Tetrahidropalmatina (THP): Una Referencia Integral
1. Identidad: Nombres, Propiedades Químicas y Fuentes Naturales
1.1 Identidad Química
La THP (fórmula molecular: C₂₁H₂₅NO₄) es un alcaloide isoquinolínico ampliamente presente en preparaciones de la medicina herbal china. También conocida como rotundina, es un alcaloide isoquinolínico tetrahidroprotoberberínico, caracterizado por cuatro grupos metoxi en las posiciones 2, 3, 9 y 10 de su estructura de anillo tetracíclico. El compuesto es soluble en cloroformo, benceno, éter y etanol caliente; escasamente soluble en agua, pero insoluble en otros solventes altamente polares, y posee un único centro quiral que influye en su metabolismo estereoselectivo.
La THP tiene un centro quiral en su estructura, y su forma levorrotatoria [(−)-tetrahidropalmatina, (−)-THP] también se conoce como rotundina. En la L-THP, el catión N⁺ se orienta hacia abajo y el H quiral (C14) se orienta hacia arriba. Por ello también se conoce con el nombre IUPAC (13aR)-5,8,13,13a-tetrahidro-2,3,9,10-tetrametoxi-6H-dibenzo[a,g]quinolizina clorhidrato. El compuesto existe en tres formas: el enantiómero levorrotatorio (L-THP, o l-THP), el enantiómero dextrorrotatorio (d-THP) y la mezcla racémica (dl-THP). La industria farmacéutica ha producido sintéticamente el enantiómero más potente, levo-tetrahidropalmatina (Levo-THP; técnicamente l-THP, a menudo escrito L-THP), que se ha comercializado a nivel mundial bajo diferentes marcas como alternativa a los fármacos ansiolíticos y sedantes del grupo de las benzodiazepinas y a analgésicos como los opiáceos.
El número CAS de la forma racémica es 2934-97-6, y el enantiómero levo (L-THP / rotundina) tiene el número CAS 483-14-7. La THP tiene varios derivados de estructura similar, incluyendo corydalina y benciltetrahidropalmatina. La palmatina puede convertirse en THP cuando se reducen su doble enlace C–C y su doble enlace C–N.
1.2 Sinónimos y Nombres Comerciales
Los sinónimos del enantiómero levo incluyen (−)-Corydalis B, Rotundina, (−)-Tetrahidropalmatina, (S)-Tetrahidropalmatina y L-THP. Ha sido aprobada y utilizada en China para varias indicaciones clínicas bajo el nombre de fármaco Rotundina.
1.3 Fuentes Naturales
La THP es un alcaloide isoquinolínico presente en varias especies vegetales diferentes, principalmente en el género Corydalis (Yan Hu Suo), pero también en otras plantas como Stephania rotunda. La THP está ampliamente presente en fármacos botánicos como Stephania epigaea H.S. Lo (Menispermaceae; Radix stephaniae epigaeae), Corydalis yanhusuo (Y.H.Chou y Chun C.Hsu) W.T. Wang ex Z.Y. Su y C.Y. Wu (Papaveraceae; Corydalis rhizoma), y Phellodendron chinense C.K.Schneid (Berberidaceae; Phellodendri chinensis cortex).
La THP también se encuentra en especies como Stephania rotunda, Stephania epigaea y Stephania venosa, así como en cantidades traza en otros miembros de la familia Papaveraceae, incluyendo Corydalis decumbens y Corydalis solida. Estas plantas son predominantemente originarias de Asia oriental, con una distribución importante en China y países del sudeste asiático, donde C. yanhusuo crece en regiones montañosas y se cosecha por sus rizomas medicinales. La THP también se encuentra en fármacos botánicos utilizados en algunos países del sudeste asiático y países africanos, incluyendo Stephania rotunda Lour [Menispermaceae; Koma pich] y Stephania venosa (Blume) Spreng [Menispermaceae; Sa-Bu-Leud].
Rhizoma Corydalis tiene una larga historia de uso medicinal y se cultiva principalmente en las provincias chinas de Zhejiang, Jiangxi y Anhui. Los científicos han aislado varios alcaloides del tubérculo de corydalis, incluyendo corydalina, tetrahidropalmatina (THP), dl-tetrahidropalmatina (dl-THP), protopina, tetrahidrocopticina, tetrahidrocolumbamina y corybulbina. De la gama completa de alcaloides encontrados en la planta, se considera que la THP es el más potente.
