IngredientesLa xantina (3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona) es una base púrica que ocupa una posición central en la bioquímica de todos los organismos vivos. Las xantinas (1H-purina-2,6(3H,7H)-dionas) son alcaloides heterocíclicos naturales de base púrica. El nombre sistemático IUPAC del compuesto es 3,7-dihidro-purina-2,6-diona, y también se registra bajo sinónimos que incluyen 2,6-dioxopurina, 2,6-dihidroxipurina, 9H-purina-2,6(1H,3H)-diona, pseudoxantina y xantina. Su fórmula molecular es C₅H₄N₄O₂, con un peso molecular de 152.11 g/mol, y su número de registro CAS es 69-89-6.
La xantina es una base púrica que constituye un antecedente del ácido úrico y se encuentra generalmente en el tejido muscular, la sangre, la orina y algunas plantas. En su forma pura, es un polvo blanco amarillento insoluble en agua, soluble en soda cáustica; se sublima al calentarse. La estructura de la xantina consta de dos anillos: uno de seis miembros y otro de cinco miembros. La semejanza estructural con dos de los derivados púricos importantes, la adenina y la guanina, hace de la xantina una molécula terapéuticamente significativa.
Los alcaloides xánticos —cafeína, teobromina y teofilina— son compuestos estrechamente relacionados que se encuentran en una variedad de plantas originarias de varios continentes. No son alcaloides verdaderos, ya que son solo débilmente básicos y poseen algunas propiedades ácidas. Sus fórmulas estructurales incluyen un anillo púrico, como el que se encuentra en los nucleótidos de adenina y guanina del ADN. La ubicación de los grupos N-metilo determina el perfil farmacológico específico de cada compuesto.
Las metilxantinas son un grupo de sustancias derivadas de la base púrica xantina, con un grupo metilo en el nitrógeno de la posición 3 y diferentes sustituyentes en el nitrógeno de las posiciones 1 y 7. Las metilxantinas más conocidas son la cafeína (1,3,7-trimetilxantina), la teofilina (1,3-dimetilxantina) y la teobromina (3,7-dimetilxantina).
La xantina se obtuvo a partir de cálculos urinarios en 1817. Los compuestos fueron descubiertos por primera vez en 1817 por el químico alemán Emil Fischer, y el nombre "xantina" se acuñó en 1899. A principios del siglo XIX comenzó el aislamiento y la caracterización de muchos alcaloides vegetales importantes, incluyendo la xantina (1817), la atropina (1819), la quinina (1820) y la cafeína (1820). En 1881 y 1882, Fischer publicó artículos que establecieron las fórmulas del ácido úrico, la xantina, la cafeína (logrando su primera síntesis), la teobromina y otros compuestos de este grupo.
Dentro de la familia de las purinas, las xantinas se consideran un punto de convergencia, ya que tanto la adenina como la guanina convergen durante el metabolismo en este intermediario común. La xantina y sus derivados actúan como moléculas intermedias en la generación de GMP, GDP y GTP a través de la vía de recuperación (salvage pathway) dentro de las células, y la xantina desempeña un papel imprescindible en el catabolismo de los nucleótidos y ácidos nucleicos, actuando como precursora del ácido úrico.
Resulta notable que se haya detectado xantina más allá de la Tierra: en agosto de 2011 se publicó un informe basado en estudios de la NASA con meteoritos hallados en la Tierra que sugería que la xantina y moléculas orgánicas relacionadas, incluyendo los componentes del ADN y el ARN adenina y guanina, se encontraban en el espacio exterior.
Las fuentes naturales de la xantina y sus derivados son plantas como el té, el café y las semillas de cacao. Como base libre, la xantina en sí está presente en el tejido muscular, la sangre y la orina de los mamíferos, y en cantidades traza en diversas plantas. Sus derivados metilados farmacológicamente activos son las formas que se encuentran con mayor frecuencia en la práctica en la naturaleza. Las metilxantinas, alcaloides derivados de nucleótidos púricos, están presentes en diversas plantas como el café (Coffea arabica), el té (Camellia sinensis), el cacao (Theobroma cacao), la cola (Cola acuminata), el guaraná (Paullinia cupana) y la yerba mate (Ilex paraguariensis).
