IngredientesEl ácido ursólico (AU) es un triterpenoide pentacíclico de origen natural que pertenece a la familia de los ciclosqualenoides. Su nombre químico sistemático es ácido 3β-hidroxi-urs-12-en-28-oico, con CID de PubChem 64945 y número de registro CAS 77-52-1. Posee la fórmula molecular C30H48O3. El compuesto tiene un esqueleto de carbono pentacíclico tipo ursano, es de naturaleza lipofílica y contribuye a las cubiertas cerosas de las manzanas y otras frutas.
La biosíntesis del ácido ursólico comienza con la conversión de glucosa en acetato, que luego se convierte en acetil-CoA y mevalonato. Se producen varios metabolitos intermedios mediante etapas enzimáticas; la escualeno epoxidasa produce 2,3-oxidoescualeno, que se convierte en α-amirina y β-amirina, y la enzima CYP716A40 produce entonces ácido ursólico a partir de la α-amirina. Los estudios sobre las modificaciones estructurales del AU han demostrado que los grupos –OH en C3 y en C28 son factores críticos que influyen en la actividad citotóxica del AU y sus derivados.
En términos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés), el AU es un compuesto de Clase IV, lo que significa que presenta tanto baja solubilidad como baja permeabilidad intestinal. Esto limita fundamentalmente la aplicación clínica del AU debido a su escasa biodisponibilidad. El AU posee diversas acciones farmacológicas, pero también algunos efectos adversos indeseables; su baja solubilidad, escasa biodisponibilidad e interacción con la microbiota intestinal tras la administración oral hacen que su farmacocinética sea difícil de determinar, lo que genera incertidumbre en los perfiles farmacocinéticos-farmacodinámicos (PK-PD).
El ácido ursólico es un triterpeno pentacíclico de origen natural que se encuentra en diversas hierbas comestibles, verduras, cereales integrales, fibras dietéticas y frutas como manzanas, arándanos rojos, peras, carambola, caoba y arándanos azules. Se encuentra en la corteza del tallo, las hojas y la cáscara de hierbas y frutas chinas, y se ha demostrado que posee una amplia gama de propiedades farmacéuticas.
Se encuentra específicamente en Malus pumila (manzana), Ocimum basilicum (albahaca), Vaccinium spp. (arándanos azules), Vaccinium macrocarpon (arándano rojo), Olea europaea (olivo), Origanum vulgare (orégano), Rosmarinus officinalis (romero), especies de Salvia (salvia) y especies de Thymus (tomillo). La familia Lamiaceae es una fuente particularmente conocida de triterpenos; las hojas de Rosmarinus officinalis son reconocidas como la fuente comercial de AU, con contenidos que alcanzan hasta el 2.95%.
Los contenidos de AU varían considerablemente en distintas plantas, distintas partes de las plantas y distintas fuentes, con un rango de 0.091 a 1.58% en cinco especies diferentes de la familia Lamiaceae (incluidas Rosmarinus officinalis L., Salvia officinalis L., Satureja montana L., Salvia sclarea L. y Salvia glutinosa L.), y alcanzando el 49.7% en el orujo de manzana y el 22.7% en las hojas de romero. En el orégano, este triterpenoide bioactivo se encuentra principalmente en las hojas y flores, con concentraciones que típicamente oscilan entre 0.4 y 1.2% del peso seco, dependiendo de la variedad, las condiciones de crecimiento y el momento de la cosecha.
Otras fuentes botánicas documentadas en la literatura científica incluyen Arctostaphylos uva-ursi, Eriobotrya japonica (níspero), Eucalyptus citriodora, Lavandula angustifolia (lavanda), Melissa officinalis, especies de Prunus, Psidium guajava (guayaba), Punica granatum (granada), Sambucus nigra y Vaccinium myrtillus (arándano europeo), entre muchas otras. También se ha detectado AU en frutas secas disponibles comercialmente y en hongos silvestres comestibles.
