Xantona

Xantonas: una referencia enciclopédica exhaustiva

1. Identidad: clasificación química y botánica

Identidad química

Estructuralmente, las xantonas (9H-xantan-9-ona) son compuestos heterocíclicos con oxígeno y un componente γ-pirona. La fórmula química de la xantona es C₁₃H₈O₂, y su denominación IUPAC es 9H-xanten-9-ona. Están densamente compactadas con una estructura de dos anillos de benceno. El esqueleto básico de la xantona consiste, por lo tanto, en un sistema tricíclico de dibenzo-γ-pirona, y los derivados biológicamente activos surgen cuando se unen grupos sustituyentes —hidroxilo, metoxilo, prenilo o glicosilo— en diversas posiciones alrededor de este núcleo.

Los carbonos de las xantonas se numeran a partir de su núcleo y de su construcción biosintética. Presentan orígenes biosintéticos mixtos de tipo shikimato-acetato (en plantas superiores) y acetato-malonato (en organismos inferiores), lo cual influye en su clasificación. Según el nivel de oxidación del anillo C, se clasifican en monómeros, dímeros y heterodímeros. En cambio, según el nivel de oxigenación o el tipo de residuo del anillo, pueden categorizarse en xantonas mono-, di-, tri-, tetra-, penta- y hexaoxigenadas, bis-xantonas, xantonas preniladas y relacionadas, xantonolignoides, y otros tipos diversos.

Los grupos funcionales específicos en las posiciones C-1, C-3, C-6 y C-8 de la molécula de xantona son fundamentales para definir la actividad biológica de la α-mangostina. Estas posiciones están implicadas en la modulación de diversas vías, como los mecanismos antiinflamatorios y anticancerígenos. La presencia de grupos hidroxilo, en particular, potencia la capacidad antioxidante, lo que permite a la α-mangostina neutralizar radicales libres de manera eficaz, ejerciendo así efectos citoprotectores.

Fuentes naturales

Las xantonas son sustancias químicas presentes en plantas superiores, organismos marinos y microorganismos inferiores. Las fuentes naturales más prevalentes de xantonas son las que pertenecen a las familias Caryophyllaceae, Guttiferae (Clusiaceae) y Gentianaceae. Los líquenes, los hongos, las plantas de las familias Polygalaceae, Moraceae, Gentianaceae y Guttiferae, así como los helechos, contienen todos estos compuestos secundarios tricíclicos.

La fuente más destacada tanto comercial como científicamente es Garcinia mangostana L. (mangostán), miembro de la familia Guttiferae/Clusiaceae. Garcinia mangostana L. (Clusiaceae) es un árbol tropical nativo del sudeste asiático conocido como mangostán, cuyos frutos poseen un sabor distintivo y agradable que les ha otorgado el epíteto de "reina de las frutas". Las semillas y los pericarpios del fruto tienen una larga historia de uso en las prácticas medicinales tradicionales de la región. Se ha puesto especial énfasis en su rico contenido de xantonas preniladas y oxigenadas, una clase de polifenoles que solo se sintetiza dentro de un pequeño grupo de plantas superiores, hongos y líquenes. La mayoría de los estudios se centran en las xantonas del pericarpio del mangostán, donde se ha encontrado que la α-mangostina y la γ-mangostina son los componentes principales.

La presencia de mangostinas en otras partes del árbol o del fruto del mangostán, como los segmentos del arilo, el duramen, el tallo y la semilla, también ha sido reportada por diversos autores. Otras fuentes botánicas notables de xantonas, además del mangostán, incluyen especies de Gentiana, Hypericum, Swertia y miembros de la familia Polygalaceae. El primer derivado de xantona documentado que se extrajo de una planta —específicamente de raíces de Gentiana lutea— fue la gentisina, en 1821.

Los hongos son la fuente principal de dímeros de xantona, con 145 compuestos que provienen de especies fúngicas. Los dímeros de xantona, una clase distintiva de metabolitos naturales reconocidos por sus estructuras únicas, están presentes de manera abundante en una amplia variedad de angiospermas, hongos y líquenes.

Principales xantonas y preparaciones conocidas

De las 200 xantonas conocidas, casi 50 se encuentran en el mangostán. Las principales xantonas del mangostán son la alfa-mangostina, la beta-mangostina, la gamma-mangostina y la metoxi-beta-mangostina, siendo la alfa-mangostina la más abundante. Otros compuestos de xantona notables identificados en el fruto del mangostán incluyen la garcinona E, la gartanina y la serie de xantonas diméricas garcinoxantona. La mangiferina —un C-glucósido de xantona presente en el mango (Mangifera indica), así como en la genciana y otras especies— es otro miembro ampliamente estudiado de esta clase.

