Ácido valerénico

Otros Nombres

(2E)-3-[(4S,7R,7aR)-2,4,5,6,7,7a-Hexadydro-3,7-dimethyl-1H-inden-4-yl]-2-methyl-2-propenoic acid(2E)-3-[(4S,7R,7aR)-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-3,7-dimethyl-1H-inden-4-yl]-2-methyl-2-propenoic acid(2E)-3-[(4S,7R,7aR)-3,7-dimethyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-inden-4-yl]-2-methylacrylic acid(2E)-3-[(4S,7R,7aR)-3,7-dimethyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-inden-4-yl]-2-methylprop-2-enoic acid(E)-3-((4S,7R,7aR)-3,7-Dimethyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-inden-4-yl)-2-methylacrylic acid(E)-3-[(4S,7R,7aR)-3,7-dimethyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-inden-4-yl]-2-methylprop-2-enoic acid2-Propenoic acid, 3-(2,4,5,6,7,7a-hexahydro-3,7-dimethyl-1H-inden-4-yl)-2-methyl-, [4S-[4α(E),7β,7aα]]-2-Propenoic acid, 3-[(4S,7R,7aR)-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-3,7-dimethyl-1H-inden-4-yl]-2-methyl-, (2E)-Indene-4-acrylic acid, 2,4,5,6,7,7a-hexahydro-α,3,7-trimethyl-ValerenicacidValerian AcidValeric acid

Sinopsis

Ácido valerénico: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Nombres químicos y clasificación

El ácido valerénico (CAS 3569-10-6) es un ácido monocarboxílico y un fitoquímico sesquiterpenoide bicíclico. Su fórmula molecular es C₁₅H₂₂O₂. Es un componente sesquiterpenoide del aceite esencial de la planta de valeriana. Dentro de la fitoquímica sistemática, pertenece a la clase de los ácidos sesquiterpénicos, terpenoides portadores de un grupo ácido carboxílico compuestos por tres unidades de isopreno.

Origen botánico

El ácido valerénico es reconocido como un compuesto activo clave en las preparaciones de valeriana, que se obtienen principalmente de las raíces de Valeriana officinalis y contienen una variedad de sustancias químicas con actividad en el sistema nervioso central, incluidos sesquiterpenos, valepotriatos y alcaloides en proporciones desconocidas. Se encuentra de forma natural en la valeriana (Valeriana officinalis), con la concentración más alta en la raíz.

Las mayores cantidades de ácidos valerénicos se detectaron en V. officinalis L., cantidades traza en V. sitchensis, y ninguna en las demás especies analizadas. Valeriana officinalis, un miembro de la familia Valerianaceae, es una planta perenne originaria de Europa y Asia y naturalizada en América del Norte. Tiene un olor distintivo que muchas personas encuentran desagradable. Otros nombres de la planta incluyen setwall (inglés), Valerianae radix (latín), Baldrianwurzel (alemán) y phu (griego).

El género Valeriana comprende más de 250 especies, siendo Valeriana officinalis la más estudiada y utilizada con fines medicinales. Diferentes especies o variedades de Valeriana arrojaron entre 11.65 y 0.15 mg/g de derivados del ácido valerénico. La variación entre individuos de un cultivar comercial de V. officinalis osciló entre 12.34 y 3.01 mg/g de derivados del ácido valerénico.

Derivados de origen natural

El ácido valerénico podría ser, al menos en parte, responsable de los efectos sedantes de la valeriana, junto con los otros ácidos valerénicos: el ácido hidroxivalerénico y el ácido acetoxivalerénico. Entre este compuesto y sus dos derivados naturales (ácido acetoxivalerénico y ácido hidroxivalerénico), el ácido valerénico se presenta en una concentración significativamente mayor.

Biosíntesis

Estos sesquiterpenos conservan una cadena lateral isobutenilo cuyo origen biosintético se ha considerado enigmático durante mucho tiempo. Utilizando recursos metabolómicos y transcriptómicos desarrollados recientemente, los investigadores identificaron siete genes de terpeno sintasa de V. officinalis (VoTPS), dos caracterizados funcionalmente como monoterpeno sintasas y tres que preferían el difosfato de farnesilo, el sustrato de las sesquiterpeno sintasas. La VoTPS1 cataliza la conversión de difosfato de farnesilo en valerena-1,10-dieno, que es un precursor temprano en la vía de los ácidos sesquiterpénicos que conduce al ácido valerénico.