1.4 Formas Comunes y Preparaciones
La THP está disponible comercialmente en varias formas. Se ha comercializado a nivel mundial bajo diferentes marcas como alternativa a los fármacos ansiolíticos y sedantes del grupo de las benzodiazepinas y a analgésicos como los opiáceos, y también se vende como suplemento dietético. Las preparaciones de grado farmacéutico incluyen la sal clorhidrato, la sal sulfato y la forma de base libre, cada una en formulaciones de comprimidos o cápsulas. Según la farmacopea china y las etiquetas de los medicamentos, el fármaco se emplea en el rango de dosis terapéutica recomendado de 60–120 mg.
Dentro de las preparaciones tradicionales, el rizoma o tubérculo se procesa antes de su uso. El procesamiento con vinagre y con vino de plantas medicinales son dos técnicas farmacéuticas tradicionales que se han utilizado durante miles de años en China. Los procedimientos para procesar Rhizoma Corydalis con vinagre y vino se han estandarizado según la experiencia de los farmacéuticos y figuran en la Farmacopea de Medicina China y en la Guía Nacional de Procesamiento de Plantas Medicinales Tradicionales Chinas. La comparación de los efectos analgésicos y antiinflamatorios de los productos de Rhizoma Corydalis procesados con vino y con vinagre mostró que los productos procesados con vinagre son mejores que los procesados con vino.
2. Uso Tradicional e Histórico
Rhizoma Corydalis (RC), también conocida como Corydalis yanhusuo, YuanHu, YanHu o XuanHu en China, es un conocido medicamento de la medicina tradicional china (MTC) preparado a partir de los tubérculos secos de Corydalis yanhusuo (Y.H. Chou y Chun C.Hsu) W.T. Wang ex Z.Y. Su y C.Y. Wu (Papaveraceae). RC fue registrada por primera vez en el Clásico de la Materia Médica de Shennong y se catalogó como un fármaco de grado medio. Se describe como picante, amarga y tibia, y se dirige a los meridianos del bazo y del hígado. En la MTC, se cree que RC tiene funciones tales como activar la sangre, reforzar la energía vital y aliviar el dolor.
En la Medicina Tradicional China, se dice que la corydalis vigoriza la sangre, mueve el qi (energía que recorre el cuerpo) y alivia el dolor, incluido el menstrual, abdominal y herniario. El uso medicinal de la planta abarca más de un milenio; hay documentación en la Materia Médica Tang (Bencao Shiyi) del siglo VIII d.C., así como en el posterior Compendio de Materia Médica (Bencao Gangmu).
Dos de estas especies, Corydalis ambigua (yan hu suo en chino) y Stephania tetranda (fang ji en chino), han sido utilizadas por la medicina tradicional china por sus propiedades sedantes, neurolépticas y analgésicas. La THP ha sido ampliamente utilizada en las medicinas tradicionales china y del sudeste asiático por sus propiedades sedantes, analgésicas y antiinflamatorias.
En la era farmacológica moderna, los estudios contemporáneos de fitoquímica de Corydalis yanhusuo comenzaron en la década de 1960, y Hsu y Kin fueron los primeros en aislar l-tetrahidropalmatina (l-THP) de Corydalis yanhusuo y realizaron la primera caracterización farmacológica del compuesto. Ha sido aprobada por la agencia gubernamental china desde 1964 (Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China), y se incluyó en la Farmacopea de China (edición de 1977) para uso humano en el alivio del dolor crónico, el insomnio y la ansiedad.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
3.1 Coconstituyentes Botánicos
Muchas especies de Corydalis son ricas en alcaloides, con efectos positivos sobre los sistemas nervioso central, digestivo, cardiovascular y del eje hipófisis-corteza suprarrenal. Las principales clases de alcaloides que se encuentran en Corydalis yanhusuo incluyen tetrahidroprotoberberinas (de las cuales la THP es el prototipo), protoberberinas, aporfinas, protopinas y benzazepinas. Se considera que la THP es el alcaloide bioactivo dominante, aunque coexiste con corydalina, isocorypalmina, protopina, dehidrocorydalina y dehidrocorybulbina, y algunas evidencias sugieren interacciones sinérgicas entre estos constituyentes.