En el mercado, las xantonas del mangostán están disponibles como extractos estandarizados del pericarpio en forma de cápsulas, tabletas y líquido (mezcla de jugos). La atención sobre los frutos del mangostán como ingrediente de productos funcionales está creciendo, en particular debido a su rico contenido de xantonas. Mientras que los productos de mangostán que contienen puré de la fruta entera de Garcinia mangostana L. se consideran alimentos novedosos en la Unión Europea, dichos productos se utilizan ampliamente en EE. UU. debido a su alto potencial antioxidante y a su consumo tradicional en sus países de origen.

2. Uso tradicional e histórico

Los primeros reportes sobre los usos tradicionales de infusiones y decocciones de sus cáscaras y semillas para tratar infecciones gastrointestinales y del tracto urinario, así como en calidad de agente antiescorbútico, laxante y antifebril, datan de hace casi doscientos años.

Los curanderos tradicionales de países como Tailandia, Malasia e Indonesia utilizaban diversas partes del fruto del mangostán, en particular la cáscara (pericarpio), por sus supuestos beneficios para la salud. La cáscara a menudo se secaba y molía en forma de polvo, o se preparaba en decocciones para tratar diversas dolencias. Dado que el pericarpio del mangostán y la fruta entera se han utilizado en el sudeste asiático durante siglos en el tratamiento de varias enfermedades, tales como diarrea, disentería, infecciones cutáneas, micosis, inflamación, cólera y fiebre, se han desarrollado numerosas preparaciones medicinales.

La cáscara y las hojas se han utilizado con fines medicinales para tratar la mucosidad espesa, la cistitis, la diarrea, la disentería, la fiebre y la candidiasis oral, así como afecciones intestinales y cutáneas como el eccema y el prurito. Los concentrados de la corteza del mangostán se han utilizado con fines medicinales para tratar trastornos genitourinarios, incluyendo la gonorrea y la estomatitis.

Las semillas y los pericarpios del fruto tienen una larga historia de uso en las prácticas medicinales tradicionales de Indonesia, y hoy en día se venden en todo el mundo bebidas que contienen pulpa y pericarpios de mangostán como suplementos nutricionales populares. La α-mangostina es una xantona presente en el pericarpio de Garcinia mangostana Linn., mencionada en el Ayurveda, y es un suplemento alimenticio funcional ampliamente utilizado.

Las preparaciones variaban según la región y el propósito. La cáscara se ha utilizado para infecciones internas y externas, y se pueden emplear cataplasmas para tratar afecciones cutáneas; un extracto de pulpa de mangostán incluso se ha usado para controlar la fiebre. Fuera del sudeste asiático, el mangostán llegó al Caribe y a Sudamérica, donde se utilizó en la medicina popular: se reportó que las preparaciones de la cáscara se usaban como tónico contra la fatiga y como ayuda digestiva. Los productores de azúcar de palma en Indonesia utilizaban tradicionalmente el pericarpio del mangostán para conservar la savia de palma, lo que sugiere usos etnobotánicos adicionales no medicinales, fundamentados en sus propiedades antimicrobianas reconocidas.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Xantonas principales en Garcinia mangostana

Los principales fitoquímicos presentes en la especie son xantonas isopreniladas, una clase de metabolitos secundarios con múltiples reportes de efectos biológicos, tales como antioxidantes, proapoptóticos, antiproliferativos, antinociceptivos, antiinflamatorios, neuroprotectores, hipoglucemiantes y antiobesidad.

• α-Mangostina (alfa-mangostina): La xantona más estudiada es la α-mangostina (α-MG), para la cual se han reportado actividades antioxidantes, antiproliferativas, proapoptóticas, antiinflamatorias, anticarcinogénicas y antimicrobianas. La α-mangostina, que fue aislada por primera vez del mangostán en 1855, es un antagonista competitivo del receptor de histamina H₁ y posee numerosas propiedades biológicas, tales como actividades antiinflamatorias, contra el daño oxidativo, y antioxidantes.
• γ-Mangostina (gamma-mangostina): La gamma-mangostina es la segunda xantona más abundante en el pericarpio del mangostán. Según los datos farmacológicos, se sugiere que la alfa-mangostina y la gamma-mangostina son, respectivamente, un agente bloqueador de receptores histaminérgicos y uno bloqueador de receptores serotoninérgicos. La gamma-mangostina también ha sido estudiada extensamente por sus efectos en líneas celulares de cáncer y en modelos neurológicos.
• β-Mangostina (beta-mangostina) y garcinona E: La beta-mangostina y la garcinona E se encuentran entre las xantonas minoritarias aisladas del mangostán. La garcinona E ha sido objeto de investigación sobre citotoxicidad en modelos de carcinoma hepatocelular.
• Gartanina: Otra xantona prenilada identificada en el pericarpio del mangostán y estudiada por su actividad antiproliferativa.
• Mangiferina: Un C-glucósido de xantona presente principalmente en el mango y en especies de Gentiana. El aislamiento de la 1,3,6,7-tetrahidroxixantona y la estructura esquelética de la mangiferina se documentaron ya en 1957.

