IngredientesEl xantohumol (XN; nombre químico: 3′-[3,3-dimetil alil]-2′,4′,4-trihidroxi-6′-metoxichalcona) es la principal chalcona prenilada del lúpulo. Su fórmula molecular es C21H22O5, y está registrado en PubChem bajo el número de identificación de compuesto (Compound ID) 639665. El xantohumol pertenece a la clase de los flavonoides como metabolitos secundarios y, en particular, a una subclase de chalconas precursoras de flavonoides. Este compuesto amarillo —el nombre deriva del griego xantho, que significa amarillo— se encuentra en grandes cantidades en las glándulas de lupulina de los conos femeninos de la planta de lúpulo.
El xantohumol es un flavonoide prenilado derivado de las flores femeninas de la planta de lúpulo (Humulus lupulus L.) de la familia Cannabaceae. El xantohumol (XN) es una chalcona natural que se encuentra únicamente en el lúpulo, es decir, las flores de la planta Humulus lupulus que se utilizan casi exclusivamente para la producción de cerveza. En la naturaleza, el XN existe de forma ubicua en el lúpulo, con un contenido del 0,1%–1% (en peso seco) en las inflorescencias femeninas. El XN se secreta principalmente como parte de la resina del lúpulo y también se encuentra en los tricomas del envés de las hojas jóvenes.
El xantohumol es un chalconoide prenilado, biosintetizado por una policétido sintasa (PKS) de tipo III y enzimas modificadoras posteriores, y se sintetiza en los tricomas glandulares de los conos de lúpulo. La L-fenilalanina sirve como material de partida, que se convierte en ácido cinámico mediante la fenilalanina amonio liasa dependiente de PLP.
El lúpulo seco contiene entre un 4% y un 14% de polifenoles, principalmente ácidos fenólicos, chalconas preniladas, flavonoides, catequinas y proantocianidinas. El xantohumol es el flavonoide prenilado más abundante, y comprende entre el 0,1% y el 1% del peso seco del lúpulo, y también es un constituyente de la cerveza —una fuente dietética importante de flavonoides prenilados— donde se ha encontrado en concentraciones de hasta 0,96 mg/L (1,95 μM).
El xantohumol se ha aislado comúnmente del lúpulo mediante diferentes métodos de extracción y se ha utilizado como suplemento alimenticio. El método convencional de aislamiento del XN consistía en pasos cromatográficos repetidos sobre gel de sílice utilizando diferentes solventes, y una forma eficiente establecida recientemente para el aislamiento y purificación del XN a partir de extracto de lúpulo es mediante un método de cromatografía de contracorriente de alta velocidad. Los extractos de lúpulo para la elaboración de cerveza se producen predominantemente mediante extracción con dióxido de carbono (CO2) supercrítico o etanol; sin embargo, el xantohumol solo puede extraerse en trazas con CO2. Cuando el lúpulo se extrae con etanol puro o mezclas de etanol/agua de alto contenido de etanol (por ejemplo, 90% en peso de etanol o más), prácticamente todos los constituyentes relevantes del lúpulo, incluido el xantohumol, pueden extraerse casi por completo.
Se ha establecido un método de síntesis química para sintetizar el XN utilizando floracetofenona (2′,4′,6′-trihidroxiacetofenona) como precursor; sin embargo, el proceso es complicado y el rendimiento global es relativamente bajo. Por lo tanto, la extracción, aislamiento y purificación a partir de inflorescencias femeninas sigue siendo el método principal para obtener XN. En contextos de suplementación, el XN se formula en cápsulas, bebidas enriquecidas y, más recientemente, en preparaciones micelares diseñadas para superar su baja solubilidad en agua. El trub caliente (hot trub) y el bagazo de lúpulo agotado, subproductos de la elaboración de cerveza, también pueden servir como fuentes de xantohumol.
El lúpulo (Humulus lupulus L.) se ha utilizado desde la antigüedad como planta medicinal. Las indicaciones medicinales tradicionales incluían el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, la reducción leve del dolor y el combate de la dispepsia. El lúpulo se ha utilizado durante mucho tiempo en la industria cervecera como conservante y agente aromatizante para añadir amargor y aroma a la cerveza. En la medicina tradicional china, el lúpulo se utiliza para tratar el insomnio, la inquietud y la dispepsia.