Preparaciones comunes y estandarización

Las raíces secas se preparan en infusiones o tinturas, y los materiales vegetales secos y los extractos se incorporan en cápsulas o tabletas. La composición química de estas preparaciones, incluida la proporción de ácido valerénico, varía según la especie específica de valeriana utilizada, el método de extracción (acuoso frente a etanólico) y la presencia de otras hierbas o agentes como el lúpulo.

Los suplementos de valeriana suelen estandarizarse para contener una cantidad determinada de ácido valerénico por peso (a menudo 0.8%). La valeriana está disponible como raíz en polvo entera y como extracto acuoso o etanólico estandarizado al 0.8% de ácidos valerénicos. Las preparaciones de valeriana más comúnmente utilizadas incluyen extractos acuosos e hidroalcohólicos, como tinturas, destinadas a la administración oral. Las tinturas amoniacales de valeriana se usaron con fines medicinales en el mundo anglosajón desde al menos comienzos del siglo XVII.

2. Uso tradicional e histórico

Antigua Grecia y Roma

La valeriana se ha utilizado en la medicina herbal tradicional desde al menos la época de la antigua Grecia y Roma. La raíz de valeriana es originaria de Europa y Asia occidental, donde ha sido incorporada históricamente a las rutinas diarias de bienestar y vitalidad por emperadores, santos e incluso por el "padre de la medicina", Hipócrates. Los médicos clásicos de la antigüedad empleaban la raíz principalmente como carminativo (para aliviar molestias gastrointestinales), como emenagogo, y para aliviar temblores y náuseas. El nombre "valeriana" deriva del verbo latino "valere", que significa "ser fuerte" o "estar sano", lo que refleja la reputación histórica de la planta como una hierba medicinal poderosa.

Tradiciones medievales europeas y monásticas

Los enfermeros benedictinos catalogaron la valeriana —a menudo bajo el nombre anglosajón setwall— como ingrediente principal en tónicos para la "inquietud nocturna". Hildegarda de Bingen elogió la raíz por aliviar los "pensamientos tormentosos", reflejando un cambio hacia el bienestar espiritual junto con el alivio físico. Los escribas estandarizaron recetas: una bebida típica para dormir combinaba valeriana rallada, cerveza tibia y miel, un precursor temprano de la moderna preparación de valeriana y lúpulo para antes de dormir.

Registros comunitarios de los siglos XIV al XVI mencionan la valeriana para dolores de cabeza, temblores y convulsiones, lo que sugiere una amplia aceptación mucho antes de que las farmacopeas codificaran la dosificación.

Medicina occidental moderna temprana y del siglo XIX

Las destilerías a escala industrial refinaron la extracción con alcohol. Extractos fluidos, tinturas amoniacales y "gotas compuestas" concentradas aparecieron en compendios médicos a ambos lados del Atlántico. Los formularios de la era de la Guerra Civil estadounidense documentaron dosis que iban de ½ a 4 fluidracmas, tomadas hasta cuatro veces al día para la histeria, la inquietud y el insomnio.

Uso a través de las culturas

En la medicina herbal tradicional, la raíz de valeriana se ha utilizado durante siglos en diversas culturas, incluidas las prácticas médicas de la antigua Grecia, Roma y China, para tratar una amplia gama de afecciones, desde trastornos del sueño hasta ansiedad y desequilibrios del sistema nervioso. Las raíces de Nardostachys jatamansi se han utilizado como sustituto de la valeriana en las tradiciones iraníes. En la medicina alternativa, los extractos de valeriana se han usado para tratar diversas dolencias durante más de 2,000 años.

3. Componentes clave de Valeriana officinalis y sus funciones

No existe un acuerdo científico sobre cuáles son los componentes activos de la valeriana, y su actividad podría resultar de interacciones entre múltiples componentes. No obstante, los investigadores han identificado varias clases de compuestos con relevancia farmacológica. Los efectos de la valeriana sobre el sistema nervioso central se han atribuido a muchos de sus compuestos activos: valepotriatos, baldrinales, ácido valerénico, valerenal y valeranona, entre otros componentes de los aceites esenciales.