Se han identificado más de 60 especies vegetales en todo el mundo que contienen cafeína; las más comunes pertenecen a los géneros Coffea, Camellia, Cola, Paullinia, Ilex y Theobroma. En cuanto a la distribución de metilxantinas específicas: a diferencia del café, el chocolate está enriquecido en teobromina, y el nivel de teofilina es bastante bajo tanto en el cacao como en el café. La teofilina se encuentra en el té negro y, en menor medida, en el café verde, el cotiledón del cacao y el mate seco. La teobromina es el principal alcaloide del grano de cacao y se extrae de la cáscara del grano, donde también se usa en la síntesis de cafeína.
Dentro del cuerpo humano y de los mamíferos, la xantina surge de forma endógena mediante el catabolismo de las purinas. Biológicamente, la xantina se produce a partir de la guanina por acción de la cypin (guanina desaminasa). La xantina interviene en la degradación de las purinas y se convierte a partir de la hipoxantina, y a su vez se convierte en ácido úrico por acción de la xantina oxidasa. Además, incluso sin ingesta dietética, la teobromina puede aparecer en el cuerpo, ya que es un producto del metabolismo humano de la cafeína, la cual se metaboliza en el hígado en 12% de teobromina, 4% de teofilina y 84% de paraxantina; en el hígado, la teobromina se metaboliza posteriormente en xantina y luego en ácido metilúrico.
Aunque la xantina en sí no tiene una historia de aislamiento y uso deliberado en la medicina tradicional —su identidad y estructura permanecieron desconocidas para los practicantes premodernos—, las plantas que contienen xantina y que aportan sus derivados metilados farmacológicamente activos tienen historias de uso cultural y medicinal que abarcan milenios en múltiples civilizaciones.
Entre estos alcaloides, la xantina y sus derivados naturales ocupan un lugar destacado en la medicina tradicional. Derivados naturales de la xantina, como la cafeína, la teofilina y la teobromina, son compuestos nitrogenados de base púrica que poseen propiedades medicinales que se han explotado de diversas maneras. La amplia presencia natural de alcaloides púricos —la cafeína y otras metilxantinas como la teobromina y la teofilina— en una variedad de plantas sin duda desempeñó un papel importante en la popularidad duradera de los productos que contienen cafeína, especialmente las bebidas no alcohólicas y los alimentos (café, té, refrescos, cacao y productos de chocolate).
El café (Coffea arabica, originario de África), el té (Camellia sinensis, originario de China) y el cacao (Theobroma cacao, originario de Sudamérica y Centroamérica) se han cultivado y consumido con fines estimulantes, reconstituyentes y ceremoniales durante siglos. Estos compuestos se consumen ampliamente en la nutrición y se usan como fármacos. La teofilina, la metilxantina del té, se encontraba entre los primeros tratamientos reconocidos para las afecciones respiratorias. La teofilina se extrajo por primera vez de las hojas de té en 1888 por el biólogo alemán Albrecht Kossel.
La teobromina del cacao fue reconocida en la ciencia formal en el siglo XIX: la teobromina fue descubierta en 1841 en los granos de cacao por el químico A. Woskresensky; la síntesis de teobromina a partir de xantina fue reportada por primera vez en 1882 por Hermann Emil Fischer. El uso industrial y farmacéutico temprano incluyó lo siguiente: la mayor parte de la cafeína producida en los EE. UU. antes de 1945 se obtenía mediante la metilación de teobromina extraída del cacao.
La familia de las xantinas abarca la molécula original y una amplia gama de derivados metilados naturales y sintéticos, cada uno con perfiles farmacológicos distintos.
La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) es la principal metilxantina en los alimentos, seguida de la teobromina (3,7-dimetilxantina) y, en menor medida, la teofilina (1,3-dimetilxantina). Se han documentado ingestas poblacionales estimadas: la ingesta total per cápita de metilxantinas se estimó en 233.79 mg/día en los EE. UU. en 1980, de los cuales 194.6 mg (83.2%) provenían de la cafeína, 39.05 mg (16.7%) de la teobromina y 0.14 mg (0.1%) de la teofilina.
La xantina es un intermediario obligatorio en el catabolismo de las purinas en todos los seres humanos. La xantina oxidorreductasa (XOR) es la enzima limitante de la velocidad que cataliza la hidroxilación oxidativa de la hipoxantina a xantina, y de la xantina a ácido úrico. La XOR se transcribe y traduce como xantina deshidrogenasa (XDH) y puede convertirse postraduccionalmente en xantina oxidasa (XO).