El ácido ursólico está disponible comercialmente en varias formas como suplemento dietético. Estas incluyen extractos vegetales estandarizados (generalmente derivados de romero, albahaca sagrada u hoja de níspero), así como preparaciones de AU cristalino aislado en forma de polvo o cápsula. Debido a su escasa biodisponibilidad, junto con su baja permeabilidad intestinal y solubilidad, el AU también puede incorporarse como componente en sistemas de nanoacarreadores tipo vesícula, que aprovechan su pequeño tamaño molecular. Con el propósito de mejorar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad oral, se han preparado nanopartículas de ácido ursólico (NAU) mediante métodos de evaporación de solvente en emulsión, produciendo nanosuspensiones con un tamaño de partícula medio de alrededor de 69.7 nm. En un estudio se encontró que la biodisponibilidad oral de las nanopartículas de ácido ursólico aumentó 2.68 veces en comparación con el AU sin procesar.
Inicialmente, se consideraba que el AU era farmacológicamente inactivo, lo que llevó a su uso principal como emulsionante en aplicaciones medicinales, cosméticas y alimentarias, a menudo en forma de sales como el ursolato de potasio o sodio. Hoy en día, el compuesto también se encuentra bajo investigación activa en sistemas de administración con nanopartículas liposomales y poliméricas para la investigación en oncología.
El AU es un compuesto bioactivo que se encuentra en diversas plantas medicinales, y fue utilizado históricamente en la medicina popular mucho antes de que se comprendieran plenamente sus propiedades terapéuticas activas. El AU se encuentra en las hojas de romero, tomillo, orégano, lavanda y espino blanco, y se ha usado como extracto de hierbas en la medicina popular durante siglos.
El aislamiento del ácido ursólico como entidad química distinta data de la década de 1920, cuando los químicos aislaron por primera vez este compuesto de la corteza de los manzanos. No fue hasta la década de 1990 que los investigadores comenzaron a detallar sus posibles beneficios, desde propiedades antiinflamatorias hasta su capacidad para modular receptores nucleares.
El AU se encontró originalmente en hierbas medicinales tradicionales chinas, como Fructus Mume, Gardeniae Fructus, Fructus Ligustri Lucidi y Hedyotis diffusa Willd. En la medicina tradicional china, estas fuentes vegetales se usaban para una variedad de dolencias, incluidos trastornos hepáticos, dolor y como tónicos. El ácido ursólico se encuentra en Nirgundi Patra (Vitex negundo), que se ha empleado en la práctica ayurvédica para ayudar a aliviar la inflamación. Aunque los textos clásicos ayurvédicos no nombran específicamente al "ácido ursólico" como un constituyente aislado, describen la acción de calentamiento suave de las hierbas aromáticas, y los protocolos estacionales (Ritu-charya) incluían decocciones herbales suaves de Tulsi (Ocimum sanctum) y romero durante el final del invierno para encender el Agni, reducir la acumulación de Ama y tonificar suavemente los tejidos del cuerpo, aprovechando sin saberlo el triterpeno protector.
La salvia (Salvia officinalis), un elemento básico hipocrático, contiene más de 160 compuestos polifenólicos, incluidos el ácido rosmarínico, el ácido carnósico y el ácido ursólico. Durante los primeros estudios etnobotánicos, los científicos observaron que los herbolarios tradicionales europeos apreciaban el romero para la memoria y los espasmos musculares; análisis posteriores señalaron al ácido ursólico entre otros constituyentes activos.
Los practicantes de medicina popular utilizaban hojas trituradas de romero o albahaca sagrada para elaborar cataplasmas para cortes menores, quemaduras e irritaciones cutáneas, mientras que se consumían tés y decocciones para apoyar el bienestar general y abordar molestias digestivas y respiratorias. En las cocinas mediterráneas tradicionales, las hierbas ricas en ácido ursólico aparecen en aceites de oliva infusionados con hierbas; en los países nórdicos, se cosechaban a finales del otoño camarinas y arándanos rojos similares al romero silvestre, se secaban y se preparaban como tés para apoyar la energía durante los meses fríos.