3.2 Mecanismos Dopaminérgicos (Principal)
El perfil farmacológico de la l-THP incluye el antagonismo de los receptores de dopamina D1 y D2, así como acciones sobre los receptores de dopamina D3, adrenérgicos alfa y de serotonina. Los valores de Ki de la l-THP en los receptores de dopamina D1 y D2 son aproximadamente 124 nM (D1) y 388 nM (D2).
Además del antagonismo de los receptores postsinápticos de dopamina, el bloqueo de los autorreceptores presinápticos por la l-THP produce un aumento de la liberación de dopamina, y se ha sugerido que la menor afinidad de la l-THP por los receptores D2 podría conferir cierto grado de selectividad por los autorreceptores. Estudios farmacológicos han demostrado que la l-THP es un antagonista de los receptores DA D1 y D2. Además, la l-THP también se une a los receptores DA D3.
3.3 Otros Receptores Diana
Junto con los receptores de dopamina, se ha reportado que la l-THP interactúa con varios otros tipos de receptores, incluyendo los receptores adrenérgicos alfa-1, en los cuales funciona como antagonista, y los receptores GABA-A, mediante modulación alostérica positiva. Además, la l-THP muestra una unión significativa a los receptores 5-HT1A y adrenérgicos alfa-2.
Se ha demostrado que la tetrahidropalmatina se une a los receptores de dopamina y actúa como antagonista en D1 y D2, y como agonista en D3, así como en receptores adrenérgicos alfa y de serotonina. La L-tetrahidropalmatina también puede unirse a receptores GABA.
3.4 Vías Antiinflamatorias
La tetrahidropalmatina inhibió la producción de IL-8 inducida por LPS de manera dosis-dependiente, y además inhibió la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares y de la p38 MAPK, lo que sugiere que la tetrahidropalmatina inhibe la secreción de IL-8 bloqueando la fosforilación de MAPK.
Se estudió el efecto de la L-THP sobre los niveles transcripcional y traduccional de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), así como sobre la translocación nuclear de NF-κB en células endoteliales de vena umbilical humana. La L-THP pudo inhibir significativamente la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en la superficie celular en un 31% y un 36% a 30 μmol/L.
3.5 Mecanismos Cardiovasculares
Estudios previos han indicado que la THP presenta múltiples efectos farmacológicos sobre los tejidos cardíacos y neurales, tales como cardioprotección, neuroprotección, actividad antioxidante, antiapoptótica y antiinflamatoria. La THP relajó la aorta de rata previamente contraída por fenilefrina, KCl y U46619. El efecto de relajación vascular de la THP se atenuó parcialmente mediante el inhibidor de PI3K wortmannina, el inhibidor de Akt IV, el inhibidor de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) L-NAME, los inhibidores de la guanilato ciclasa, y la eliminación mecánica del endotelio. El sustrato de eNOS L-arginina revirtió el efecto inhibidor de L-NAME sobre la relajación vascular inducida por THP, y la THP también indujo la producción intracelular de óxido nítrico en células endoteliales de vena umbilical humana.
3.6 Mecanismos Neuroprotectores
La THP mejoró el deterioro de la memoria, protegió la barrera hematoencefálica y disminuyó las lesiones por isquemia-reperfusión cerebral en modelos experimentales con ratones.
3.7 Metabolitos y su Actividad
La L-THP se metaboliza en el hígado humano mediante O-desmetilación e hidroxilación; los principales metabolitos son l-isocorypalmina (L-ICP), l-corypalmina (L-CP), l-corydalmina (L-CD) y l-tetrahidropalmatrubina (L-THB). Los metabolitos tienen actividades farmacológicas similares o incluso más fuertes que la propia l-THP. En particular, L-ICP y L-CP tienen efectos más fuertes sobre los receptores D1 que la l-THP, lo que puede reducir la sensibilización conductual y los efectos euforizantes de la cocaína en ratas.