Ácido valerénico y derivados: El ácido valerénico y el ácido acetoxivalerénico son fitoquímicos sesquiterpenoides bicíclicos presentes en diversas especies vegetales de Valeriana. Se ha comprobado que estos fitoconstituyentes producen diversas actividades farmacológicas, entre ellas sedante, antidepresiva y ansiolítica, con funciones en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la motilidad gastrointestinal.
Valepotriatos: Se ha demostrado que los valepotriatos, un grupo de iridoides inestables, poseen actividad sedante, al igual que algunos productos de degradación de los valepotriatos. Se ha demostrado que el valepotriato aumenta los niveles de norepinefrina y dopamina en roedores.
Flavonoides (6-metilapigenina, linarina, hesperidina): El valerenol, la 6-metilapigenina y la linarina —otros componentes del extracto de valeriana— también muestran actividad en el canal de GABA, aunque estos resultados se obtuvieron en experimentos in vitro y aún falta confirmación mediante estudios in vivo.
Pinoresinol (lignano): El ácido valerénico y el pinoresinol, componentes clave del extracto de valeriana Ze 911, fueron identificados como moduladores alostéricos positivos (PAM) de los receptores de adenosina A1.
Valeranona: La valeranona aislada del aceite esencial de la raíz de valeriana reveló actividad sedante y relajante muscular. Además, se descubrió que el ácido valerénico y la valeranona prolongan el tiempo de sueño inducido por barbitúricos.

4. Mecanismos de acción

4.1 Modulación alostérica positiva del receptor GABA_A

El mecanismo más ampliamente investigado del ácido valerénico se relaciona con el sistema del receptor del ácido gamma-aminobutírico tipo A (GABA_A). El ácido valerénico actúa como un modulador alostérico positivo selectivo de subtipo del receptor GABA_A a través de un sitio de unión en el dominio transmembrana en la interfaz β+α−.

Los investigadores reportaron la estimulación de corrientes de cloruro a través de los receptores GABA_A por el ácido valerénico. Para analizar la base molecular de esta acción, se expresaron receptores GABA_A con 13 composiciones de subunidades diferentes en ovocitos de Xenopus y se midieron las corrientes mediante la técnica de fijación de voltaje con dos microelectrodos. Solo los canales que incorporaban subunidades β2 o β3 fueron estimulados por el ácido valerénico; al reemplazar β2/3 por β1 se redujo drásticamente la sensibilidad de los canales GABA_A resultantes.

El ácido valerénico mostró un efecto modulador alostérico positivo en concentraciones ≥1 μM al potenciar las corrientes de cloruro inducidas por GABA (I_GABA). El efecto fue dependiente de la dosis, y la curva promedio de concentración-respuesta mostró que la máxima estimulación de los receptores α1β2γ2S ocurrió aproximadamente a 100 μM. Es importante destacar que solo el ácido valerénico (pero ni el ácido acetoxivalerénico ni el ácido hidroxivalerénico) actúa como modulador alostérico positivo de los receptores GABA_A.

El ácido valerénico fue identificado como un modulador alostérico específico de subunidad de los receptores GABA_A, y la investigación exploró la relación entre la modulación de los receptores GABA_A por extractos de valeriana de diferente polaridad y el contenido de ácidos sesquiterpénicos (ácido valerénico, ácido acetoxivalerénico).

Además de la modulación directa del receptor, el ácido valerénico inhibe el sistema enzimático responsable del catabolismo central del GABA, aumentando la concentración de GABA y disminuyendo la actividad del SNC, y se ha demostrado la unión directa de este componente a los receptores de GABA. Se ha demostrado que los extractos de valeriana ejercen diversos efectos sobre las neuronas GABAérgicas en animales de laboratorio, incluyendo un aumento en la liberación de GABA, una disminución en su recaptación y una disminución en su degradación.

4.2 Modulación del receptor de adenosina A1

Los efectos promotores del sueño de la valeriana también se asocian con el receptor de adenosina A1 (A1AR), un regulador clave del sueño mediante la inhibición de la actividad neuronal. La adenosina, un neuromodulador que se acumula durante la vigilia, activa los A1AR para facilitar las transiciones hacia el sueño. El ácido valerénico y el pinoresinol fueron identificados como moduladores alostéricos positivos (PAM) de los A1AR. El ácido valerénico mostró una actividad de PAM intensa, con alta cooperatividad (αβ = 4.79 para la adenosina) y eficacia intrínseca (τB = 5.98 para la adenosina).