En los remedios herbales, el ácido ursólico raramente se usaba en forma aislada; más bien, funcionaba como un componente natural de combinaciones herbales, cuya acción sinérgica con otros constituyentes vegetales potenciaba la eficacia de las formulaciones tradicionales.
El ácido oleanólico (AO), el ácido ursólico (AU), el ácido betulínico (AB) y el lanosterol son todos ejemplos de triterpenos pentacíclicos (TP). El ácido ursólico pertenece al esqueleto tipo ursano, lo que lo distingue del ácido oleanólico (esqueleto oleanano) a pesar de que ambos son isómeros estructurales con actividades biológicas estrechamente relacionadas. Los triterpenos pentacíclicos son productos naturales ubicuos distribuidos en plantas medicinales y aromáticas. Comparten una estructura lipofílica común que se asemeja a los ligandos endógenos de los receptores nucleares (RN), lo que explica en parte su amplio perfil farmacodinámico.
El ácido ursólico puede suprimir la activación de NF-κB al inhibir la quinasa de IκB y la fosforilación de p65. NF-κB regula la expresión de genes asociados con citocinas proinflamatorias. Por lo tanto, el efecto antiinflamatorio del ácido ursólico puede ejercerse mediante la inhibición de NF-κB, reduciendo así los marcadores inflamatorios subsiguientes.
El AU inhibe la activación, la proliferación y la secreción de citocinas en linfocitos T, linfocitos B y macrófagos. Inhibe la regulación positiva inducida por mitógenos de los marcadores de activación y las moléculas coestimuladoras en linfocitos T y B, e inhibe la fosforilación de ERK y JNK mientras suprime la activación de los factores de transcripción inmunorreguladores NF-κB, NF-AT y AP-1 en los linfocitos. El tratamiento de las células con AU antes del trasplante alogénico retrasó significativamente la inducción de la enfermedad aguda de injerto contra huésped en ratones y redujo significativamente los niveles séricos de las citocinas proinflamatorias IL-6 e IFN-γ.
El ácido ursólico aumenta las defensas antioxidantes y disminuye el estrés oxidativo y otros tipos de estrés celular, incluidos el estrés mitocondrial y el estrés del retículo endoplasmático. Las acciones antiinflamatorias del ácido ursólico están mediadas, en parte, por la inhibición de las vías de señalización de NF-κB.
La evidencia muestra que el ácido ursólico: (1) activa la proteína desacopladora 1 (UCP1) y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el tejido adiposo, potenciando el gasto energético y la oxidación de ácidos grasos; (2) mejora la fuerza de agarre manual; (3) atenúa atrogina-1 y MuRF-1 en el músculo esquelético y bloquea la atrofia muscular; y (4) induce la liberación de hormona del crecimiento (GH), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) e insulina, que se unen al receptor de insulina, fosforilando los sustratos del receptor de insulina y la proteína quinasa B, atenuando las concentraciones séricas de glucosa. Además, un aumento en la expresión de Akt conduce a la regulación positiva de mTOR en el músculo esquelético, estimulando la síntesis de proteínas musculares.
Los estudios in vitro han reportado que el ácido ursólico mejora la señalización de la insulina al potenciar la fosforilación de la subunidad β del receptor de insulina y de Akt. El ácido ursólico también promueve la captación de glucosa desde la circulación sanguínea hacia los tejidos periféricos mediante la regulación positiva de GLUT4.
El AU ha exhibido numerosos efectos farmacodinámicos sobre los receptores nucleares PPAR, LXR, FXR y PXR, lo que resulta en propiedades antiinflamatorias, antihiperlipidémicas y hepatoprotectoras, al reducir la acumulación de lípidos en los hepatocitos y mitigar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la fibrosis hepática subsiguiente.