Se han atribuido diferentes actividades biológicas a los flavonoides prenilados del lúpulo, como la prevención o tratamiento de los "sofocos" (post)menopáusicos y la osteoporosis; el tratamiento de la excitabilidad y la inquietud asociadas a la cefalea tensional; la capacidad de estimular el apetito y mejorar la digestión; y el alivio del dolor de muelas, de oídos y de la neuralgia. Las inflorescencias femeninas de Humulus lupulus también se han utilizado en la medicina tradicional principalmente para tratar los trastornos del sueño.
Es importante señalar que los usos históricos y tradicionales estaban dirigidos a la planta de lúpulo en su conjunto, no al xantohumol como compuesto aislado. Desde la década de 1990, el interés en las actividades promotoras de la salud del XN en particular ha aumentado constantemente, y se iniciaron investigaciones científicas a nivel mundial. La estructura del XN fue identificada por primera vez por Verzele et al. en 1957; sin embargo, las propiedades farmacológicas beneficiosas del XN no fueron reconocidas hasta la década de 1990, incluidas su actividad antioxidante, antiinflamatoria, antibacteriana, antiviral, antifúngica y antiplasmódica.
Dentro de la planta de lúpulo, el xantohumol es la chalcona prenilada dominante, pero coexiste con varios compuestos estructuralmente relacionados y biológicamente relevantes. Las flores femeninas del lúpulo (Humulus lupulus L.) contienen los flavonoides prenilados xantohumol (XN) e isoxantohumol (IX). El isómero del XN, la 8-preniinaringenina, es un fitoestrógeno con una fuerte actividad estrogénica.
El xantohumol en sí se caracteriza estructuralmente por un esqueleto de chalcona que porta un grupo prenilo (3,3-dimetilalilo), un grupo metoxi y múltiples grupos hidroxilo. La regulación por el XN de las vías Nrf2/NF-κB/mTOR/AKT induce un fuerte efecto antioxidante y antiinflamatorio, incluida la aceleración de la autofagia mediante el aumento de la síntesis de proteínas Bcl-2, la inhibición de la síntesis de VEGF responsable de la angiogénesis, y la fosforilación de la HKII (hexoquinasa II).
Se ha observado que el flavonoide prenilado XN ejerce una variedad de efectos beneficiosos para la salud, incluida la actividad anticarcinogénica in vitro e in vivo, principalmente a través de sus propiedades antioxidantes, la inhibición de las enzimas CYP450 y, por lo tanto, la prevención de la activación de procarcinógenos, y la promoción de procesos de desintoxicación. El XN es un potente eliminador de radicales libres. Los estudios en humanos han proporcionado evidencia directa: el consumo de XN a 12 mg/día durante 3 semanas protegió el ADN de los leucocitos frente al daño oxidativo, medido mediante electroforesis en gel de célula única. Los niveles sanguíneos de glutatión oxidado se redujeron significativamente con XN tomado a una dosis de 6 mg/día durante 3 semanas. Estos hallazgos sugieren que el XN administrado en forma de bebida no alcohólica fortificada protege contra el daño del ADN y el estrés oxidativo en individuos sanos.
Se ha demostrado que el xantohumol inhibe la activación del factor nuclear-κB (NF-κB). El NF-κB es un regulador maestro de la expresión de genes inflamatorios, y su inhibición por el XN explica gran parte de la actividad antiinflamatoria documentada del compuesto en múltiples modelos de enfermedad. La función protectora multiorgánica del XH se describió en una variedad de trastornos renales, cardíacos, hepáticos y neurales crónicos, y se atribuyó a su efecto antioxidante y antiinflamatorio independiente, principalmente debido a la regulación de las señalizaciones de AMPK, Nrf2 y NF-κB. De hecho, el XH puede aliviar el estrés oxidativo y la inflamación al activar Nrf2 e inhibir NF-κB.