La xantina oxidorreductasa (XOR) es un complejo molibdoflavoproteico citosólico ubicuo que controla el paso limitante de la velocidad del catabolismo de las purinas al convertir la xantina en ácido úrico. Se sabe que concentraciones óptimas de ácido úrico y especies reactivas de oxígeno (ROS) son necesarias para el funcionamiento normal del cuerpo. La capacidad de la XOR para realizar reacciones de desintoxicación y sintetizar ácido úrico y especies reactivas de oxígeno la convierte en una versátil enzima protectora "de mantenimiento" intra y extracelular. También es un componente importante del sistema inmunitario innato.
La forma mamífera de esta enzima existe en dos formas interconvertibles, la xantina deshidrogenasa (XDH) y la xantina oxidasa (XO), siendo la XDH la forma predominante en el tejido sano normal. La XDH utiliza preferentemente NAD⁺ como aceptor de electrones, mientras que la XO utiliza O₂ como aceptor terminal de electrones, lo que le confiere la capacidad de generar especies reactivas de oxígeno (ROS).
El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en los seres humanos y posee un potente efecto antioxidante. El agotamiento de ATP inducido por la isquemia y el consumo de fructosa y alcohol, así como la degradación de ARN y ADN inducida por el recambio celular y el consumo de una dieta rica en purinas, pueden activar la vía del metabolismo de las purinas.
El mecanismo de acción farmacológicamente más establecido para las metilxantinas como clase es el antagonismo del receptor de adenosina. Debido a la similitud estructural con los nucleósidos púricos, la cafeína, la teofilina y la teobromina pueden actuar como inhibidores competitivos de los receptores de adenosina. Al actuar como antagonistas del receptor de adenosina, estos agentes estimulan el impulso respiratorio central y mejoran la contractilidad diafragmática.
Los derivados de la xantina (conocidos colectivamente como xantinas) son un grupo de alcaloides comúnmente usados por sus efectos como estimulantes leves y como broncodilatadores. A diferencia de otros estimulantes más potentes, como las aminas simpaticomiméticas, las xantinas actúan principalmente oponiéndose a las acciones de la adenosina y aumentando el estado de alerta en el sistema nervioso central.
Los subtipos de receptores de adenosina son objetivos farmacológicamente distintos: la adenosina y sus agonistas regulan la actividad de la adenilato ciclasa mediante la activación de los cuatro receptores de adenosina; la activación de A1 y A3 conduce a la inhibición de la adenilato ciclasa mediada por Gi, mientras que la activación de A2A y A2B conduce a la activación mediada por Gs, y la activación de la adenilato ciclasa aumenta aún más la concentración de AMPc, un segundo mensajero que desempeña un papel vital en diversas funciones celulares. En condiciones fisiopatológicas, la activación de los receptores A1 y A3 puede ser perjudicial para el funcionamiento celular normal.
Las acciones farmacológicas de metilxantinas como la teofilina y la cafeína pueden deberse al bloqueo de los receptores de adenosina y/o a la inhibición de las actividades de la fosfodiesterasa (PDE). Las metilxantinas aumentan los niveles de AMPc mediante la inhibición de las PDE. Al impedir la degradación de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc), los derivados de la xantina potencian las cascadas de señalización intracelular involucradas en la relajación del músculo liso, la inotropía cardíaca y la función de las células inmunitarias.
Las propiedades de inhibición de la fosfodiesterasa de los derivados de la xantina se han relacionado con sus actividades relajantes traqueales. Estos dos mecanismos —el antagonismo de la adenosina y la inhibición de la PDE— operan en paralelo e interactúan simultáneamente con múltiples objetivos tisulares.
Se considera que el bloqueo del receptor A1 por parte de los derivados de la xantina es la razón más probable del efecto diurético de estos derivados, ya que actúan como antagonistas de la adenosina, un regulador clave de la función renal que regula el nivel de la tasa de filtración glomerular, el flujo sanguíneo medular y el transporte renal de agua y electrolitos. Los derivados de la xantina que actúan como antagonistas del receptor A1 aumentan la excreción renal de líquidos y de Na⁺ al bloquear el receptor de adenosina. Por lo tanto, se ha observado diuresis y natriuresis principalmente debido al bloqueo selectivo del receptor A1, causado por la inhibición de la reabsorción renal.