Base estructural de la actividad

Estos metabolitos están ampliamente distribuidos en la naturaleza y, debido a su composición química y a la posición de los grupos sustituyentes en el anillo aromático, presentan una variedad de acciones biológicas. La prenilación de las xantonas —la adición de sustituyentes derivados de isopreno en posiciones específicas del anillo— aumenta sustancialmente la lipofilicidad y es un determinante estructural clave de su potencia biológica y de su penetración en la membrana celular. Los patrones de oxigenación (número y posición de los grupos hidroxilo y metoxilo) rigen la capacidad antioxidante mediante la neutralización de radicales y la quelación de iones metálicos.

4. Mecanismos de acción

Mecanismos antioxidantes

La presencia de grupos hidroxilo potencia la capacidad antioxidante, lo que permite a la α-mangostina neutralizar radicales libres de manera eficaz, ejerciendo así efectos citoprotectores. En investigaciones con cultivos celulares, la α-mangostina (a 10 y 30 µM) inhibió potencialmente las vías de peroxidación lipídica (LPO) y de oxidación de la oxihemoglobina, y potenció la capacidad de protección celular frente al estrés oxidativo agudo inducido por H₂O₂ en eritrocitos. Se demostró que un extracto hidroetanólico de mangostán (320 µg/mL), durante hasta cuatro horas, protegía y mejoraba el daño al ADN inducido por estrés oxidativo por H₂O₂ en leucocitos humanos.

Mecanismos antiinflamatorios

Se aislaron dos xantonas, la alfa- y la gamma-mangostina, de la cáscara del fruto de G. mangostana, y ambas inhibieron significativamente la producción de óxido nítrico (NO) y de PGE₂ en células RAW 264.7 estimuladas con lipopolisacárido (LPS). Los valores de CI₅₀ para la inhibición de la producción de NO por parte de la alfa- y la gamma-mangostina fueron de 12.4 y 10.1 microM, respectivamente. Los datos muestran que las actividades inhibitorias de la alfa- y la gamma-mangostina no se deben a una inhibición directa de la actividad enzimática de la iNOS. Por otro lado, la expresión de la iNOS fue inhibida por la alfa- y la gamma-mangostina en células estimuladas con LPS.

Los efectos antiinflamatorios de la α-mangostina incluyen su modulación de las vías relacionadas con el factor nuclear κB (NF-κB), la supresión de la activación de proteínas cinasas activadas por mitógenos, el aumento de la polarización de macrófagos hacia el fenotipo M2, la reducción de la aparición de inflamasomas, el incremento de la expresión de Sirtuina 1 y 3, la reducción de la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, de la producción de óxido nítrico y de prostaglandina E2, la reducción de la expresión de receptores tipo Toll, y la disminución de los niveles de citocinas proinflamatorias.

Los datos de acoplamiento molecular (molecular docking) mostraron una energía de unión de la α-mangostina con proteínas de NF-κB y COX. En células RAW 264.7 inducidas con LPS, se demostró la medición de la producción de citocinas, la prevención de la translocación de NF-κB y la inhibición de las enzimas COX-1 y COX-2.

Antagonismo de receptores

Un estudio farmacológico de G. mangostana mostró que la alfa-mangostina es un antagonista selectivo y competitivo del receptor H₁, mientras que la gamma-mangostina es un antagonista selectivo y competitivo del receptor de 5-hidroxitriptamina 2A (5-HT2A). La alfa-, beta- y gamma-mangostina suprimieron el proceso previo de degranulación (liberación de mediadores alérgicos) en células de leucemia basofílica de rata.