El XN, al modular vías de señalización celular que incluyen ERK, AKT, NF-κB, AMPK, Wnt/β-catenina y la señalización Notch en células cancerosas, inhibe las funciones de las células tumorales. Además, el XN, al inducir vías apoptóticas —tanto intrínsecas como extrínsecas—, promueve la muerte de las células cancerosas y detiene el ciclo celular. Asimismo, el XN inhibe la metástasis, la angiogénesis, la capacidad de "stemness" del cáncer, la resistencia a fármacos y la respiración celular, lo que resulta en la inhibición de la agresividad tumoral.
El xantohumol inhibió significativamente la proliferación y la activación de NF-κB en líneas celulares de cáncer pancreático. También suprimió significativamente la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de la interleucina-8 (IL-8), tanto a nivel de ARNm como de proteína.
La evidencia emergente sobre el papel del XN en la regulación del colesterol ha llevado a especular que puede reducir los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico, incluidas la hipercolesterolemia y la dislipidemia. El XN ha sido identificado como agonista del receptor X farnesoide (FXR), que participa en el metabolismo del colesterol y los ácidos biliares. Los científicos concluyeron que varios flavonoides prenilados, en particular el xantohumol, son claramente un ligando, con un mecanismo de unión que promueve la actividad del receptor X farnesoide (FXR). El FXR, a su vez, es un regulador maestro del metabolismo de lípidos y glucosa.
No está claro si el xantohumol promueve el transporte reverso de colesterol (RCT); sin embargo, en experimentos in vivo de RCT en un modelo de hámster, el xantohumol aumentó significativamente la aparición fecal del trazador derivado de macrófagos marcados con [3H]-colesterol inyectados por vía intraperitoneal. La capacidad de eflujo de colesterol desde los macrófagos fue 1,5 veces mayor en los hámsters alimentados con xantohumol en comparación con el grupo de control. La expresión de proteínas y la actividad de la lecitina-colesterol aciltransferasa en la fracción de HDL fueron significativamente mayores en los hámsters alimentados con xantohumol, lo que sugiere que el xantohumol promovió la maduración de las HDL.
La AMPK estimula la oxidación de ácidos grasos hepáticos y la sensibilidad periférica a la insulina, e inhibe la gluconeogénesis hepática, la lipogénesis de novo y la lipólisis del tejido adiposo, actuando sobre varios objetivos como la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la ácido graso sintasa, SREBP1/2, AS160, TORC2, PPARγ y otras moléculas. Se ha demostrado que el XN activa esta vía. Además de sus efectos hepatoprotectores, el xantohumol se muestra prometedor como agente terapéutico para tratar la obesidad, la desregulación del metabolismo de la glucosa y otros componentes del síndrome metabólico, incluida la esteatosis hepática. La aplicación terapéutica del xantohumol se presenta como una estrategia prometedora, particularmente en pacientes obesos, para inhibir el desarrollo y la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
El xantohumol posee una potente actividad antiplaquetaria, que puede inhibir inicialmente las cascadas de PI3-quinasa/Akt, p38 MAPK y PLCγ2-PKC, seguida de la inhibición de la formación de tromboxano A2, lo que lleva a la inhibición del calcio intracelular y, finalmente, a la inhibición de la agregación plaquetaria. Este novedoso papel del xantohumol puede representar un alto potencial terapéutico para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
El xantohumol enfrenta importantes desafíos farmacocinéticos, principalmente debido a su naturaleza lipofílica. Debido a esta naturaleza lipofílica, el XN es poco soluble en agua y se absorbe escasamente en el tracto gastrointestinal, lo que limita en gran medida su potencial terapéutico. Esta baja solubilidad restringe la disolución del compuesto en el entorno acuoso del sistema digestivo, lo que da lugar a una absorción subóptima por difusión pasiva.
La biodisponibilidad de esta chalcona tras su administración a ratas en dosis de 40, 100 y 200 mg/kg de peso corporal fue del 1,16%, 0,96% y 0,53%, respectivamente, lo que puede ser resultado de una absorción significativamente limitada en el intestino delgado y del metabolismo rápido del xantohumol por microorganismos en el colon.