3.8 Farmacocinética
Los estudios farmacocinéticos mostraron que la THP se absorbe de manera inadecuada en el intestino y presenta un aclaramiento rápido y una baja biodisponibilidad in vivo, así como sistemas de administración de fármacos autoemulsificantes que podrían aumentar el nivel y la tasa de absorción de la THP y mejorar su biodisponibilidad.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Alivio del Dolor (Analgesia)
La L-THP ha sido identificada como uno de los principales componentes activos de Corydalis yanhusuo y se ha utilizado clínicamente en China durante más de 40 años como analgésico con propiedades sedantes/hipnóticas. La THP tiene un gran número de efectos farmacológicos, incluyendo efectos analgésicos, antiadictivos, antiinflamatorios, neuroprotectores y anticancerígenos. Como analgésico ginecológico tradicional, este aspecto de la investigación farmacológica es sustancial.
La mayor parte de la evidencia sobre los efectos analgésicos de la THP proviene de modelos preclínicos (animales), así como de su uso clínico documentado en China. En un estudio preclínico, se describió un potente efecto antihiperalgésico de la l-THP en un modelo de ratón con dolor neuropático inducido por oxaliplatino, y los estudios con antagonistas revelaron un efecto principalmente mediado por el receptor de dopamina D1. Un estudio indicó que la l-THP podría ejercer un efecto analgésico mediante la inhibición de la neuroinflamación a través del eje Clec7a-MAPK/NF-κB-inflamasoma NLRP3, lo que respalda la utilidad clínica de la l-THP en el tratamiento del dolor neuropático.
La L-THP y sus metabolitos demostraron efectos analgésicos y antiadictivos. Los datos disponibles confirman el potencial de la L-THP y sus metabolitos para tratar tanto el dolor crónico como la adicción a drogas. Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos para establecer la seguridad y la eficacia.
Fuerza de la evidencia: La evidencia analgésica es sólida en modelos preclínicos y está respaldada por décadas de uso clínico en China como medicamento autorizado (Rotundina). Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados (ECA) rigurosos y a gran escala en poblaciones occidentales siguen siendo limitados.
4.2 Sedación, Ansiólisis y Sueño
En investigaciones de laboratorio, se ha demostrado que la THP presenta un amplio número de acciones farmacológicas sobre el sistema nervioso central, incluyendo efectos analgésicos y sedantes. Los científicos han sugerido que la dl-THP bloquea ciertos sitios receptores (por ejemplo, de dopamina) en el cerebro, lo que provoca sedación.
La L-THP fue incluida en la Farmacopea China en 1977 por sus propiedades sedantes, neurolépticas y analgésicas. La L-THP se ha utilizado para el tratamiento del dolor crónico y el insomnio con ansiedad. Según la farmacopea china y las etiquetas de los medicamentos, el fármaco se considera seguro en el rango de dosis terapéutica recomendado de 60–120 mg. Los efectos adversos incluyen somnolencia (77% con dosis superiores a 90 mg), mareos y náuseas (raras). Estos efectos adversos documentados son consistentes con su perfil farmacológico sedante y confirman que la acción sedante es tanto real como dosis-dependiente.
Fuerza de la evidencia: Los efectos sedantes y promotores del sueño son las propiedades clínicas mejor establecidas de la l-THP, respaldadas por su inclusión en la Farmacopea China y décadas de uso como fármaco aprobado (Rotundina). Faltan ECA independientes a gran escala sobre resultados en trastornos del sueño en poblaciones no chinas.
4.3 Trastornos por Consumo de Sustancias y Efectos Antiadictivos
La L-THP es un constituyente activo de preparaciones herbales que contienen especies vegetales de los géneros Stephania y Corydalis, y ha sido aprobada y utilizada en China para varias indicaciones clínicas bajo el nombre de fármaco Rotundina. El perfil farmacológico de la l-THP, que incluye el antagonismo de los receptores de dopamina D1 y D2 y acciones sobre los receptores de dopamina D3, adrenérgicos alfa y de serotonina, sugiere que podría tener utilidad para tratar la adicción a la cocaína.