4.3 Agonismo parcial del receptor de serotonina (5-HT5a)

Los extractos de valeriana mostraron una alta afinidad de unión por el receptor 5-HT5a. La unión de los extractos de valeriana al receptor 5-HT5a no se había reportado previamente, por lo que podría representar un nuevo mecanismo de acción. El ácido valerénico es el principal compuesto activo responsable. El receptor 5-HT5a se distribuye en el núcleo supraquiasmático del cerebro, implicado en el ciclo sueño-vigilia, lo que otorga plausibilidad biológica a este mecanismo en el contexto de la regulación del sueño. Esta actividad se ha caracterizado únicamente in vitro; no se ha establecido su relevancia clínica.

4.4 Interacciones con receptores de glutamato

Aunque se ha sugerido la neurotransmisión GABAérgica como mecanismo para los efectos de Valeriana officinalis, la depresión del SNC también puede provocarse mediante la inhibición de receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos. Una investigación in vitro examinó si el extracto acuoso de valeriana interactuaba con los receptores glutamatérgicos. El ácido valerénico interactuó selectivamente con los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I. Las interacciones selectivas del extracto de valeriana y del ácido valerénico con los mGluR del Grupo I y del Grupo II podrían representar una explicación alternativa de las propiedades ansiolíticas de esta planta.

4.5 Modulación del recambio de serotonina y norepinefrina

La administración de ácido valerénico a 0.5 mg/kg puede mitigar la respuesta al estrés físico y psicológico al disminuir el recambio de serotonina (5-HT) a ácido 5-hidroxiindolacético y de norepinefrina a sulfato de 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol en el hipocampo y la amígdala. Esto se demostró en modelos animales y aún no se ha evaluado en sujetos humanos.

4.6 Efectos espasmolíticos y relajantes musculares

El ácido valerénico exhibe propiedades espasmolíticas y relajantes musculares, lo que respalda aún más su uso en el manejo de la tensión nerviosa y los espasmos musculares. El ácido valerénico y los ésteres de eugenilo e isoeugenilo son espasmolíticos.

4.7 Permeabilidad de la barrera hematoencefálica

Una consideración farmacocinética clave para la actividad del ácido valerénico en el sistema nervioso central es su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Para interactuar con los receptores GABA_A en el cerebro, el ácido valerénico y sus derivados deben atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). El transporte de estos compuestos se comparó con la permeabilidad del modulador de GABA_A diazepam, que penetra en el SNC de forma transcelular mediante difusión pasiva. Los resultados indicaron claramente que los tres ácidos permearon significativamente más lento que el diazepam. El ácido valerénico (1.06 ± 0.29 μm/min, factor 0.03 en relación con el diazepam) fue el más lento en permear, lo que sugiere que probablemente requiere un mecanismo de transporte activo en lugar de una simple difusión pasiva a través de la BHE.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Trastornos del sueño e insomnio

Antecedentes y evidencia en humanos: La evidencia proveniente de estudios clínicos sobre la eficacia de la valeriana en el tratamiento de trastornos del sueño como el insomnio no es concluyente. Se ha demostrado que los componentes de la valeriana tienen efectos sedantes en animales, pero no existe un acuerdo científico sobre los mecanismos de acción de la valeriana.

Revisiones sistemáticas y metaanálisis: Se han realizado múltiples revisiones sistemáticas, con hallazgos generales mixtos pero cautelosamente positivos en cuanto a los resultados subjetivos del sueño.