Tras la ingesta, el XN experimenta una amplia biotransformación en el hígado y los intestinos, lo que limita su presencia en el torrente sanguíneo. Los procesos metabólicos de fase I y fase II, incluidas reacciones de oxidación, reducción y conjugación (como la glucuronidación y la sulfatación), dan lugar a la formación de varios metabolitos, incluidos el isoxantohumol y la 8-preniinaringenina.
Bolca et al. informaron que la recuperación media de XN libre y conjugado fue del 0,32% en la orina de 24 horas de mujeres posmenopáusicas tras 5 días de ingesta diaria de 1,38 mg de XN. Estos datos muestran que el XN se absorbe y metaboliza in vivo, pero la biodisponibilidad del XN aún no se ha establecido en términos cuantitativos.
Según estudios recientes, mejorar la solubilidad del XN es un área crítica para futuras investigaciones. Enfoques como el uso de complejos de ciclodextrina, formulaciones micelares o nanoencapsulación han mostrado resultados prometedores para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad general del XN en modelos experimentales. Los datos clínicos en humanos confirman este efecto: la biodisponibilidad estuvo influida principalmente por la micelación y fue aproximadamente 9 veces mayor tras la ingesta de xantohumol micelar que tras la ingesta de la forma nativa, independientemente de la dosis. Los avances recientes en formulaciones micelares han mejorado la biodisponibilidad sistémica del XN y, por lo tanto, su viabilidad traslacional.
Nivel de evidencia: Evidencia preliminar en humanos proveniente de estudios pequeños.
La evidencia más directa en humanos sobre la actividad antioxidante del XN proviene de un estudio que utilizó una bebida no alcohólica enriquecida con xantohumol. El consumo de XN a 12 mg/día durante 3 semanas protegió el ADN de los leucocitos frente al daño oxidativo, medido mediante electroforesis en gel de célula única. Los niveles sanguíneos de glutatión oxidado se redujeron significativamente con XN tomado a una dosis de 6 mg/día durante 3 semanas. Estos hallazgos sugieren que el XN administrado en forma de bebida no alcohólica fortificada protege contra el daño del ADN y el estrés oxidativo en individuos sanos. No se reportaron ni observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en este estudio. También se ha demostrado la actividad antioxidante, incluida la inhibición de la oxidación de LDL in vitro y los efectos protectores del ADN en humanos. Estos hallazgos son alentadores, pero provienen de poblaciones pequeñas; aún no se han publicado ensayos confirmatorios de mayor tamaño.
Nivel de evidencia: Principalmente preclínica (in vitro y en animales); datos limitados en humanos.
Los estudios en sujetos humanos demuestran que el XN es seguro y bien tolerado, con reducciones observadas en el daño oxidativo del ADN y en la liberación de citocinas inflamatorias. La base mecanicista, descrita anteriormente, implica la inhibición de NF-κB y la activación de Nrf2. La mayor parte de la evidencia sobre efectos antiinflamatorios clínicamente significativos en enfermedades específicas se limita a estudios en cultivo celular y en animales. El ensayo de fase I XMaS evaluó biomarcadores inflamatorios como criterios de valoración secundarios; se midieron los efectos del XN sobre biomarcadores inflamatorios, la función plaquetaria, la microbiota y biomarcadores multiómicos, con un ensayo de fase II en enfermedad de Crohn actualmente en curso.
Nivel de evidencia: Preclínica extensa (in vitro y en animales); no hay ensayos clínicos en humanos completados que evalúen la eficacia.
Se ha demostrado que el xantohumol inhibe el crecimiento de diferentes tipos de células cancerosas humanas, incluidas las de mama, colon, hepatocarcinoma, ovario, páncreas y próstata, así como las células leucémicas. Además, se ha demostrado que el xantohumol induce apoptosis tanto dependiente como independiente de caspasas, e inhibe la invasión y la angiogénesis.
En oncología, el XN demuestra una actividad anticancerígena de amplio espectro en modelos preclínicos, al inhibir la proliferación; inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis; suprimir la transición epitelio-mesenquimal, la angiogénesis y la metástasis; y restaurar la quimiosensibilidad en cánceres resistentes, incluidos carcinomas de mama, pulmón, estómago, hígado y cabeza y cuello.
