, el perfil de seguridad de la administración crónica de THCV en humanos debe evaluarse rigurosamente.

Biodisponibilidad y consideraciones farmacocinéticas

Uno de los desafíos importantes en las terapias basadas en THCV es su escasa biodisponibilidad. La THCV tiene una baja solubilidad en agua, lo que limita su absorción y disponibilidad sistémica cuando se administra por vía oral. Para abordar esto, se están explorando plataformas innovadoras de administración de fármacos, como nanoformulaciones, portadores lipídicos y preparaciones emulsionadas, con el fin de mejorar la farmacocinética y la eficacia terapéutica de la THCV.

Un estudio farmacocinético en humanos sobre el Δ8-THCV oral encontró que las muestras de plasma recolectadas de 15 participantes después de la administración de Δ8-THCV oral mostraron detección del compuesto original, sus principales metabolitos 11-OH-Δ8-THCV y Δ8-THCV-COOH, y productos de conversión isomérica. El Δ9-THCV y el Δ8-THC-COOH solo estuvieron presentes después de las dosis de 100 mg y 200 mg.

Posibles interacciones farmacológicas a través de enzimas CYP450

A pesar de su presencia creciente en productos disponibles comercialmente, relativamente poca investigación se ha centrado en el impacto de los cannabinoides "menores", incluida la THCV. La evaluación in vitro mostró que la THCV y el THCVA inhibieron o inhibieron parcialmente al CYP2C19. No queda claro a partir de estos estudios in vitro si los cannabinoides minoritarios inhiben el sistema CYP450 de manera clínicamente significativa. Dada la creciente popularidad y el número cada vez mayor de nuevos productos que contienen cantidades considerables de estos constituyentes, se necesita investigación adicional para determinar la probabilidad de interacciones farmacológicas relacionadas con los cannabinoides minoritarios.

El contexto más amplio de las interacciones de los cannabinoides con el CYP es relevante: comprender las interacciones entre el cannabis y los medicamentos es fundamental dados los cambios regulatorios que han aumentado el acceso y el uso del cannabis. El cannabidiol (CBD) y el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), los fitocannabinoides más abundantes, son inhibidores in vitro reversibles y dependientes del tiempo (únicamente el CBD) de varias enzimas del citocromo P450 (CYP). Si la inhibición in vitro del CYP por parte de la THCV se traduce en interacciones farmacológicas clínicamente relevantes in vivo sigue sin estudiarse formalmente.

Farmacología de la THCV frente al THC: contexto regulatorio

La THCV suele clasificarse, de manera incorrecta, como un análogo intoxicante del tetrahidrocannabinol (THC), lo que genera confusión tanto entre los consumidores como entre los reguladores. A diferencia del THC, las ventajas clínicas y terapéuticas de la THCV en cuanto a su falta de efectos psicoactivos en estudios en humanos son de gran valor en la farmacoterapia. Por otro lado, las actividades farmacológicas duales de la THCV en los receptores CB1/CB2, que exhiben efectos agonistas y antagonistas según la dosis, indican la necesidad de más investigación.

La dependencia de la dosis en cuanto al agonismo o antagonismo del CB1 es clínicamente importante: los resultados sugieren que la THCV podría actuar como un modulador dependiente de la dosis de la actividad de los receptores cannabinoides, capaz tanto de imitar como de oponerse a los efectos estimulantes discriminativos del THC. Esta complejidad farmacológica exige que cualquier aplicación terapéutica se calibre cuidadosamente en función de la dosis.

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