Una revisión sistemática publicada en el año 2000, que analizó 9 ensayos clínicos aleatorizados, encontró resultados contradictorios e inconsistencias significativas en cuanto a pacientes, diseño experimental y metodología entre los ensayos.
Una extensa búsqueda bibliográfica identificó 16 estudios elegibles que examinaron un total de 1,093 pacientes. La mayoría de los estudios presentaban problemas metodológicos significativos, y las dosis, preparaciones y duración del tratamiento con valeriana variaron considerablemente. Un resultado dicotómico de la calidad del sueño (mejoró o no) fue reportado por 6 estudios y mostró un beneficio estadísticamente significativo (riesgo relativo de mejora del sueño = 1.8, IC del 95% 1.2–2.9), pero hubo evidencia de sesgo de publicación en esta medida resumen.
Una revisión concluyó que la evidencia sugería que la valeriana sería eficaz para una mejora subjetiva del insomnio, aunque su eficacia no se demostró mediante mediciones cuantitativas u objetivas.
Un metaanálisis de 18 ensayos aleatorizados controlados con placebo, publicado en 2010, concluyó que la eficacia de la valeriana no se había demostrado mediante medidas cuantitativas u objetivas, aunque la valeriana podría mejorar la calidad subjetiva del sueño.
De los estudios que investigaron las respuestas a dosis únicas, tres reportaron resultados positivos, mientras que tres no mostraron diferencias entre la valeriana y el placebo; estos últimos tres se realizaron en voluntarios sanos sin problemas de sueño documentados. Se reportaron pocos eventos adversos con la valeriana, y los que se reportaron fueron leves y similares a los experimentados con el placebo. La evidencia sobre la valeriana como tratamiento para el insomnio se describió como prometedora pero no concluyente.

Especificaciones de dosis en los ensayos: En los ensayos revisados, las dosis oscilaron entre 60 y 1,215 mg/día. Solo 2 de los 16 estudios indicaron específicamente que la hierba estaba estandarizada a una cantidad específica de ácido valerénico, considerado uno de los componentes biológicamente más activos de la hierba.

Un ECA reciente (2023): Entre 72 hombres y mujeres (edad promedio de 34 años) con dificultad leve a moderada para dormir, 200 mg de extracto de raíz de valeriana en polvo estandarizado al 2% de ácido valerénico (4 mg de ácido valerénico por dosis nocturna), tomados una hora antes de acostarse durante dos meses, disminuyeron significativamente la latencia del sueño en 36 minutos y aumentaron el tiempo total de sueño en 11 minutos en comparación con el placebo. Sin embargo, la mejora en la calidad del sueño frente al placebo fue solo leve. El estudio fue financiado por el fabricante del extracto.

Solidez de la evidencia: En general, la evidencia de que el ácido valerénico específicamente —a diferencia de las preparaciones de valeriana entera— mejora el sueño en humanos es indirecta y preliminar. Los ensayos en humanos han utilizado extractos de valeriana entera en lugar de ácido valerénico aislado. La heterogeneidad metodológica, el sesgo de publicación, la falta de estandarización entre estudios y la amplia variación en las preparaciones dificultan las conclusiones definitivas. La base de evidencia respalda un posible beneficio modesto en la calidad subjetiva del sueño, particularmente con el uso repetido, pero no respalda de manera sólida mejoras en medidas objetivas como la polisomnografía.

5.2 Ansiedad

Evidencia en animales: Los extractos de valeriana modulan alostéricamente los receptores GABA_A e inducen actividad ansiolítica. Esta actividad está estrechamente relacionada con el ácido valerénico. El compuesto determinante para el efecto ansiolítico observado del extracto de valeriana es su contenido de ácido valerénico, según se demostró en estudios en roedores utilizando el laberinto elevado en cruz. El tratamiento con ácido valerénico redujo eficazmente múltiples comportamientos relacionados con la ansiedad medidos en el laberinto elevado en cruz (EPM). A una dosis de 12 mg/kg, el efecto ansiolítico del ácido valerénico fue igual de sólido que el del diazepam, aunque esto se observó en un modelo de ratón hembra.

Evidencia en humanos: Las propiedades ansiolíticas de la valeriana se han demostrado en animales; sin embargo, no existen estudios suficientes en humanos. En consecuencia, las propiedades terapéuticas de Valeriana officinalis para la ansiedad aún no se han demostrado de manera concluyente. Una revisión sistemática de 2020 encontró resultados generalmente positivos con respecto al efecto de la valeriana en la ansiedad. Estudios de calidad baja y moderada reportaron mejoras en la reactividad al estrés en sujetos sanos (600 mg/día durante 1 semana de extracto estandarizado) y menor ansiedad en pacientes VIH positivos que recibían efavirenz (530 mg/día durante 4 semanas de raíz/rizoma de valeriana).