Específicamente, en líneas celulares de carcinoma hepatocelular, concentraciones de XN de 5 μM o más redujeron significativamente la viabilidad celular, la capacidad de formación de colonias y la confluencia de las cuatro líneas celulares de HCC estudiadas. La supresión del crecimiento debida a la apoptosis se evidenció por un aumento de la expresión de proteínas proapoptóticas y una reducción de la expresión de proteínas antiapoptóticas. El tratamiento con XN inhibió la vía de señalización Notch, como lo evidenció la disminución de la expresión de las proteínas Notch1 y HES-1.
In vitro, el XN inhibe la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama, colon, hepatocarcinoma, ovario, páncreas, próstata y carcinoma medular de tiroides. A pesar de la amplitud de la evidencia preclínica, no se han completado ensayos clínicos en humanos que demuestren eficacia anticancerígena. La base de evidencia actual no permite extraer conclusiones sobre la prevención o el tratamiento del cáncer en humanos.
Nivel de evidencia: Solo datos in vitro y en modelos animales; no hay ensayos clínicos en humanos publicados en este contexto.
La evidencia científica disponible sobre los efectos beneficiosos del xantohumol en la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, la dislipidemia, la resistencia a la insulina y el hígado graso —componentes importantes del síndrome metabólico— se ha observado in vitro y en modelos animales; aún no hay ensayos clínicos publicados en este contexto.
En un estudio animal clave, se evaluó la eficacia del xantohumol sobre biomarcadores del síndrome metabólico en ratas Zucker fa/fa de 4 semanas de edad, un modelo de roedor de obesidad. Las ratas recibieron dosis orales diarias de xantohumol de 0, 1,86, 5,64 y 16,9 mg/kg de peso corporal durante 6 semanas. Todas las ratas se mantuvieron con una dieta alta en grasas (60% kcal) AIN-93G durante 3 semanas para inducir obesidad severa, seguida de una dieta normal AIN-93G (15% kcal de grasa) durante las últimas 3 semanas del estudio.
Cabe destacar que, además de sus efectos hepatoprotectores, el xantohumol también se muestra prometedor como agente terapéutico para tratar la obesidad, la desregulación del metabolismo de la glucosa y otros componentes del síndrome metabólico, incluida la esteatosis hepática. Sin embargo, estas conclusiones se derivan únicamente de modelos preclínicos.
Nivel de evidencia: Datos en animales e in vitro; un ECA de biodisponibilidad en humanos con hallazgos agudos negativos sobre parámetros hemodinámicos.
Se sugiere que el xantohumol es antiaterogénico, ya que aparentemente aumenta los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los estudios mecanísticos en modelos animales respaldan la idea de una mejora del transporte reverso de colesterol, una reducción de la agregación plaquetaria y una mejora de los perfiles lipídicos. Sin embargo, un ensayo cruzado, aleatorizado y controlado de bioactividad en humanos produjo un hallazgo nulo en las mediciones hemodinámicas agudas: un ensayo cruzado, aleatorizado y controlado con placebo mostró que 172 mg de xantohumol micelar no tuvo efectos agudos sobre el gasto energético en reposo, la presión arterial o la frecuencia cardíaca. No se han reportado ensayos más largos ni de mayor tamaño con criterios de valoración cardiovasculares en humanos.
Nivel de evidencia: Preclínica (celular y animal); no hay ensayos controlados en humanos.
El xantohumol inhibe varios pasos fisiopatológicos críticos durante el desarrollo y curso de la enfermedad hepática crónica, incluida la activación y el genotipo profibrogénico de las células estrelladas hepáticas. Se han descrito los diversos mecanismos de acción y objetivos moleculares de los efectos beneficiosos del xantohumol, y se ha discutido el uso potencial del xantohumol o de un extracto de lúpulo enriquecido con xantohumol como agente terapéutico para combatir la progresión de la enfermedad hepática crónica.
El XN muestra efectos beneficiosos en modelos preclínicos de esteatosis y fibrosis hepática. El eje de señalización AMPK/Nrf2/NF-κB media gran parte de esta hepatoprotección, como se detalla en la sección de mecanismos. La evidencia en humanos sigue siendo inexistente; el ensayo de fase II XMaS planificado en pacientes con enfermedad de Crohn proporcionará algunos datos relevantes sobre inflamación y barrera intestinal que podrían informar indirectamente la investigación sobre inflamación hepática.