El AU desempeña un papel en la proliferación, metástasis, apoptosis y angiogénesis de las células cancerosas, debido a su amplia regulación de las vías de señalización intracelular, incluidas Wnt/β-catenina, la vía de señalización Hippo y la vía PI3K/AKT. El AU disminuye la proliferación de varios tipos de células cancerosas al inhibir la vía de activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y aumentar la tasa de apoptosis. Además, el AU regula positivamente el factor proapoptótico Bax (asociado a Bcl) y regula negativamente el factor antiapoptótico linfoma de células B-2 (Bcl-2). La apoptosis inducida por AU también implica la secreción de citocromo c a través de la vía de muerte mitocondrial.
El mecanismo molecular subyacente a la actividad del AU en células de cáncer de pulmón implica la unión del AU al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), reduciendo el nivel de fosfo-EGFR y, por lo tanto, inhibiendo la vía JAK2/STAT3 subsiguiente. Además, el AU reduce la expresión de VEGF, de metaloproteinasas de matriz (MMP) y del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), así como la formación de complejos STAT3/MMP2 y STAT3/PD-L1.
Actualmente existe evidencia que sugiere que el ácido ursólico podría ejercer una influencia favorable tanto en el impacto antiinflamatorio como en el antioxidante, aunque las actividades antiinflamatoria y antioxidante del ácido ursólico no habían sido evaluadas sistemáticamente hasta hace poco. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 tuvo como objetivo abordar esto examinando el impacto del AU en los marcadores de actividad inflamatoria y antioxidante tanto en modelos animales como en sistemas in vitro. La búsqueda abarcó bases de datos que incluyen PubMed, Web of Science, Google Scholar y ScienceDirect, hasta mayo de 2023. Se incluyeron todos los artículos elegibles en idioma inglés, las diferencias de medias estandarizadas se agruparon usando un modelo de efectos aleatorios, y la revisión final comprendió 31 artículos.
Fuerza de la evidencia: El cuerpo de evidencia para la actividad antiinflamatoria proviene predominantemente de modelos animales y estudios celulares in vitro. Los principales objetivos moleculares de las enfermedades inflamatorias incluyen las citocinas proinflamatorias y sus receptores, NF-κB, las quinasas c-Jun N-terminal (JNK) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), todos objetivos que el AU ha demostrado modular en estudios preclínicos. Los ensayos bien controlados en humanos que evalúan específicamente biomarcadores antiinflamatorios como criterio de valoración principal siguen siendo escasos.
La evidencia clínica humana más rigurosa para el ácido ursólico se relaciona con la salud metabólica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 24 pacientes (de entre 30 y 60 años) con diagnóstico de síndrome metabólico fueron tratados con 150 mg diarios de ácido ursólico. Se les asignó aleatoriamente a dos grupos de 12 pacientes cada uno, para recibir vía oral 150 mg de ácido ursólico o un placebo homólogo una vez al día durante 12 semanas. Los componentes del síndrome metabólico, la sensibilidad a la insulina (índice de Matsuda) y el perfil de inflamación (interleucina-6 y proteína C reactiva) se evaluaron antes y después de la intervención. Tras la administración de ácido ursólico, la remisión del síndrome metabólico ocurrió en el 50% de los pacientes (P = .005), con diferencias significativas en el peso corporal y el índice de masa corporal.
Un trabajo anterior evaluó los efectos del AU sobre el peso corporal y la tolerancia a la glucosa en pacientes con síndrome metabólico que recibieron 150 mg de AU al día antes del desayuno durante 12 semanas. Se observaron reducciones en el peso corporal, el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y el nivel de glucosa en sangre en ayunas, lo que sugiere que el AU mejora significativamente la sensibilidad a la insulina.
Los efectos metabólicos clave del AU incluyen la inhibición de la actividad de la α-amilasa pancreática y la reducción del nivel de glucosa en sangre, tanto in vivo como in vitro.