Solidez de la evidencia: La evidencia clínica en humanos sobre la ansiedad es escasa, metodológicamente débil y en gran medida indirecta (es decir, basada en estudios con extracto de valeriana entera en lugar de ácido valerénico aislado). Los datos preclínicos en animales son más sólidos y mecanísticamente plausibles. Esta área requiere ensayos clínicos bien diseñados antes de poder extraer conclusiones definitivas.

5.3 Estrés y efectos neuroendocrinos

En un experimento con animales, los ratones recibieron ácido valerénico a una dosis de 0.5 mg/kg por vía oral una vez al día durante 3 semanas antes de ser sometidos a estrés físico o psicológico durante 3 días, seguido de la estimación de los niveles de monoaminas y sus metabolitos en la región hipocampo-amígdala. Se descubrió que la administración de ácido valerénico a 0.5 mg/kg mitigaba la respuesta al estrés físico y psicológico al disminuir el recambio de serotonina a su metabolito y de norepinefrina a su metabolito en el hipocampo y la amígdala. Estos hallazgos son únicamente preclínicos (en roedores) y no se han replicado en ensayos en humanos.

5.4 Actividad antiinflamatoria

El ácido valerénico tiene un beneficio antiinflamatorio al inhibir la transcripción de NF-κB, un factor de transcripción esencial que controla la expresión de numerosos genes relacionados con la inflamación. Este mecanismo se ha caracterizado in vitro y en modelos celulares. No se ha publicado evidencia clínica en humanos específicamente sobre la actividad antiinflamatoria del ácido valerénico.

5.5 Actividad anticonvulsiva

El ácido valerénico y los extractos de Valeriana officinalis retrasaron el inicio de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol (PTZ) en pez cebra adulto. La valeriana también demostró actividad anticonvulsiva e incluso aumentó la eficacia de la fenitoína y el clonazepam, utilizados para tratar la epilepsia. No existen estudios clínicos ni reportes de casos relevantes, y la relevancia clínica de estos hallazgos no está clara.

5.6 Efectos antiespasmódicos y gastrointestinales

La valeriana también demostró efectos antiespasmódicos e hipotensores mediante la activación de canales de potasio, lo que podría ser útil para pacientes con trastornos gastrointestinales y cardiovasculares, aunque estos resultados provienen de modelos preclínicos. Con base en la revisión de datos publicados, en dosis bajas la valeriana actúa de manera timoléptico-sedante; en dosis más altas, se observan además efectos anticonvulsivos-espasmolíticos, y estos diferentes efectos probablemente puedan atribuirse a los diferentes componentes activos presentes en la valeriana.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

El ácido valerénico y el extracto de la planta de la que proviene se han asociado con los siguientes sistemas corporales en investigaciones publicadas:

Sistema nervioso central (SNC): Actividades sedante, hipnótica, ansiolítica y anticonvulsiva a través de los receptores GABA_A, de adenosina A1, de serotonina 5-HT5a y de glutamato metabotrópicos.
Sistema neuroendocrino: Modulación de los niveles de corticosterona y del recambio de monoaminas (serotonina, norepinefrina) en el hipocampo y la amígdala en modelos animales de estrés.
Musculoesquelético/músculo liso: El ácido valerénico exhibe propiedades espasmolíticas y relajantes musculares.
Sistema gastrointestinal: El ácido valerénico y el ácido acetoxivalerénico tienen funciones en la motilidad gastrointestinal.
Sistema cardiovascular: Evidencia preclínica de efectos antihipertensivos y antiespasmódicos mediante la activación de canales de potasio, aunque faltan datos en humanos.
Neurológico (enfermedad de Alzheimer): El ácido valerénico podría afectar la evolución de la enfermedad de Alzheimer, según se supone mediante un aumento en la expresión de BDNF. Esto sigue siendo una hipótesis respaldada únicamente por datos preclínicos y mecanísticos.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Formas

La valeriana está disponible como raíz en polvo entera y como extracto acuoso o etanólico estandarizado al 0.8% de ácidos valerénicos. Las cápsulas, tabletas, tinturas e infusiones herbales son todos formatos de presentación disponibles comercialmente. Los productos de alta calidad tienen un olor desagradable, lo cual confirma su potencia.