La xantina oxidasa desempeña un papel importante en el catabolismo de las purinas en los seres humanos, catalizando la oxidación de la hipoxantina a xantina y, luego, la oxidación de la xantina a ácido úrico. Mientras tanto, durante este proceso se generan especies reactivas de oxígeno (ROS), incluyendo el superóxido y el H₂O₂. Esta actividad generadora de ROS está fisiológicamente regulada, pero se vuelve patológicamente relevante en condiciones de estrés oxidativo.
Los mecanismos moleculares conocidos de las metilxantinas incluyen el antagonismo del receptor de adenosina, la inhibición de la fosfodiesterasa, efectos sobre el sistema colinérgico, la señalización Wnt, la activación de la histona desacetilasa y la regulación génica. Estos compuestos son mejor conocidos por sus diversas aplicaciones farmacéuticas, incluyendo la inhibición de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos, el antagonismo de los receptores de adenosina y las actividades antiinflamatorias, antimicrobianas, antioxidantes y antitumorales.
Diversos derivados de la xantina muestran efectos neuroprotectores debido a su mecanismo de acción como inhibidores de la fosfodiesterasa, bloqueadores de la captación de adenosina en las neuronas y las células gliales, y antagonistas de los receptores de adenosina. El efecto neuroactivo de los derivados de la xantina aumenta la supervivencia de las células cerebrales.
Esta es el área de evidencia clínica más sólida para los compuestos de la clase de las xantinas, construida a lo largo de más de un siglo de aplicación clínica. La teofilina se usa ampliamente en el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las metilxantinas de origen natural, como la cafeína, la teofilina y la teobromina, se consumen ampliamente en los alimentos, mientras que varias metilxantinas no sintéticas se usan como fármacos, en particular en el tratamiento de las constricciones de las vías respiratorias. Además de los efectos broncoprotectores bien establecidos, se sabe que las metilxantinas poseen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, median cambios en la homeostasis lipídica y tienen efectos neuroprotectores.
Las metilxantinas actúan localmente sobre las vías respiratorias y de forma central sobre los centros de control respiratorio. La cafeína, la teofilina y la teobromina son las metilxantinas más conocidas, ya que están presentes en el café, el té y/o el chocolate. El efecto broncodilatador está mecánicamente vinculado a la inhibición de la fosfodiesterasa y a la relajación del músculo liso. Las propiedades de inhibición de la fosfodiesterasa de los derivados de la xantina se han relacionado con sus actividades relajantes traqueales.
Fuerza de la evidencia: Para la teofilina en el asma y la EPOC, la evidencia clínica está bien establecida, respaldada por décadas de ensayos clínicos aleatorizados y aprobación regulatoria. El compuesto está incluido en las guías clínicas internacionales para ambas afecciones.
La apnea de la prematuridad afecta al menos al 85% de los bebés nacidos antes de las 34 semanas de gestación y representa un desafío clínico importante en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Las metilxantinas, incluyendo la cafeína, la teofilina y la aminofilina, han surgido como la principal intervención farmacológica para esta afección. El citrato de cafeína se ha convertido en la terapia preferida debido a su vida media más larga, su ventana terapéutica más amplia y su perfil de seguridad superior en comparación con la teofilina y la aminofilina.
Desde el histórico ensayo Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP), la terapia con metilxantinas se ha implementado ampliamente. Esto representa uno de los niveles más altos de evidencia clínica para cualquier aplicación de la clase de las xantinas en una población específica de pacientes.
Fuerza de la evidencia: Sólida — respaldada por grandes ensayos clínicos aleatorizados, incluyendo el ensayo CAP, metanálisis y revisiones sistemáticas; incorporada a la práctica estándar de cuidados intensivos neonatales.
La xantina es el precursor metabólico inmediato del ácido úrico, lo que la sitúa mecánicamente en el centro de la fisiopatología de la gota. La xantina oxidasa cataliza la hidroxilación secuencial de la hipoxantina a ácido úrico, con la xantina como intermediario. El depósito de cristales del producto catalítico ácido úrico o de su sal monosódica en las articulaciones humanas, con la consiguiente inflamación articular, es la principal causa de la gota.