En un modelo de neuroblastoma en roedores, la γ-mangostina provocó un aumento en los niveles de ARNm de los receptores de serotonina (5-HT2A/2C), muscarínico (M4), histamínico (H1) y de bradiquinina (BK2); los autores sugirieron que esta xantona actuaba como antagonista de estos receptores, reduciendo así la transducción en los nociceptores aferentes primarios.

Mecanismos proapoptóticos (anticancerígenos)

Un análisis exhaustivo de estudios in vitro e in vivo elucida los mecanismos multifacéticos que subyacen a la citotoxicidad de la α-mangostina, la inducción de apoptosis a través de las vías intrínseca y extrínseca, y la modulación de procesos celulares clave implicados en la progresión del cáncer, en una amplia variedad de células cancerosas. Provoca disfunción mitocondrial, activa caspasas, y regula la autofagia, el estrés del retículo endoplásmico y el estrés oxidativo, potenciando así su eficacia anticancerígena. La capacidad de la α-mangostina para inhibir la proliferación celular, modular la progresión del ciclo celular e inducir la apoptosis está vinculada a sus efectos sobre vías de señalización clave, incluyendo Akt, NF-κB y p53.

La inducción de apoptosis en células de leucemia promielocítica humana (HL-60) por la α-mangostina fue mediada por la activación de la caspasa-9 y la caspasa-3, pero no de la caspasa-8, lo que indica que la α-mangostina podría estar involucrada en la vía apoptótica mitocondrial. Se observaron, en la 1 o 2 horas siguientes al tratamiento, parámetros de disfunción mitocondrial, incluyendo hinchazón, pérdida del potencial de membrana (Δψm), disminución del ATP intracelular, acumulación de ROS y liberación de citocromo c/AIF.

Mecanismos cardiometabólicos

Las investigaciones sugieren que la α-mangostina ejerce efectos prometedores de tipo antiobesidad, hepatoprotector, antidiabético, cardioprotector, antioxidante y antiinflamatorio sobre diversas vías en enfermedades cardiometabólicas. Los efectos antiobesidad de la α-mangostina incluyen la reducción del peso corporal y del tamaño del tejido adiposo, el aumento de la oxidación de ácidos grasos, la activación de la proteína cinasa activada por AMP hepática y de la Sirtuina-1, y la reducción de la expresión del receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Efectos antioxidantes

Evidencia in vitro e in vivo: Las xantonas tienen propiedades documentadas antioxidantes, antibacterianas, antifúngicas, antiinflamatorias, antitumorales, antiagregantes plaquetarias, antitrombóticas y vasorrelajantes. También previenen el daño oxidativo del LDL en ensayos basados en células.

Evidencia humana (clínica): Un estudio investigó la absorción y los efectos antioxidantes de un líquido de mangostán rico en xantonas en voluntarios humanos sanos tras el consumo agudo de 59 mL del suplemento. El líquido contenía mangostán, aloe vera, té verde y multivitamínicos. Los resultados indicaron que la α-mangostina fue biodisponible, con una Cmax observada en un tmax de aproximadamente 1 hora. La capacidad antioxidante, medida con el ensayo de capacidad de absorción de radicales de oxígeno (ORAC), aumentó, con un efecto máximo del 18% a las 2 horas, y el nivel antioxidante elevado se mantuvo durante al menos 4 horas.

Dos estudios en humanos han reportado que la ingesta de una mezcla de jugo de mangostán o de un producto de mangostán rico en xantonas disminuyó los niveles séricos de PCR y aumentó los valores de ORAC, respectivamente. Sin embargo, también se observaron niveles elevados de varios mediadores proinflamatorios. Fuerza de la evidencia: Preliminar; los resultados provienen de ensayos pequeños y de corta duración, varios de los cuales utilizaron productos comerciales multicomponente, lo que impide aislar la contribución específica de las xantonas.

5.2 Efectos antiinflamatorios

Evidencia preclínica: En un estudio in vivo, la alfa-mangostina inhibió significativamente el edema de pata inducido por carragenina en ratones. En conclusión, la alfa- y la gamma-mangostina de G. mangostana son sustancias bioactivas con efectos antiinflamatorios. A ratones DBA/1J con artritis se les administraron oralmente dos dosis de α-mangostina (10 y 40 mg/kg) diariamente, durante 33 días. La alfa-mangostina disminuyó significativamente el puntaje clínico a corto plazo con ambas dosis, y disminuyó el puntaje histopatológico con la dosis más alta. Esta mejoría se acompañó de una reducción en los niveles séricos de autoanticuerpos IgG2a anticolágeno y en la producción de múltiples quimiocinas y citocinas proinflamatorias, incluyendo IL-6 e IL-33, en las articulaciones.