Adicción a la heroína (ensayo clínico): Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo examinó los efectos de la l-THP en la reducción del deseo compulsivo (craving) por heroína y en el aumento de la tasa de abstinencia entre sujetos dependientes de la heroína; 120 sujetos dependientes de heroína participaron en el estudio recibiendo tratamiento con l-THP. Los participantes permanecieron internados durante un período de cuatro semanas de tratamiento con l-THP, seguido de cuatro semanas de observación tras el tratamiento, y se hizo seguimiento de los sujetos durante tres meses después del alta. Este ensayo clínico realizado en China administró l-THP (60 mg, dos veces al día) o un placebo a 119 pacientes hospitalizados dependientes de la heroína durante un período de un mes, y encontró que la l-THP alivió significativamente los síntomas de abstinencia, especialmente el deseo compulsivo (craving) de heroína.
Adicción a la cocaína (estudio de seguridad de Fase I): Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego evaluó la seguridad de la THP en consumidores de cocaína. Los resultados mostraron que un breve curso de 3.5 días de THP fue bien tolerado y seguro, y no afectó la farmacocinética de la cocaína ni sus efectos cardiovasculares agudos. La Universidad de Maryland completó un estudio de Fase I sobre la THP en personas con antecedentes de consumo de cocaína. Su estudio de Fase II para el trastorno por consumo de cocaína fue retirado por falta de financiamiento.
Adicción a la metanfetamina (preclínico): Estudios en animales han demostrado que la l-THP bloquea tanto la adquisición como la expresión de la sensibilización locomotora inducida por metanfetamina, e inhibe la preferencia condicionada de lugar inducida por metanfetamina.
Alcohol: La THP disminuye el consumo de etanol, y el mecanismo está asociado con la señalización de PKA mediada por el receptor D2 en el núcleo caudado-putamen.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es extensa y consistente. La evidencia clínica en humanos se limita a un pequeño número de ensayos realizados predominantemente en China, con tamaños de muestra modestos. La eficacia demostrada de la l-THP en modelos preclínicos y estudios clínicos sugiere que el desarrollo o identificación de compuestos con efectos farmacológicos más complejos que incluyan acciones sobre múltiples receptores de monoaminas podría representar estrategias prometedoras para el tratamiento de la adicción. Se necesitan más ECA a gran escala.
4.4 Efectos Cardiovasculares
La THP ha sido ampliamente utilizada en la medicina tradicional china para tratar diversos dolores y enfermedades cardiovasculares. Se encontró que la THP induce hipotensión y bradicardia mediante la inhibición del receptor 5-HT2 y/o D2 en el hipotálamo en ratas. La evidencia preclínica también respalda efectos cardioprotectores: el pretratamiento con l-THP alivió la lesión hepatocelular causada por isquemia-reperfusión y redujo la producción de citocinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α. Además, la L-THP pudo inhibir la vía de señalización ERK/NF-κB para atenuar la apoptosis y la autofagia de los hepatocitos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia de los efectos cardiovasculares es principalmente preclínica (modelos animales y de cultivo celular). No existen ECA a gran escala en humanos específicamente dirigidos a resultados cardiovasculares. Cabe destacar que los efectos observados en animales de reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca también son relevantes para el perfil de seguridad (véase la Sección 6).
4.5 Efectos Antiinflamatorios
Se ha reportado que la THP ejerce varios efectos farmacológicos, incluyendo actividades antiinflamatorias, antitumorales y analgésicas. Los mecanismos celulares incluyen la inhibición de la translocación nuclear de NF-κB, la regulación a la baja de ICAM-1 y VCAM-1, y la supresión de las vías de fosforilación de MAPK. La THP inhibió la producción de IL-8 inducida por LPS de manera dosis-dependiente e inhibió la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares y de la p38 MAPK, lo que sugiere que la THP inhibe la secreción de IL-8 bloqueando la fosforilación de MAPK.
Fuerza de la evidencia: Los efectos antiinflamatorios están bien caracterizados en cultivos celulares y modelos animales. No existen datos de ensayos clínicos en humanos específicamente para indicaciones antiinflamatorias.
4.6 Neuroprotección
La THP tiene un gran número de efectos farmacológicos, incluyendo efectos analgésicos, antiadictivos, antiinflamatorios, neuroprotectores y anticancerígenos. La THP mejoró el deterioro de la memoria, protegió la barrera hematoencefálica y disminuyó las lesiones por isquemia-reperfusión cerebral en modelos experimentales con ratones.