Se ha comprobado que la hipoxantina y la xantina plasmáticas están aumentadas en pacientes con gota en comparación con sujetos control. Los niveles urinarios de hipoxantina y xantina se encontraron reducidos en pacientes con gota en comparación con los controles, mientras que los niveles estaban aumentados en pacientes con sobreproducción de ácido úrico. Se encontró una correlación positiva entre los aclaramientos renales de ácido úrico, hipoxantina y xantina. Estos resultados indican que la excreción renal de hipoxantina y xantina está gravemente alterada en la mayoría de los pacientes con gota primaria.
Los fármacos dirigidos a la enzima xantina oxidorreductasa —en particular el alopurinol y el febuxostat— se han evaluado en grandes ensayos clínicos. Una revisión integral examinó de forma crítica la evidencia clínica disponible que respalda el tratamiento de la hiperuricemia crónica con inhibidores de la xantina oxidasa. Aunque los nuevos fármacos hipouricemiantes parecen particularmente eficaces para el tratamiento agudo de la hiperuricemia refractaria, su uso está respaldado por una evidencia clínica relativamente escasa. En contraste, grandes ensayos clínicos a largo plazo han demostrado que los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol y febuxostat) son eficaces y seguros.
El tratamiento con un inhibidor de la XOR puede disminuir el ácido úrico para prevenir la gota, reducir la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas con la XO, y promover la reutilización de la hipoxantina y la producción de ATP a través de la vía de recuperación.
Fuerza de la evidencia: El papel de la xantina en la fisiopatología de la gota está firmemente establecido a nivel bioquímico. La evidencia clínica de los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol y febuxostat) en el manejo de la hiperuricemia y la gota es sólida, basada en grandes ECA, aunque la evidencia sobre una reducción más amplia del riesgo cardiovascular mediante la inhibición de la XOR sigue siendo incierta.
La urolitiasis por xantina es un tipo poco frecuente de formación de cálculos renales causado por la xantinuria, un trastorno hereditario raro. Un paciente afectado presenta una deficiencia de xantina oxidasa, que provoca hipouricemia e hipouricosuria. Los cálculos de xantina son cálculos poco comunes que, cuando se presentan, suelen asociarse con trastornos metabólicos congénitos como la xantinuria hereditaria o el síndrome de Lesch-Nyhan. También pueden presentarse en asociación con estados de hiperuricemia profunda, como en enfermedades mieloproliferativas tras el tratamiento con alopurinol.
Existe una enfermedad genética del metabolismo de la xantina, la xantinuria, debida a la deficiencia de la enzima xantina oxidasa. En aproximadamente la mitad de los pacientes afectados, la ecografía revela la presencia de urolitiasis por xantina. Actualmente no existe un tratamiento definitivo. Se recomienda una dieta baja en purinas y una ingesta abundante de líquidos.
La evidencia in vitro sugiere un posible papel protector de los metabolitos de la teobromina: dos inhibidores de la cristalización de la xantina —la 7-metilxantina y la 3-metilxantina— son metabolitos principales de la teobromina. Tras el consumo de teobromina, el 21.5% se excreta en la orina como 3-metilxantina y el 36% como 7-metilxantina. Por lo tanto, el consumo de teobromina podría proteger a los pacientes con xantinuria del desarrollo de cálculos renales de xantina, aunque son necesarios ensayos clínicos para demostrar estos efectos in vivo.
Fuerza de la evidencia: La fisiopatología está bien caracterizada a nivel bioquímico y genético. Sin embargo, la evidencia sobre la teobromina como agente protector contra la formación de cálculos de xantina sigue siendo preliminar y limitada a estudios in vitro, sin ensayos clínicos en humanos completados hasta la fecha.
La xantina oxidorreductasa es un blanco de fármacos contra la gota y la hiperuricemia, y la proteína es de gran interés porque está asociada con la lesión por isquemia-reperfusión, los trastornos vasculares en la diabetes, los trastornos cardiovasculares, la adipogénesis, el síndrome metabólico, el cáncer y muchas otras afecciones.