La alfa-mangostina también mostró un efecto antioxidante, disminuyendo la actividad de la NADPH oxidasa y la peroxidación lipídica, y preservando los niveles de glutatión reducido en las articulaciones artríticas.

Evidencia humana: La información sobre la actividad antiinflamatoria y el metabolismo de la α-mangostina en células humanas es limitada. La α-MG atenuó la secreción de TNF-α e IL-8 en diversas líneas celulares humanas, pero aumentó la producción de TNF-α tanto en macrófagos derivados de monocitos humanos primarios en reposo como en aquellos tratados con LPS. Esta divergencia entre los resultados en líneas celulares transformadas y en células inmunitarias humanas primarias pone de relieve la complejidad de trasladar estos hallazgos. Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (animal y de cultivo celular); mecanismos moleculares bien caracterizados, pero aún faltan datos robustos de ensayos clínicos en humanos sobre resultados antiinflamatorios.

5.3 Efectos anticancerígenos

Evidencia preclínica: Se ha demostrado que la α-mangostina, una xantona aislada del pericarpio del fruto del mangostán, induce apoptosis en diversas líneas celulares de cáncer y exhibe actividad antitumoral en un modelo de cáncer de mama en ratones. En células tratadas con α-mangostina, se observó la inducción de apoptosis mediada por la mitocondria. En el análisis del ciclo celular, se observaron detención en fase G1, un aumento de la expresión de p21cip1 y disminuciones de ciclinas, cdc(s), CDKs y PCNA.

La γ-mangostina mostró efectos citotóxicos dependientes de la concentración y del tiempo en células HT29 (adenocarcinoma colorrectal). La observación microscópica mostró que la γ-mangostina inducía hinchazón celular y la aparición de cuerpos apoptóticos, característicos de la apoptosis. El análisis de citometría de flujo mostró un aumento de células hipodiploides en las células HT29 tratadas con γ-mangostina, mientras que se detectó un incremento en la producción intracelular de peróxido.

Además, la α-mangostina exhibe efectos sinérgicos con agentes quimioterapéuticos convencionales, lo que sugiere su utilidad en terapias combinadas. La investigación abarca diversos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de colon, glioblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas orales y cáncer de páncreas.

Las xantonas del mangostán (gartanina y α-mangostina) inhibieron el crecimiento de líneas celulares cancerosas derivadas de diferentes etapas del cáncer de vejiga urinaria humano, mediante la inducción de autofagia y apoptosis.

Evidencia humana (clínica): La alfa-mangostina es un fitoquímico potente que ha recibido atención específicamente para su uso como agente anticancerígeno en numerosos estudios con células cancerosas y modelos animales de cáncer. Sin embargo, no existen ensayos clínicos en humanos publicados que establezcan su eficacia anticancerígena. Fuerza de la evidencia: Enteramente preclínica (modelos in vitro y animales). No existen ensayos en humanos. Los desafíos de traducción clínica —particularmente en relación con la biodisponibilidad oral y las concentraciones alcanzables en tejidos humanos— siguen sin resolverse.

5.4 Efectos antimicrobianos

Evidencia preclínica: El mangostán tiene una fuerte actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus resistente y sensible a la meticilina. La α-mangostina proveniente de la corteza del tallo del mangostán fue activa contra enterococos resistentes a la vancomicina y contra S. aureus resistente a la meticilina. La γ-mangostina (a 4.68 µg/mL) mostró actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus. Sin embargo, la α-mangostina (a 2.34 µg/mL) mostró una actividad más potente en comparación con la β-mangostina y la γ-mangostina frente a S. aureus.

Las xantonas también previenen el daño oxidativo del LDL, tienen actividad bloqueadora de los receptores de histamina y serotonina, e inhiben el VIH. Las xantonas y los taninos del pericarpio del mangostán protegen contra insectos, hongos, virus vegetales, bacterias y animales mientras el fruto aún está inmaduro.

Las xantonas del mangostán también han mostrado actividad in vitro contra el VIH, la hepatitis C y los virus de la influenza, aunque estos hallazgos son preliminares. Fuerza de la evidencia: Predominantemente in vitro; no existen ensayos clínicos controlados en humanos para indicaciones antimicrobianas.