Nivel de evidencia: Modelos preclínicos de cultivo celular y animales; no hay ensayos clínicos en humanos completados para afecciones neurodegenerativas.
El papel del XN en la prevención de enfermedades neurodegenerativas abarca su efecto a nivel molecular, incluidas la transducción de señales y el metabolismo. La investigación ha abordado el mecanismo de acción del XN, sus efectos potenciales, y estudios experimentales y clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En un modelo celular de EA, se evaluó el potencial terapéutico del flavonoide prenilado xantohumol del lúpulo común en células de neuroblastoma murino N2a que expresan de forma estable la proteína precursora de amiloide humana con mutación sueca (N2a/APP). El análisis por ELISA y Western blot reveló que el xantohumol inhibió la acumulación de Aβ y el procesamiento de APP, y mejoró la hiperfosforilación de tau mediante las vías PP2A y GSK3β en células N2a/APP.
El XN demuestra amplios efectos neuroprotectores en lesiones neurológicas agudas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y afecciones psiquiátricas en entornos preclínicos. La investigación ha explorado las posibles propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras del xantohumol, aunque la mayoría de los estudios siguen siendo preliminares. No hay datos en humanos disponibles sobre criterios de valoración neurodegenerativos hasta el momento de la redacción de este documento.
Nivel de evidencia: Solo in vitro.
Más allá del cáncer, el XN exhibe bioactividades protectoras multiorgánicas mediante actividades antioxidantes, antimicrobianas, antivirales y antiinflamatorias. Los estudios han demostrado que el XN actúa con capacidad antimicrobiana y antiviral. Estos hallazgos provienen de experimentos de laboratorio y no se han trasladado a ensayos clínicos. Se ha encontrado que el XN tiene varios efectos biológicos, incluidas actividades antimicrobianas, antivirales e inmunomoduladoras, pero toda esta evidencia es de naturaleza preclínica.
Nivel de evidencia: Seguridad establecida en fase I; ensayo de eficacia de fase II en curso.
El xantohumol (XN), un flavonoide bioactivo de Humulus lupulus con propiedades antiinflamatorias, tiene beneficios potenciales para pacientes con enfermedad de Crohn (EC). Un ensayo clínico de fase I controlado con placebo demostró la seguridad y tolerabilidad de 24 mg de XN al día durante 8 semanas. Un ensayo clínico de fase II tiene como objetivo evaluar la seguridad y tolerabilidad de la misma dosis de XN en adultos con EC clínicamente activa. Objetivos adicionales evaluarán el impacto del XN sobre biomarcadores inflamatorios, la función plaquetaria, la actividad clínica de la EC y la composición microbiana fecal.
Las siguientes dosis aparecen en la literatura publicada revisada y se reportan aquí estrictamente como fueron registradas en dichas fuentes.
La dosis de 24 mg/día se alinea con la dosis más alta para la cual se había establecido evidencia preliminar de seguridad, tolerabilidad y efectos biológicos en el momento del diseño del ensayo XMaS.
Los estudios en animales y humanos del xantohumol han revelado sus diversas características biológicas, incluidas actividades antiinflamatorias, anticancerígenas, antioxidantes y antidiabéticas, así como otras propiedades relacionadas.
Se realizó un ensayo clínico de fase I triple enmascarado y controlado con placebo para examinar la seguridad y tolerabilidad del xantohumol. Treinta voluntarios sanos fueron aleatorizados a 24 mg/día de xantohumol (99,8% puro) o placebo durante ocho semanas. Se evaluaron paneles metabólicos completos, hemogramas completos, peso corporal, signos vitales y cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud cada dos semanas. Los participantes fueron entrevistados sobre eventos adversos durante todo el ensayo. No hubo abandonos debido a eventos adversos. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre grupos en biomarcadores de laboratorio, peso corporal, signos vitales o calidad de vida relacionada con la salud.