En las células humanas, el metabolismo de las bases púricas genera hipoxantina, la cual se convierte en ácido úrico mediante un proceso de dos pasos catalizado por la xantina oxidasa. Durante este proceso se produce la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), incluyendo H₂O₂ y superóxido, que en exceso pueden reducir la producción de óxido nítrico, provocando disfunción endotelial. La disfunción endotelial, caracterizada por vasoconstricción, trombogenicidad debida a la activación plaquetaria y proliferación del músculo liso, es un paso importante en la promoción de la aterosclerosis, la trombosis y la hipertensión. Las ROS también pueden reducir la contractilidad miocárdica, provocando insuficiencia cardíaca, y están implicadas en la lesión por isquemia-reperfusión.
Existe evidencia que sugiere que los niveles elevados de ácido úrico representan un factor de riesgo cardiovascular independiente y que el uso de inhibidores de la xantina oxidasa podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores. Sin embargo, aunque se confirma la relación entre la hiperuricemia y la hipertensión, así como entre la actividad de la XOR y la enfermedad cardiovascular, a pesar del creciente número de estudios clínicos que investigan los resultados en pacientes cardiovasculares tratados con terapias hipouricemiantes, los resultados siguen siendo inciertos.
Fuerza de la evidencia: El vínculo mecánico entre la actividad de la xantina oxidasa, la generación de ROS y el riesgo cardiovascular está bien respaldado por datos preclínicos y observacionales. Si la inhibición de la XOR produce beneficios cardiovasculares clínicamente significativos más allá de la reducción del ácido úrico sigue sin resolverse en ensayos controlados, y la evidencia actual es mixta.
La hipótesis de que la xantina oxidasa es una fuente importante de ROS tras la lesión por isquemia-reperfusión se propuso inicialmente para explicar la respuesta de permeabilidad vascular aumentada a la reperfusión en el intestino delgado de gatos tras un período de isquemia de bajo flujo. La hipótesis proponía que la lesión isquémica provoca un agotamiento de la carga energética de la célula, una acumulación de hipoxantina proveniente del catabolismo del ATP, y una conversión concomitante de la isoforma XDH a XO. Con la restauración del flujo sanguíneo y de la tensión de oxígeno tisular durante la reperfusión, se predijo que el oxígeno readmitido y la hipoxantina acumulada reaccionarían con la XO para producir una explosión de superóxido.
La xantina oxidasa constituye una fuente importante de especies reactivas de oxígeno durante la isquemia-reperfusión. El alopurinol y el febuxostat, como inhibidores de la xantina oxidasa, ejercen principalmente efectos protectores al inhibir la actividad de la xantina oxidasa y reducir la generación de ROS, suprimiendo así el daño por estrés oxidativo. Además, estos inhibidores pueden mejorar la supervivencia tisular mediante otros mecanismos, como la modulación de las respuestas inflamatorias y la supresión de la apoptosis.
Fuerza de la evidencia: El papel de la xantina oxidasa en la lesión por isquemia-reperfusión está bien respaldado por evidencia in vitro y en modelos animales. La evidencia clínica en humanos sobre la inhibición terapéutica de la XOR para reducir los desenlaces de la isquemia-reperfusión sigue siendo limitada y está en curso de investigación.
Al afectar varias vías asociadas con las enfermedades neurodegenerativas mediante diferentes mecanismos pleiotrópicos y debido a sus efectos secundarios moderados, se ha sugerido que la ingesta de metilxantinas es un enfoque interesante para abordar la neurodegeneración. Se encontraron genes regulados por metilxantinas en vías involucradas en procesos como el estrés oxidativo, la homeostasis lipídica, la transducción de señales, la regulación transcripcional, así como en vías involucradas en la función neuronal.
En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, se han investigado metilxantinas, incluyendo la cafeína, la teofilina, la teobromina, la pentoxifilina y la propentofilina, por sus efectos sobre la expresión génica. El análisis multivariante reveló efectos diferentes o inversos sobre la regulación génica de la cafeína en comparación con las otras metilxantinas.
Fuerza de la evidencia: La evidencia es preliminar. La mayoría de los datos provienen de cultivos celulares y modelos animales. Los ensayos clínicos en humanos a gran escala que se centran específicamente en la enfermedad neurodegenerativa con derivados de la xantina como intervenciones primarias aún no han producido resultados concluyentes.