5.5 Efectos neuroprotectores

Evidencia preclínica: Los agentes derivados del pericarpio del mangostán han mostrado efectos multifuncionales, incluyendo acciones neuroprotectoras, antioxidantes y antineuroinflamatorias. Además, actúan sobre patologías específicas de enfermedades, tales como la producción y el depósito de beta-amiloide, así como la disfunción colinérgica en la enfermedad de Alzheimer; la agregación de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson; y la modulación de las alteraciones monoaminérgicas en la depresión.

Se evidenciaron efectos antiinflamatorios, ya que el extracto de mangostán redujo las citocinas proinflamatorias y moduló las vías de NF-κB y COX-2 en modelos de neuroinflamación. Las xantonas suprimieron además mediadores inflamatorios y potenciaron la resiliencia celular. Los resultados in vitro e in vivo sugirieron las capacidades neuroprotectoras de los extractos de mangostán y de sus bioactivos purificados.

Una pregunta clave aún sin responder es si las xantonas del mangostán pueden atravesar la barrera hematoencefálica en concentraciones suficientes tras la administración oral. La naturaleza lipofílica de las xantonas preniladas favorece teóricamente la penetración en el sistema nervioso central, pero esto no ha sido confirmado en estudios farmacocinéticos en humanos.

Fuerza de la evidencia: Persisten vacíos en la comprensión de los posibles efectos sinérgicos de estos bioactivos, sus propiedades de "druggability" y su aplicabilidad clínica. Será necesaria investigación adicional, especialmente ensayos clínicos, para avanzar el uso del mangostán y sus derivados hacia aplicaciones terapéuticas.

5.6 Efectos antidiabéticos y metabólicos

Evidencia preclínica: La α-mangostina ha sido estudiada por sus efectos sobre la adipogénesis, el metabolismo lipídico y la función adipocitaria en modelos de cultivo celular. Los mecanismos reportados incluyen la inhibición de la actividad de la ácido graso sintasa, la modulación de la señalización de AMPK y la supresión de la expresión de factores de transcripción adipogénicos (PPARγ, C/EBPα). Un estudio in vivo reveló que la administración de γ-mangostina en dosis de 1, 2 y 4 mg/kg reduce la creatinina y el BUN plasmático, y puede reparar las células tubulares proximales renales dañadas en ratones diabéticos inducidos por STZ. La investigación de la α-mangostina en ratones diabéticos inducidos por STZ mostró que la α-mangostina, a dosis de 2, 4 y 8 mg/kg, disminuyó la creatinina y el BUN plasmáticos y tuvo un efecto curativo sobre las células tubulares proximales renales dañadas.

Evidencia humana: La diabetes mellitus tipo 2 es una preocupación de salud global importante, caracterizada por resistencia a la insulina, hiperglucemia e inflamación crónica. El interés en terapias adyuvantes naturales ha aumentado, en particular en el mangostán (Garcinia mangostana), que contiene compuestos de xantona en la cáscara con potenciales propiedades antidiabéticas. Una revisión sistemática que siguió las directrices PRISMA 2020 evaluó el extracto de cáscara de mangostán o la α-mangostina en sujetos humanos diabéticos, pero el número de ensayos controlados aleatorizados de alta calidad que cumplen los criterios sigue siendo muy limitado. Fuerza de la evidencia: Preliminar; la traducción a humanos de datos animales robustos aún no se ha confirmado en ensayos clínicos con potencia estadística adecuada.

5.7 Modulación inmunitaria

Evidencia humana: Se reportó una mejora de la función inmunitaria tras la administración de un producto de mangostán en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que a los sujetos se les dio una dosis de 59 mL de una formulación a base de mangostán o de placebo, una vez al día, durante 30 días. De 60 sujetos, aquellos a los que se les administró mangostán presentaron aumentos significativos en los niveles de células T colaboradoras y de células T doble positivas, de IL-1α y de los complementos C3 y C4. Fuerza de la evidencia: Un único ECA pequeño que utilizó un producto comercial multicomponente, lo que limita la atribución exclusiva a las xantonas. Los resultados se consideran preliminares.

5.8 Efectos cardiovasculares

Las xantonas, una clase particular de fitoquímicos vegetales provenientes del mangostán, son altamente activas biológicamente, poseen propiedades antiinflamatorias como la inhibición de la COX, y tienen efectos protectores cardiovasculares. La evidencia indica que la alfa-mangostina puede reducir la presión arterial y mejorar el daño a órganos diana en modelos animales, y los análisis de farmacología de redes han identificado múltiples blancos moleculares antihipertensivos potenciales. Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica; no existen ECA en humanos con potencia estadística adecuada para desenlaces cardiovasculares.