Dosis reportadas en estudios clínicos y monografías

Extracto estandarizado (sueño): En adultos, los estudios clínicos han utilizado 300–900 mg de extracto estandarizado al 0.8% de ácido valerénico, tomado de 30 a 120 minutos antes de acostarse durante 2 a 4 semanas para evaluar su eficacia.
Extracto estandarizado (ansiedad, diurno): La valeriana también se considera útil como ansiolítico cuando se administra durante el día en dosis de hasta 250 mg tres veces al día.
Infusión herbal: Como infusión preparada con 2–3 g de raíz seca en reposo durante 10–15 minutos, tomada de 30 a 120 minutos antes de acostarse.
Rango según monografía de la EMA: Las monografías clínicas de la Agencia Europea de Medicamentos citan 400–600 mg de extracto estandarizado, o 0.3–3 g de raíz en polvo, hasta tres veces al día en adultos.
Rango en los ensayos revisados: En los ensayos controlados con placebo revisados, las dosis oscilaron entre 60 y 1,215 mg/día.
Dosis específica de un ECA: Un estudio de 2023 utilizó 200 mg de extracto de raíz de valeriana en polvo estandarizado al 2% de ácido valerénico (4 mg de ácido valerénico por dosis nocturna), tomados una hora antes de acostarse durante dos meses.
Rango de seguridad reportado por el NCCIH: El Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa de EE. UU. reporta que se han utilizado con aparente seguridad de 300 a 600 mg diarios durante seis semanas.

Nota sobre estandarización

Solo 2 de 16 estudios en una importante revisión sistemática indicaron específicamente que la hierba estaba estandarizada a una cantidad específica de ácido valerénico, considerado uno de los componentes biológicamente más activos de la hierba. Aunque claramente no hay evidencia suficiente para definir la cantidad óptima de ácido valerénico que debería estar presente en una dosis determinada, el uso de productos estandarizados en ensayos clínicos podría mejorar la reproducibilidad y la relevancia clínica de los resultados.

Farmacocinética

El ácido valerénico se utiliza como marcador para el análisis cuantitativo de productos de valeriana, con evidencia de actividad farmacológica relevante para los efectos hipnóticos de la valeriana. Un estudio farmacocinético determinó la farmacocinética del ácido valerénico en mujeres mayores después de recibir una dosis nocturna única de valeriana y después de 2 semanas de dosificación. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la concentración máxima promedio, el tiempo hasta la concentración máxima, el área bajo la curva de tiempo, la vida media de eliminación y el aclaramiento oral entre la dosificación única y la múltiple. Hubo una variabilidad considerable inter- e intrasujeto en los parámetros farmacocinéticos. La gran variabilidad en la farmacocinética del ácido valerénico podría contribuir a las inconsistencias en el efecto de la valeriana como ayuda para dormir. La vida media de eliminación del ácido valerénico, un componente principal, es de aproximadamente 1.1 horas.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Tolerabilidad general

Aunque se han reportado pocos eventos adversos, no se dispone de datos de seguridad a largo plazo. Se reportaron pocos eventos adversos con la valeriana en ensayos clínicos, y los que se reportaron fueron leves y similares a los experimentados con el placebo.

Los efectos adversos reportados ocasionalmente incluyen: dolor de cabeza, diarrea y otras molestias gastrointestinales, sedación/embotamiento diurno, alerta disminuida, depresión, irritabilidad, mareos, sudoración, palpitaciones cardíacas, sabor amargo, y síntomas de abstinencia similares a los de las benzodiazepinas al suspender el suplemento.

Hepatotoxicidad

La valeriana ha estado implicada en un pequeño número de casos de lesión hepática clínicamente evidente, pero generalmente en combinación con otras plantas como la escutelaria o la cimicífuga negra. En vista de su uso a gran escala, la valeriana debe considerarse una causa muy poco común de lesión hepática. En los casos publicados, la latencia hasta el inicio osciló entre 3 y 12 semanas, y el patrón de elevación de enzimas fue generalmente hepatocelular o mixto hepatocelular-colestásico. La lesión hepática fue generalmente de leve a moderada en gravedad, con recuperación dentro de los 2 a 4 meses posteriores a la suspensión. La puntuación de probabilidad es C (causa rara probable de lesión hepática clínicamente evidente). Se desconoce la causa de la lesión hepática asociada al uso de valeriana. Los extractos de valeriana contienen múltiples ingredientes, pero ninguno ha demostrado ser específicamente hepatotóxico.