La actividad de la XOR en el tejido adiposo es baja en los seres humanos, a diferencia de los roedores, y la hipoxantina se secreta desde el tejido adiposo humano. La concentración de hipoxantina, pero no de xantina, se asocia de forma independiente con la obesidad en una población general, lo que indica una regulación diferencial de la hipoxantina y la xantina.
Además, la gota y la hiperuricemia se asocian con enfermedades crónicas como la hipertensión, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico y las enfermedades renales y cardiovasculares. La interconexión mecanística ocurre a través de la producción de ROS mediada por la XOR y sus efectos inflamatorios secundarios sobre el tejido adiposo y vascular.
Fuerza de la evidencia: Las asociaciones mecanicistas y epidemiológicas están establecidas, pero la evidencia clínica causal de que la modulación de la xantina per se mejore los desenlaces metabólicos en humanos es limitada.
Las metilxantinas se metabolizan en el hígado principalmente por la enzima CYP1A2. El metabolismo microsomal de la cafeína y sus principales metabolitos dimetilxánticos —la paraxantina, la teofilina y la teobromina— se ha investigado en hígados humanos. Al menos dos enzimas distintas con diferentes afinidades por el sustrato tienen el potencial de catalizar la mayoría de las N-desmetilaciones y las C8-hidroxilaciones de las metilxantinas in vitro; sin embargo, a las bajas concentraciones de metilxantina que se encuentran habitualmente in vivo, se espera que predomine la participación del sitio de alta afinidad.
El perfil metabólico urinario de la teofilina se ha caracterizado en detalle: solo el 7–12% de la teofilina se excreta sin cambios en la orina, mientras que varias vías paralelas producen 9–18% de 3-metilxantina, 0.3–4% de 1-metilxantina, trazas de ácido 3-metilúrico, 13–26% de ácido 1-metilúrico, y el metabolito principal, el ácido 1,3-dimetilúrico, en un 35–55%. El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, aumentó la excreción de 1-metilxantina y disminuyó la excreción de ácido 1-metilúrico, lo que demuestra que la conversión está mediada por la xantina oxidasa.
La metilación de la teofilina en cafeína es la vía metabólica predominante en los neonatos, ya que los otros sistemas enzimáticos son inmaduros. La metilación ocurre en cierta medida en los adultos, pero la cafeína no se acumula porque se metaboliza posteriormente. La vida media de eliminación de la teobromina es de entre 6 y 8 horas.
La xantina en sí no se utiliza terapéuticamente como suplemento independiente o agente farmacéutico. Sus derivados metilados son las formas clínica y comercialmente relevantes. A continuación se presentan las dosis tal como se documentan en la literatura científica citada:
Las metilxantinas se metabolizan en el hígado principalmente por la enzima CYP1A2. Su coadministración con inhibidores de CYP1A2 puede provocar interacciones farmacocinéticas. Se ha demostrado que las fracciones de metilxantinas inhiben la CYP3A4 de manera dependiente de la concentración in vitro. El consumo concomitante de té verde con sustratos de la CYP3A4 podría aumentar la posibilidad de interacciones, y esto requiere mayor aclaración.
Se ha sugerido que la interrupción de un inhibidor de la XOR provoca desenlaces cardiovasculares adversos como un síndrome de abstinencia de inhibidores de la XOR, posiblemente debido a una alteración cardíaca de la conducción y la contracción por una reducción en la producción de ATP. Se trata de un fenómeno farmacológico recientemente caracterizado que se mantiene bajo investigación activa.
El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, aumenta la excreción de 1-metilxantina y disminuye la excreción de ácido 1-metilúrico, lo que demuestra que la conversión está mediada por la xantina oxidasa. Clínicamente, la terapia con alopurinol puede resultar en la acumulación de intermediarios de xantina e hipoxantina, con implicaciones para la formación de cálculos de xantina en individuos susceptibles. Los cálculos de xantina pueden presentarse en asociación con estados de hiperuricemia profunda, como en enfermedades mieloproliferativas tras el tratamiento con alopurinol.
Se sabe que la xantina causa interferencia con las imágenes miocárdicas de dipiridamol-talio-201. Esto es clínicamente relevante, ya que los pacientes que consumen productos que contienen cafeína (la cual se metaboliza a xantina) pueden presentar respuestas atenuadas en las pruebas de esfuerzo farmacológicas.