6. Biodisponibilidad

Para evaluar la biodisponibilidad y el metabolismo de las xantonas del mangostán, un estudio monitoreó a 10 participantes a quienes se les dio 60 mL de jugo de mangostán junto con comidas relativamente equilibradas en nutrientes. Durante un período de 24 horas, la α-mangostina fue la única xantona detectada en el suero, donde el AUC promedio fue de 1870 nmol/L × h para las mujeres y de 1030 nmol/L × h para los hombres, la Cmax promedio fue de 159 nmol/L para las mujeres y de 66 nmol/L para los hombres, y el tmax promedio fue de 3.8 h para las mujeres y de 3.6 h para los hombres. En la orina se detectaron múltiples xantonas, tanto conjugadas como no conjugadas.

Como muchos compuestos polifenólicos, las xantonas del mangostán tienen una biodisponibilidad oral limitada debido a su escasa solubilidad acuosa, a un extenso metabolismo de primer paso y a una rápida conjugación de fase II (glucuronidación y sulfatación) en el hígado y el intestino. La baja biodisponibilidad oral y la escasa solubilidad en agua limitan su uso terapéutico.

La baja biodisponibilidad oral y la escasa penetración cerebral pueden limitar las aplicaciones terapéuticas de los derivados de xantona. Estos desafíos pueden superarse en parte administrando el extracto en forma de extracto del pericarpio del mangostán (MPE) o utilizando sistemas transportadores específicos. Se demostró que la bioaccesibilidad óptima de las xantonas α- y γ-mangostina depende de su incorporación en micelas mixtas de sales biliares.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con las xantonas

Reportes previos han demostrado que la α-mangostina ejerce numerosos efectos beneficiosos para la salud, incluyendo propiedades antiobesidad, antidiabéticas, antioxidantes, antiinflamatorias, antialérgicas, anticancerígenas, neuroprotectoras, hepatoprotectoras, cardioprotectoras, antimicrobianas y antifúngicas. Las asociaciones con sistemas corporales respaldadas por investigación —en diversos niveles de evidencia, desde estudios in vitro hasta ensayos limitados en humanos— incluyen:

• Sistema inmunitario: Modulación de subpoblaciones de células T y proteínas del complemento; efectos antialérgicos mediante el antagonismo de los receptores H₁ y 5-HT2A.
• Sistema musculoesquelético/inflamatorio: Inhibición de NF-κB, COX-1, COX-2, iNOS y múltiples citocinas proinflamatorias.
• Sistema nervioso: Efectos neuroprotectores en modelos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la neuroinflamación; modulación de monoaminas relevante para los trastornos del estado de ánimo. Actuación sobre patologías específicas de enfermedades, tales como la producción y el depósito de beta-amiloide, así como la disfunción colinérgica en la EA; la agregación de α-sinucleína en la EP; y la modulación de las alteraciones monoaminérgicas en la depresión.
• Oncología: Efectos proapoptóticos y antiproliferativos en múltiples líneas celulares de cáncer, mediante la activación de caspasas y la perturbación de la vía mitocondrial.
• Sistema metabólico: Activación de AMPK, modulación de PPARγ, inhibición de la ácido graso sintasa; efectos antidiabéticos sobre el metabolismo de la glucosa en modelos animales.
• Sistema cardiovascular: Potencial antihipertensivo mediante múltiples vías blanco; propiedades antitrombóticas y vasorrelajantes a nivel preclínico.
• Sistema tegumentario (piel): Actividad específica frente a enfermedades atribuida a xantonas, como la acción antibacteriana contra Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis para el tratamiento del acné, y numerosos mecanismos citotóxicos que involucran efectos proapoptóticos y antimetastásicos para el tratamiento del cáncer de piel, han sido ampliamente elucidados. Además, se ha reportado que las xantonas modulan vías responsables de mediar el estrés oxidativo y la inflamación, tales como PPAR, el factor nuclear relacionado con eritroides 2, y las cascadas de prostaglandinas.
• Sistema gastrointestinal: Usos tradicionales antidiarreicos y antidisentéricos; efectos antibacterianos contra patógenos entéricos.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

El mangostán se ha utilizado con mayor frecuencia en adultos en dosis de hasta 560 mg por vía oral al día, durante hasta 12 semanas.