Fuerza de la evidencia: Los datos existentes de ECA en humanos sobre el síndrome metabólico son prometedores, pero involucran tamaños de muestra muy pequeños (n = 24 en el ensayo clave). Se necesitan ensayos más amplios y con suficiente poder estadístico antes de poder extraer conclusiones clínicas firmes.
Una serie de estudios preclínicos influyentes demostró que, en modelos de ratón con obesidad inducida por la dieta, la suplementación con ácido ursólico produjo efectos medibles en la composición corporal. El ácido ursólico aumentó la masa muscular esquelética, el tamaño de las fibras musculares rápidas y lentas, la fuerza de agarre y la capacidad de ejercicio. Curiosamente, el ácido ursólico también aumentó la grasa parda, un tejido que comparte orígenes de desarrollo con el músculo esquelético. Estos hallazgos mostraron que el ácido ursólico aumenta el músculo esquelético, la grasa parda y el gasto energético en un modelo de ratón con obesidad inducida por la dieta. Estos efectos se asociaron con un aumento de la fuerza y la capacidad de ejercicio, y una reducción de la obesidad, una mejora en la tolerancia a la glucosa y una disminución de la esteatosis hepática. Los datos preclínicos recomendaron estudios adicionales en humanos.
Sin embargo, la traducción a ensayos clínicos en humanos ha arrojado resultados más equívocos. Se cree que el ácido ursólico tiene un efecto anabólico sobre la masa muscular en humanos. Un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, realizado durante 8 semanas, comparó los efectos del AU y un placebo sobre la fuerza y la masa musculares en hombres jóvenes que realizaban entrenamiento de resistencia (ER) y consumían una dieta alta en proteínas. El grupo Control + ER (n = 12) recibió 400 mg/día de placebo, y el grupo AU + ER (n = 10) recibió 400 mg/día de AU. Ambos grupos consumieron aproximadamente 1.6 g/kg de proteína y realizaron el mismo programa de ER. Este estudio no encontró un efecto adicional estadísticamente significativo del AU sobre la fuerza o la masa muscular por encima del entrenamiento de resistencia combinado con una ingesta adecuada de proteínas por sí sola.
Un ensayo independiente investigó la suplementación con AU (450 mg/día) en mujeres posmenopáusicas con síndrome metabólico: veintiséis mujeres (61 ± 7 años) fueron aleatorizadas en dos grupos. Ambos grupos siguieron un programa de ejercicio combinado durante 8 semanas (dos veces por semana; aproximadamente 60 minutos a intensidad moderada) asociado con suplementación de AU (450 mg/día) o placebo. Antes y después de la intervención, se evaluaron la circunferencia de la cintura (resultado primario), la presión arterial en reposo, los análisis de sangre en ayunas, la composición corporal y la función física (resultados secundarios). Se observaron mayores cambios en la fuerza de agarre manual absoluta (diferencia de medias: 1.8 kgf, IC del 95% 0.3, 3.2) y relativa. Este estudio encontró que el resultado primario (circunferencia de la cintura) no fue significativamente diferente entre los grupos, aunque el resultado de la fuerza de agarre manual fue notable.
Las catequinas del té, las isoflavonas de soya y el ácido ursólico se consideran candidatos interesantes para combatir la sarcopenia, pero se necesita más investigación básica sistemática y estudios clínicos en humanos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica de los efectos anabólicos y antiatrofia del AU es mecanísticamente convincente, pero la evidencia de ECA en humanos es inconsistente y está limitada por tamaños de muestra pequeños y duraciones cortas. El efecto anabólico en humanos no se ha replicado de manera confiable en condiciones de ingesta adecuada de proteínas.
El ácido ursólico ha sido uno de los triterpenoides naturales más estudiados extensamente en la investigación oncológica. Se ha prestado particular atención al AU como agente anticanceroso; ya se han realizado pruebas clínicas que sugieren la posibilidad de un uso práctico del AU.