El ensayo clínico de fase I demostró la seguridad y tolerabilidad de 24 mg/día de XN durante 8 semanas en adultos sanos, corroborada por modelos farmacocinéticos previos en animales y humanos que indican que el XN es seguro de consumir como constituyente aislado. Además, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasifica tanto el lúpulo como el aceite de lúpulo como "Generalmente Reconocido como Seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés).
En evaluaciones preclínicas de toxicidad, la alimentación de ratones hembra con xantohumol durante 3 semanas, con una dosis diaria resultante de aproximadamente 1000 mg de xantohumol/kg de peso corporal, mostró que el examen histopatológico del hígado, riñón, colon, pulmón, corazón, bazo y timo no reveló signos de toxicidad, y el análisis bioquímico sérico confirmó una función orgánica normal.
Una preocupación de seguridad bien documentada no se relaciona con el XN en sí, sino con sus metabolitos. El uso del xantohumol genera preocupación, ya que la microbiota intestinal y las enzimas del citocromo P450 hepático del huésped lo metabolizan en el fitoestrógeno más potente conocido, la 8-preniinaringenina (8-PN). En el huésped, la 8-PN actúa como un agonista fuerte de los receptores de estrógeno ubicados en células de todo el cuerpo, lo que podría aumentar el riesgo de desarrollar cánceres hormono-dependientes. Por lo tanto, su actividad estrogénica es motivo de preocupación, y se necesitan estudios adicionales para evaluar la seguridad de la 8-PN en la suplementación a largo plazo.
A pesar de los efectos positivos, el uso del XN genera preocupación, ya que se demostró tanto in vitro como in vivo que el XN se metaboliza en 8-preniinaringenina (8-PN), el fitoestrógeno más potente conocido actualmente. Los investigadores han estudiado derivados no estrogénicos del XN (dihidroxantohumol y tetrahidroxantohumol) como alternativas: los derivados del XN dihidroxantohumol (DXN) y tetrahidroxantohumol (TXN) no se metabolizan en 8-PN, y muestran concentraciones tisulares más altas in vivo en comparación con el XN cuando se administran por vía oral a ratones en la misma dosis. El DXN y el TXN poseen una actividad antiproliferativa mejorada en comparación con el XN en líneas celulares de carcinoma de colon y hepatocelular.
Aunque el XN exhibe baja toxicidad en dosis moderadas, concentraciones más altas podrían suponer riesgos potenciales, como lo sugiere su similitud estructural con otros flavonoides, que pueden influir en la actividad estrogénica y antiestrogénica en algunos tejidos. La exposición prolongada a dosis altas también podría interactuar con las enzimas del citocromo P450, afectando las vías de metabolismo de fármacos y provocando potenciales interacciones medicamentosas. Esto no se ha caracterizado hasta la fecha en estudios controlados de interacción farmacológica en humanos.
Se necesitan más estudios para determinar el umbral de seguridad y explorar cualquier efecto metabólico u hormonal a largo plazo de la suplementación con XN. Las personas con afecciones hepáticas preexistentes o aquellas que toman medicamentos metabolizados por el hígado deben tener precaución con la suplementación de XN.
Solo unos pocos estudios han evaluado la seguridad de este compuesto para el consumo humano. Todos los ensayos en humanos completados han sido a corto plazo (hasta 8 semanas) y con dosis moderadas (hasta 24 mg/día en entornos controlados, o de 86–172 mg en estudios de biodisponibilidad de dosis única). No existen datos sobre la suplementación a largo plazo con dosis más altas en humanos. Aunque el xantohumol ha sido evaluado formalmente en un estudio de farmacocinética en humanos, ningún estudio previo había evaluado prospectivamente la seguridad y tolerabilidad del xantohumol, como constituyente aislado, en sujetos humanos antes del ensayo XMaS.
Condiciones de salud que Xanthohumol puede ayudar a apoyar.
La xantohumol es la principal chalcona prenilada del lúpulo (Humulus lupulus). Es un fitoestrógeno que puede ser metabolizado a isoxantohumol y, posteriormente, a 8-prenilnaringenina (el fitoestrógeno más potente conocido) por bacterias intestinales. Se une a los receptores de estrógeno y modula la expresión génica dependiente de estrógeno in vitro.
Sistemas corporales que Xanthohumol puede ayudar a apoyar.
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