Las siguientes dosis se toman directamente de fuentes que describen estudios específicos:

• Un estudio de biodisponibilidad en humanos investigó la absorción y los efectos antioxidantes de un líquido de mangostán rico en xantonas tras el consumo agudo de 59 mL del suplemento.
• Un estudio farmacocinético en 10 participantes utilizó 60 mL de jugo de mangostán como dosis oral única.
• En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 60 hombres y mujeres sanos (30 y 30) recibieron dosis de 245 mL de placebo o de una bebida energética que contenía mangostán, durante 30 días.
• A los sujetos de un ensayo independiente sobre función inmunitaria se les dio una dosis de 59 mL de una formulación a base de mangostán o de placebo, una vez al día, durante 30 días.
• En un modelo murino de artritis inducida por colágeno, a los ratones artríticos se les administraron oralmente dos dosis de α-mangostina (10 y 40 mg/kg) diariamente, durante 33 días.
• En modelos animales de diabetes inducida por STZ, la γ-mangostina se administró en dosis de 1, 2 y 4 mg/kg; la α-mangostina se estudió en dosis de 2, 4 y 8 mg/kg.
• Se ha demostrado que las xantonas del pericarpio del mangostán son no tóxicas en ratones cuando se administran por vía oral a una dosis de 100 mg/kg de peso corporal al día durante 7 días.

No existe una Ingesta Diaria Recomendada (RDA), una Ingesta Adecuada (AI), ni una dosis terapéutica clínicamente validada para el mangostán o sus componentes de xantona.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil general de seguridad

El extracto del pericarpio del mangostán y la α-mangostina son, en general, seguros y bien tolerados en animales. Además, los productos a base de mangostán son seguros para los humanos en las dosis estudiadas, según la evidencia disponible. Aunque la α-mangostina demuestra un perfil de seguridad favorable, sin efectos hepatotóxicos aparentes en las dosis habituales, las interacciones con ciertos medicamentos pueden representar riesgos. Por lo tanto, las personas que sigan terapias farmacológicas específicas deben abordar su uso con precaución.

Acidosis láctica (reporte de caso)

Se ha documentado una señal de seguridad significativa en la literatura revisada por pares. Un reporte de caso publicado en el American Journal of Kidney Diseases (Wong LP, Klemmer PJ, 2008) describió acidosis láctica grave asociada con la ingesta prolongada de jugo de mangostán altamente concentrado. El consumo excesivo y prolongado de productos de mangostán altamente concentrados se ha vinculado con complicaciones graves como la acidosis láctica. Esto representa un evento adverso raro pero grave, asociado específicamente con preparaciones suplementarias concentradas, en lugar de con el consumo moderado de la fruta fresca.

Interacciones anticoagulantes y antiplaquetarias

Teóricamente, el uso concomitante de mangostán con fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios podría aumentar el riesgo de sangrado. Investigaciones in vitro y en animales muestran que la gamma-mangostina, un constituyente del mangostán, es un antagonista potente y competitivo del receptor de serotonina 2A (5-HT2A). Teóricamente, el uso concomitante de mangostán con fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios podría aumentar el riesgo de sangrado. Se cree que el antagonismo del receptor 5-HT2A reduce la agregación plaquetaria. Esta interacción se ha documentado principalmente en investigaciones de laboratorio y en animales; los datos clínicos en humanos se limitan a reportes de casos y estudios contradictorios.

Interacciones farmacológicas

La α-mangostina demuestra un perfil de seguridad favorable, sin efectos hepatotóxicos aparentes en las dosis habituales; sin embargo, las interacciones con ciertos medicamentos pueden representar riesgos. Dada la potencial modulación de las xantonas sobre las vías enzimáticas del citocromo P450 (una propiedad farmacológica compartida con muchos polifenoles prenilados), el riesgo de interacción farmacológica para medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos —incluyendo anticoagulantes, inmunosupresores y ciertos agentes quimioterapéuticos— es una preocupación teórica que aún no se ha caracterizado completamente en estudios en humanos.

Fuerza de la evidencia: resumen general

A pesar de los hallazgos preclínicos consistentemente prometedores en la investigación anticancerígena, neuroprotectora, antidiabética y antiinflamatoria, casi ningún ensayo clínico bien diseñado ha confirmado beneficios terapéuticos para ninguna afección en humanos. El tema recurrente en todas las afirmaciones de salud sobre el mangostán es una brecha sustancial entre los hallazgos impresionantes de laboratorio y la casi total ausencia de ensayos clínicos confirmatorios en humanos. El cuerpo de evidencia sobre las xantonas permanece, por lo tanto, predominantemente en etapa preclínica, y las afirmaciones de beneficio terapéutico en humanos requieren mayor validación mediante ensayos clínicos rigurosamente diseñados y con potencia estadística adecuada.

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