En líneas celulares de cáncer de pulmón, múltiples estudios han demostrado que el AU inhibe la proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de manera dependiente de la dosis y del tiempo, mientras promueve la apoptosis. En la mayoría de los estudios, la apoptosis se confirmó mediante el aumento de los niveles de PARP escindida, así como de las caspasas 3, 7 y 9. Algunos estudios mostraron un aumento en la expresión de la proteína proapoptótica Bax y una disminución significativa en la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2, destacando los efectos apoptóticos del ácido ursólico en las células de cáncer de pulmón. Los estudios in vivo revelaron que el tratamiento de animales con xenoinjertos de cáncer de pulmón con AU resultó en una disminución del volumen y el peso del tumor.
En modelos de cáncer de colon, los efectos antiproliferativos, antimigratorios y proapoptóticos del AU en células de cáncer de colon estuvieron mediados por la modulación simultánea de múltiples vías de señalización, incluidas MMP9/CDH1, Akt/ERK, COX-2/PGE2, p300/NF-κB/CREB2 y las vías dependientes de citocromo c/caspasa.
En melanoma, el ácido ursólico ejerce efectos inhibitorios significativos del crecimiento (p<0.01) sobre células de melanoma metastásico SK-MEL-24, con una IC50 de 25 μM.
En cuanto a la farmacocinética clínica, el ácido ursólico ha sido evaluado como un agente anticanceroso prometedor en un estudio farmacocinético de fase I de nanoliposomas de ácido ursólico (UANL) en voluntarios sanos y pacientes con tumores sólidos avanzados. Veinticuatro voluntarios sanos en el estudio farmacocinético de dosis única recibieron 37, 74 y 98 mg/m² de UANL. Ocho pacientes en el estudio farmacocinético de dosis múltiple recibieron 74 mg/m² de UANL diariamente durante 14 días. Las concentraciones plasmáticas de AU se determinaron mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento acoplada a espectrometría de masas en tándem. Los perfiles de concentración plasmática de todos los sujetos se caracterizaron por una disminución biexponencial después de la infusión, y la concentración plasmática máxima media (Cmax) aumentó linealmente en función de la dosis. Una revisión de alcance sobre el AU administrado mediante nanopartículas para la terapia del cáncer concluyó que las nanopartículas pueden aumentar la eficacia anticancerosa del AU en términos de datos farmacocinéticos, tasas de supervivencia y tasas de inhibición, con ausencia de toxicidad grave en ensayos preclínicos y clínicos. El sistema de administración liposomal ha alcanzado la fase I de ensayos clínicos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia anticancerosa del AU es extensa in vitro y en modelos animales. Se dispone de datos farmacocinéticos de fase I en humanos para formulaciones nanoliposomales. Actualmente no existen ensayos publicados de fase II o III en humanos que demuestren eficacia en el tratamiento del cáncer. La evidencia permanece en la etapa preclínica a traslacional de fase temprana.
El ácido ursólico ha demostrado efectos inmunomoduladores y hepatoprotectores significativos, aunque los mecanismos subyacentes siguen siendo un área activa de investigación. Numerosos estudios han demostrado las propiedades hepatoprotectoras del AU, que incluyen la reducción del daño hepático provocado por contaminantes, el alcohol y la lesión metabólica.
Los efectos farmacodinámicos del AU sobre los receptores nucleares PPAR, LXR, FXR y PXR resultan en propiedades hepatoprotectoras específicamente al reducir la acumulación de lípidos en los hepatocitos y mitigar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la fibrosis hepática subsiguiente. Los hallazgos de estudios murinos indican que el AU mejora el equilibrio inmunitario en el yeyuno, fortalece la función de la barrera intestinal y promueve la salud intestinal general, contribuyendo a resultados de protección hepática.
Fuerza de la evidencia: La evidencia hepatoprotectora es principalmente preclínica (modelos animales, estudios celulares). No se han identificado ECA en humanos bien diseñados que evalúen específicamente al AU como agente hepatoprotector.