Fuerza de la evidencia: Los hallazgos neuroprotectores se limitan a modelos preclínicos. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado directamente resultados neuroprotectores para la THP.
4.7 Metabolismo Lipídico y Obesidad
Se identificó que la THP suprime significativamente la acumulación de lípidos en células 3T3-L1 e inhibe la diferenciación de preadipocitos de manera dependiente de la concentración, según lo evidenciado por la reducción en la formación de gotas lipídicas y la disminución de los niveles de triglicéridos y de la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. Se ha demostrado que la THP ejerce efectos hepatoprotectores y antiinflamatorios en la hiperlipidemia. Si la THP regula la peroxidación lipídica, el estrés del retículo endoplásmico y la activación del inflamasoma en la hiperlipidemia, así como el mecanismo protector subyacente, sigue siendo objeto de investigación.
Fuerza de la evidencia: Los efectos moduladores de los lípidos están establecidos únicamente en modelos celulares y animales. No hay datos clínicos en humanos disponibles para esta indicación.
4.8 Actividad Antitumoral
Las actividades farmacológicas de la THP incluyen efectos antiadictivos, antiinflamatorios, analgésicos, neuroprotectores y antitumorales. La investigación en líneas celulares ha mostrado actividad proapoptótica y antiproliferativa, pero esta investigación es exclusivamente preclínica.
Fuerza de la evidencia: La evidencia antitumoral se limita a estudios en líneas celulares in vitro. No existen datos en humanos para aplicaciones oncológicas.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Muchas especies de Corydalis son ricas en alcaloides, con efectos positivos sobre los sistemas nervioso central, digestivo, cardiovascular y del eje hipófisis-corteza suprarrenal. Según la bibliografía de investigación, la THP se asocia con los siguientes sistemas corporales:
- Sistema Nervioso Central: Sedación, ansiólisis, analgesia, neuroprotección, regulación del sueño y efectos antiadictivos mediante mecanismos dopaminérgicos, GABAérgicos y serotoninérgicos.
- Sistema Cardiovascular: Vasodilatación, disminución de la presión arterial, reducción de la frecuencia cardíaca y cardioprotección a través de las vías eNOS/NO, PI3K/Akt y de los receptores de dopamina.
- Vías Inmunitarias e Inflamatorias: Modulación de la señalización de NF-κB, MAPK (ERK, p38) y del inflamasoma NLRP3; inhibición de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, TNF-α).
- Sistemas Metabólico y Hepático: Inhibición de la adipogénesis (vía AMPK), regulación del metabolismo lipídico (vía TLR4-NF-κB) y hepatoprotección en modelos de isquemia-reperfusión.
- Oncología (solo preclínico): Inducción de apoptosis y efectos antiproliferativos en líneas celulares cancerosas.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Las siguientes dosis se reportan en fuentes revisadas por pares y documentos oficiales, y se presentan con fines descriptivos, no prescriptivos:
- Según la farmacopea china y las etiquetas de los medicamentos, el rango de dosis terapéutica recomendado es de 60–120 mg.
- Un ensayo clínico administró l-THP a 60 mg dos veces al día (b.i.d.) a pacientes hospitalizados dependientes de la heroína durante un período de un mes.
- En un estudio preclínico (ratón) de isquemia-reperfusión hepática, las dosis utilizadas fueron de 20 mg/kg y 40 mg/kg. (Estas son dosis animales y no son directamente trasladables a dosis humanas.)
- Se reportaron efectos adversos, específicamente somnolencia, en el 77% de los sujetos con dosis superiores a 90 mg.
Las formas de dosificación comerciales disponibles incluyen comprimidos y cápsulas orales de las formas de sal clorhidrato y sulfato, así como extractos vegetales estandarizados según el contenido de THP. La industria farmacéutica ha producido sintéticamente el enantiómero levo más potente, que se ha comercializado a nivel mundial bajo diferentes marcas.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
7.1 Efectos Adversos Establecidos
Los efectos adversos documentados en el contexto de la farmacopea china incluyen somnolencia (que afecta al 77% de los sujetos con dosis superiores a 90 mg), mareos y náuseas (raras). La sobredosis ha causado inhibición respiratoria y síntomas extrapiramidales.