Normalmente, la xantina oxidasa descompone la base púrica xantina en ácido úrico, el cual se excreta posteriormente. En ausencia de la enzima, la xantina no se metaboliza en el cuerpo y su concentración se acumula en la sangre y la orina. Estos hallazgos subrayan la necesidad de incluir la xantinuria en la lista de posibles causas de hematuria, infección persistente del tracto urinario o insuficiencia renal aguda o crónica en adultos y niños.
Las ROS derivadas de la xantina oxidasa tienen un papel patológico establecido en múltiples contextos. El estrés oxidativo resultante de la generación de especies reactivas de oxígeno, incluyendo el superóxido, el peróxido de hidrógeno y el peroxinitrito, ocurre durante el curso de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral. Se ha demostrado que las ROS participan directamente en el daño oxidativo a macromoléculas celulares, como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, en los tejidos isquémicos, provocando la muerte celular.
Recientemente se ha sugerido que la interrupción de un inhibidor de la XOR provoca desenlaces cardiovasculares adversos como síndrome de abstinencia de inhibidores de la XOR, posiblemente debido a una alteración cardíaca de la conducción y la contracción por una reducción en la producción de ATP. Esto representa un área emergente de la farmacovigilancia.
La aparente falta de actividad mutagénica de la teofilina y otras metilxantinas en los seres humanos puede deberse al hecho de que el umbral antimitótico es el mismo que el umbral mutagénico, de modo que cualquier célula mutante producida es incapaz de reproducirse; el efecto neto es, por lo tanto, la no mutagenicidad en la práctica.
La metilación de la teofilina en cafeína es la vía metabólica predominante en los neonatos, ya que los otros sistemas enzimáticos son inmaduros. Esto tiene implicaciones clínicas para la dosificación de metilxantinas en bebés prematuros. El citrato de cafeína se ha convertido en la terapia preferida para la apnea de la prematuridad debido a su vida media más larga, su ventana terapéutica más amplia y su perfil de seguridad superior en comparación con la teofilina y la aminofilina.
Los pacientes con cirrosis hepática descompensada presentan patrones diferentes de metabolitos urinarios de la teofilina en comparación con sujetos sanos, lo que indica que la enfermedad hepática altera significativamente la farmacocinética de los derivados de la xantina y puede resultar en una acumulación inesperada.
Las xantinas están disponibles a través de diversas rutas, incluyendo fuentes naturales, biotransformación, transmetilación y síntesis química, cada una con sus respectivas ventajas. Los derivados de la xantina son mejor conocidos por sus aplicaciones farmacéuticas, incluyendo la inhibición de la fosfodiesterasa, la actividad antagonista de la adenosina y la activación de la histona desacetilasa.
Las sustituciones en N1, N3 y C8 juntas son los sitios de sustitución más prometedores en el andamiaje de la xantina para generar compuestos con potencia selectiva hacia subtipos de receptores de adenosina. Junto con el antagonismo de la adenosina, los derivados de la xantina con sustitución en C8 también se reportan como inhibidores de la PDE, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 e inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE).
Los derivados de la xantina se han aprovechado en diversas aplicaciones terapéuticas, tales como antagonistas de los receptores de adenosina, inductores de la actividad de la histona desacetilasa, fármacos antitumorales, fármacos antiasmáticos y fármacos psicoestimulantes. Las aplicaciones farmacéuticas más amplias de los derivados naturales de la xantina han impulsado a los químicos farmacéuticos y a las compañías farmacéuticas a desarrollar compuestos más específicos mediante metodologías sintéticas.
En el ámbito farmacéutico, la doxofilina (7-(1,3-dioxolan-2-ilmetil) teofilina), un derivado de xantina 1,3,7-trisustituido, ha demostrado ser una buena molécula terapéutica. El modo de acción de la doxofilina difiere del de la teofilina debido a la sustitución en la posición N7 con un grupo dioxolano en la estructura molecular. Al igual que la teofilina, actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa, pero muestra una escasa actividad antagonista frente a los receptores de adenosina A1 y A2. La doxofilina puede contribuir a reducir diversos efectos secundarios, como la secreción de ácido gástrico.
Condiciones de salud que Xantina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Xantina puede ayudar a apoyar.
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