La evidencia emergente señala las propiedades neuroprotectoras del AU a través de su capacidad para atenuar la activación microglial y reducir el estrés oxidativo dentro del sistema nervioso central. Esto tiene implicaciones para afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, donde la inflamación crónica y el estrés oxidativo son factores contribuyentes.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que el AU mejora la función cognitiva, reduce la deposición de placas de amiloide-β e inhibe la activación de la microglía y los astrocitos —mediadores clave de la neuroinflamación— en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer. Estos hallazgos destacan el potencial del AU para desacelerar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.
En un modelo de ratón con deterioro cognitivo inducido por una dieta alta en grasas, el tratamiento con ácido ursólico (10 mg/kg/día, vía oral) durante 20 semanas mejoró significativamente el desempeño conductual, medido mediante la prueba de step-through y la tarea del laberinto de agua de Morris.
Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia neuroprotectora es actualmente preclínica. No se han identificado ensayos clínicos controlados en humanos que evalúen al AU en cuanto a resultados cognitivos o neurodegenerativos en la literatura actual.
Entre las propiedades farmacológicas del AU, se pueden mencionar los efectos protectores sobre el corazón y los vasos sanguíneos, junto con propiedades antiinflamatorias y efectos anabólicos sobre los músculos esqueléticos. En ratas con cardiomiopatía diabética (inducida por inyección de estreptozotocina), el tratamiento con ácido ursólico (35 mg/kg, intragástrico) durante 8 semanas mejoró la estructura y función cardíacas al atenuar el estrés oxidativo, la inflamación (TNF-α, MCP-1 y TGF-β1) y la lesión intersticial miocárdica.
Dado el efecto del AU sobre la activación de PPAR-γ y la posterior regulación negativa de las citocinas proinflamatorias, podría tener potencial para abordar síndromes metabólicos, incluidos la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), que conllevan un riesgo cardiovascular sustancial.
Fuerza de la evidencia: La evidencia cardioprotectora es predominantemente preclínica. Los datos en humanos en esta área siguen siendo muy limitados.
El AU tiene propiedades antivirales, antibacterianas y antiparasitarias, y un amplio espectro de actividades farmacológicas contra diferentes infecciones. Jiménez-Arellanes y colaboradores (2013) reportaron actividad antimicrobiana del AU contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
El AU es conocido por sus efectos antibacterianos contra bacterias grampositivas multirresistentes (MDR), que representan una seria amenaza para la salud humana. Desafortunadamente, la insolubilidad en agua, la baja biodisponibilidad y la toxicidad sistémica del AU limitan las posibilidades de su aplicación in vivo.
Fuerza de la evidencia: La evidencia antimicrobiana es in vitro y preclínica. La escasa solubilidad acuosa del AU complica su administración sistémica en contextos de enfermedades infecciosas. No se han identificado ensayos clínicos en humanos para indicaciones antimicrobianas.
El AU puede aumentar la resistencia de la barrera cutánea a los irritantes, prevenir la piel seca y podría ser adecuado para el desarrollo de productos antienvejecimiento. El ácido ursólico está ampliamente distribuido en las plantas y se ha utilizado en preparaciones cosméticas, destacando su importancia como ingrediente natural en productos de cuidado de la piel y belleza.
Fuerza de la evidencia: Las aplicaciones cutáneas y cosméticas tienen una larga historia de uso tópico y están respaldadas por el papel histórico del compuesto en las cubiertas cerosas superficiales de frutas y hierbas. Faltan datos de ensayos clínicos controlados para indicaciones dermatológicas específicas.
La suplementación o el tratamiento con AU puede proporcionar resultados positivos en la salud a través de diversas señalizaciones moleculares y mecanismos en distintas enfermedades en múltiples órganos, incluidas las células cancerosas, el tejido adiposo, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, el hígado y el músculo esquelético. Los principales sistemas corporales con asociaciones preclínicas o clínicas documentadas incluyen:
Las dosis de ácido ursólico utilizadas en estudios clínicos en humanos varían según la indicación. Lo siguiente representa únicamente las dosis específicamente declaradas en investigaciones clínicas publicadas:
Como compuesto de Clase IV del BCS, con baja solubilidad y baja permeabilidad, se espera que la dosis efectivamente absorbida en humanos difiera sustancialmente de la dosis nominal administrada. La escasa biodisponibilidad limita la aplicación clínica de las formulaciones orales convencionales.