La l-tetrahidropalmatina provoca efectos secundarios cardíacos tales como reducción de la presión arterial y disminución de la frecuencia cardíaca. También puede causar hepatotoxicidad, tal como elevación de las transaminasas. Además, las grandes diferencias individuales en los efectos de la l-tetrahidropalmatina generan imprevisibilidad en cuanto a la seguridad y la eficacia.
7.2 Hepatotoxicidad
Entre sus efectos adversos se encuentra la inducción de depresión del sistema nervioso central y respiratoria, y colapso cardiovascular. También se ha reportado que provoca hepatitis aguda y crónica. Los pacientes que presentaron hepatotoxicidad mostraron ictericia, fiebre, fatiga, náuseas, prurito y dolor abdominal, junto con aumentos marcados en los niveles de aminotransferasas, y el examen físico reveló hepatomegalia. La biopsia hepática en los pacientes afectados mostró características de hepatitis aguda con numerosos eosinófilos, y hepatitis leve en otro caso.
Aunque la hepatotoxicidad se ha asociado con la L-THP y los suplementos que contienen L-THP, un estudio de farmacocinética/seguridad de corto plazo de 3.5 días no mostró diferencias en los niveles de transaminasas hepáticas entre los participantes que recibieron L-THP y los que recibieron placebo. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de hepatotoxicidad por la administración de L-THP durante períodos más largos de 3.5 días, como sería el caso en el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias.
Un estudio de toxicidad hepática en ratones reveló que la THP suprimió la expresión de CYP1A2, y no se observaron cambios patológicos evidentes en los tejidos hepáticos tras la administración de THP. A pesar de esto, la THP podría tener un potencial de toxicidad cardíaca y neurológica, pero los estudios de toxicidad de la THP son limitados, especialmente sus pruebas de toxicidad aguda y de larga duración.
Las preocupaciones sobre la toxicidad hepática y la sedación asociadas con el uso de algunas preparaciones herbales que contienen l-THP en los EE. UU. probablemente se deban a la mala calidad y al uso inadecuado de estos productos no regulados.
7.3 Seguridad Cardíaca
Los estudios han recomendado usar la THP o la corydalis con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas debido a su potencial de efectos cardíacos y neurotóxicos. En el estudio de seguridad controlado con placebo de corto plazo (3.5 días) en consumidores de cocaína, se observó un aumento esperado de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca tras la administración de cocaína, que no se vio influenciado por la L-THP, y la L-THP no afectó el intervalo QTc.
7.4 Embarazo
La corydalis no debe ser consumida por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
7.5 Interacciones con el CYP450
La THP suprimió la expresión de CYP1A2 en estudios hepáticos en ratones. Este hallazgo plantea la posibilidad teórica de interacciones fármaco-fármaco con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP1A2, pero aún no se dispone de estudios formales de interacción en humanos en la literatura revisada por pares.
7.6 Interacciones con Depresores del SNC
Dados los mecanismos establecidos de la l-THP como antagonista de los receptores de dopamina y modulador alostérico positivo de los receptores GABA-A, la depresión aditiva o sinérgica del SNC es una preocupación farmacológicamente plausible cuando se combina con otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo benzodiazepinas, opioides y alcohol. Esta preocupación se ve respaldada por la sedación documentada observada con dosis terapéuticas estándar.
7.7 Estado Regulatorio
La L-THP ha sido aprobada y utilizada en China para varias indicaciones clínicas bajo el nombre de fármaco Rotundina. La L-Tetrahidropalmatina está registrada en la farmacopea china. No cuenta con aprobación regulatoria (por ejemplo, aprobación de la FDA) como fármaco en los Estados Unidos o la UE. Se ha comercializado en países occidentales bajo diferentes marcas como alternativa a los ansiolíticos de la clase de las benzodiazepinas y a los analgésicos opioides, y se vende como suplemento dietético. En este contexto, no está sujeta a aprobación previa a la comercialización en cuanto a eficacia o seguridad.
7.8 Brechas Generales en la Evidencia
La THP podría tener un potencial de toxicidad cardíaca y neurológica, pero los estudios de toxicidad de la THP son limitados, especialmente sus pruebas de toxicidad aguda y de larga duración. En el futuro se debería reforzar la investigación sobre su posible diana, mecanismo molecular, toxicidad y utilización oral.
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