Embarazo

Debido a la incertidumbre en la composición y al potencial de toxicidad en el feto y de hepatotoxicidad en la madre, se desaconseja el uso de valeriana durante el embarazo. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia deben evitar la valeriana, ya que no se ha estudiado adecuadamente y modelos animales preliminares indican algunos efectos adversos en el desarrollo cerebral fetal.

Conducción y desempeño psicomotor

Los pacientes no deben conducir ni operar maquinaria peligrosa mientras toman valeriana, ya que estudios tempranos indican que una dosis única de valeriana podría alterar el procesamiento de información, el desempeño en tareas y la vigilancia en humanos entre 1 y 2 horas después de su administración.

Abstinencia

El uso crónico podría provocar síntomas de abstinencia al suspenderlo, como ansiedad e insomnio. Esto es coherente con el mecanismo GABAérgico del compuesto, que se superpone con la farmacología de las benzodiazepinas.

Interacciones fármaco-fármaco

Depresores del SNC: La valeriana puede potenciar los efectos sedantes del alcohol y de fármacos que deprimen el sistema nervioso central. También puede tener efectos sedantes aditivos cuando se usa junto con sustancias como el alprazolam.

Benzodiazepinas: Un estudio en animales y un reporte de caso sugieren que la valeriana podría tener efectos sinérgicos con las benzodiazepinas, aunque aún no se ha determinado su relevancia clínica.

Interacciones con enzimas CYP450: La valeriana podría inhibir la CYP2D6 y la CYP3A4, aunque otros estudios in vivo y en humanos sugieren que las interacciones mediadas por CYP con la valeriana son poco probables. Un estudio farmacocinético específico en humanos encontró que dosis nocturnas múltiples de valeriana tuvieron efectos mínimos sobre la actividad de la CYP3A4 y ningún efecto sobre la actividad de la CYP2D6 en voluntarios sanos. La administración oral nocturna de 1 gramo de extracto de Valeriana (a una concentración de 1.1% de ácidos valerénicos) durante dos semanas provocó un aumento del 20% en la Cmáx de 2 mg de alprazolam a través de la inhibición de la CYP3A4 (p < 0.05) sin afectar otros parámetros del metabolismo, por lo que se concluyó que la valeriana no tenía un efecto significativo sobre la actividad de la CYP3A4.

Glicoproteína P: La valeriana podría inhibir los transportadores de la glicoproteína P y afectar la concentración intracelular de fármacos sustrato, aunque otro estudio sugiere que una interacción in vivo con la P-gp es menos probable.

Haloperidol: Un estudio en animales sugiere que la valeriana podría tener un efecto aditivo con el haloperidol, causando daño hepático. No se ha establecido su relevancia clínica.

Calidad y variabilidad del producto: Al tratarse de un producto no regulado, la concentración, el contenido y los posibles contaminantes en las preparaciones de valeriana no pueden determinarse fácilmente. El contenido de ácido hidroxivalerénico, ácido acetoxivalerénico y ácido valerénico mostró una amplia variación entre muestras en comparación con las concentraciones indicadas en las etiquetas de los productos. Los extractos de valeriana provenientes de productos comerciales también mostraron una notable capacidad para inhibir el metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4 y el transporte de la glicoproteína P, según ensayos in vitro. Existe una amplia variación entre las muestras de raíz de valeriana disponibles comercialmente.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que Ácido valerénico puede ayudar a apoyar.

Mantenimiento del sueño (permanecer dormido)Científico
El ácido valerénico es el principal compuesto bioactivo marcador de la raíz de Valeriana officinalis, responsable de sus efectos en el mantenimiento del sueño mediante la modulación alostérica parcial del receptor GABA-A (subunidad beta) y el agonismo parcial del receptor 5-HT5A. Es el compuesto que se mide para la estandarización del extracto de valeriana. Múltiples metaanálisis de ECA con valeriana muestran una mejora significativa de la calidad subjetiva del sueño y la eficiencia del sueño en relación con el insomnio de mantenimiento.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que Ácido valerénico puede ayudar a apoyar.

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