El AU posee diversas acciones farmacológicas, pero también algunos efectos adversos indeseables e incluso algunas actividades toxicológicas. El AU tiene un valor de DL50 de 9.26 g/kg en pruebas de toxicidad aguda en ratones. La administración prolongada de dosis excesivas tiene el potencial de causar citotoxicidad hepática, que no se clasifica como toxicidad genética.
Una revisión de alcance sobre el AU administrado mediante nanopartículas encontró ausencia de toxicidad grave en ensayos preclínicos y clínicos, medida a través de parámetros de peso corporal, química clínica sanguínea e histopatología de órganos. En los ensayos clínicos en humanos revisados, las dosis orales de 150 a 450 mg/día durante hasta 12 semanas no generaron reportes de eventos adversos graves en la literatura publicada.
Aunque el AU está dotado de numerosas actividades farmacológicas in vitro, se administra deficientemente in vivo debido a su insolubilidad en agua, baja biodisponibilidad y toxicidad sistémica residual, lo que hace urgente el desarrollo de formulaciones de AU solubles en agua. Debido a la baja solubilidad y escasa biodisponibilidad del AU, y a su interacción con la microbiota intestinal tras la administración oral, la farmacocinética del AU sigue siendo difícil de determinar, lo que genera oscuridad en el perfil PK-PD.
Tres componentes del jugo de granada —a saber, el ácido ursólico, el ácido oleanólico y el ácido gálico— fueron capaces de inhibir transportadores transmembrana, lo que podría impedir que las moléculas farmacológicas ingresaran a las células e interactuaran con sus objetivos moleculares. Este hallazgo in vitro sugiere que la suplementación concentrada de AU podría, en teoría, interferir con la captación celular de fármacos coadministrados a través de la inhibición de transportadores de membrana, aunque la significancia clínica de esto en dosis suplementarias típicas no se ha establecido en estudios controlados en humanos.
La insolubilidad en agua, la baja biodisponibilidad y la toxicidad sistémica en dosis altas del AU limitan las posibilidades de su aplicación in vivo. En consecuencia, las actividades beneficiosas del AU observadas in vitro pierden su relevancia clínica potencial a menos que se desarrollen formulaciones de AU solubles en agua y no citotóxicas. Estos desafíos de biodisponibilidad significan que la dosis requerida para alcanzar concentraciones tisulares terapéuticamente relevantes puede diferir sustancialmente de la dosis estudiada en sistemas preclínicos.
El AU es un compuesto triterpenoide pentacíclico natural presente en diversas hierbas medicinales tradicionales chinas; posee diversas acciones farmacológicas y algunos efectos adversos indeseables, incluso actividades toxicológicas. Debido a la baja solubilidad y escasa biodisponibilidad del AU, y a su interacción con la microbiota intestinal tras la administración oral, la farmacocinética del AU sigue siendo difícil de determinar, lo que genera oscuridad en el perfil y la relación PK-PD del AU. Las interacciones entre el AU y la microbiota intestinal son una dimensión reconocida, pero incompletamente comprendida, de su perfil de seguridad y eficacia.
No se han publicado en la literatura revisada por pares identificada para este artículo estudios formales de interacción farmacológica que examinen específicamente al ácido ursólico como suplemento frente a medicamentos comúnmente prescritos (anticoagulantes, antidiabéticos, estatinas) en entornos humanos controlados. El potencial del AU para afectar la función de los transportadores, tal como se ha observado con otros triterpenoides pentacíclicos, merece atención en contextos de polifarmacia.
Condiciones de salud que Ácido ursólico puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Ácido ursólico puede ayudar a apoyar.
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