Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF): una referencia integral
1. Identidad: nomenclatura, naturaleza química y fuentes naturales
1.1 Nomenclatura y clasificación química
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización polipeptídicas unificadas por características estructurales conservadas más que por una única función biológica compartida. Aunque el primer factor de crecimiento de fibroblastos se descubrió como un mitógeno en fibroblastos 3T3, el nombre resulta funcionalmente engañoso, ya que este grupo de proteínas secretadas —integrado ahora por 22 miembros— se conformó con base en características estructurales comunes más que en similitud funcional, y solo unos pocos miembros actúan estrictamente sobre los fibroblastos. Los FGF son factores de crecimiento polipeptídicos con actividades biológicas diversas. La familia de los FGF en mamíferos comprende 22 miembros, que pueden clasificarse como FGF intracelulares (iFGF), FGF canónicos y FGF de tipo hormonal (hFGF) según sus mecanismos de acción.
La familia de los FGF comprende 22 isoformas conocidas (ligandos), clasificadas en siete subfamilias —FGF1, FGF4, FGF7, FGF8, FGF9, FGF15/19 y FGF11— y cuatro receptores transmembrana de tirosina quinasa de FGF (FGFR). Los dos miembros históricamente más estudiados son FGF1 (FGF ácido, aFGF) y FGF2 (FGF básico, bFGF), que fueron los primeros en aislarse y caracterizarse. El FGF se clasifica aproximadamente por su punto isoeléctrico en dos tipos: FGF básico (bFGF) y FGF ácido (aFGF).
La familia más amplia incluye varios miembros de particular interés biomédico:
- FGF1 (aFGF) — factor de crecimiento de fibroblastos ácido; de acción paracrina/autocrina
- FGF2 (bFGF) — factor de crecimiento de fibroblastos básico; el miembro más extensamente estudiado en la cicatrización de heridas y la reparación tisular
- FGF7 (KGF, factor de crecimiento de queratinocitos) — actúa principalmente sobre células epiteliales
- FGF19 — un miembro de acción endocrina que regula el metabolismo de los ácidos biliares y de la glucosa
- FGF21 — una hormona endocrina que regula el metabolismo de lípidos, glucosa y energía
- FGF23 — una hormona endocrina que regula la homeostasis del fosfato y de la vitamina D
Los FGF endocrinos —específicamente FGF19, FGF21 y FGF23— constituyen una subfamilia de FGF secretados en la circulación con funciones en el metabolismo de los ácidos biliares, la glucosa y los lípidos (FGF19); la adaptación metabólica durante el ayuno (FGF21); y la modulación de la homeostasis de la vitamina D y el fosfato (FGF23).
1.2 Estructura de la proteína
Los dominios estructurales de los FGF están bien conservados, y la región central de la proteína consiste en 12 hojas β. El FGF21, al igual que otros FGF de la subfamilia endocrina, carece de un sitio de unión a heparina. En contraste, los FGF paracrinos (como el FGF1 y el FGF2) sí contienen dominios de unión a heparina. El FGF23 es un polipéptido de 32 kDa con una región N-terminal y una región C-terminal de 251 aminoácidos.
1.3 Fuentes naturales
Los FGF son proteínas endógenas producidas por una amplia gama de tejidos humanos y animales. Se sabe que tanto el cerebro como la glándula pituitaria contienen factores mitogénicos para células cultivadas; en 1974 se informó la identificación en la glándula pituitaria de un factor de crecimiento denominado factor de crecimiento de fibroblastos. El extracto pituitario es una fuente conocida de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y se sabe que el FGF estimula el crecimiento de células musculares mononucleadas de varios mamíferos e inhibe su diferenciación.
Miembros específicos tienen orígenes tisulares distintos. El FGF23 es una hormona fosfatúrica secretada principalmente por osteocitos y osteoblastos en el hueso, pero también se expresa en las glándulas salivales, el estómago y, en concentraciones mucho más bajas, en otros tejidos, incluidos los músculos esqueléticos, el cerebro, la glándula mamaria, el hígado y el corazón. El FGF21 se expresa principalmente en varios órganos y tejidos metabólicamente activos, como el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y el páncreas. El FGF15/19 (ortólogo ratón/humano) se expresa en los enterocitos ileales del intestino delgado y se libera posprandialmente en respuesta a la absorción de ácidos biliares.
A diferencia de otros tejidos, solo cuatro FGF —FGF2, FGF7, FGF10 y FGF21— predominan en la piel.
1.4 Preparaciones y formas
Los FGF para uso en investigación, clínico y cosmético se producen de varias maneras. Los FGF en sentido estricto incluyen FGF naturales, especialmente de origen bovino y humano, así como FGF preparados de forma recombinante; se prefieren particularmente el aFGF y el bFGF humanos preparados de forma recombinante. El FGF2 humano recombinante (rhFGF2) y el bFGF bovino recombinante (rb-bFGF) son las formas que se encuentran con más frecuencia en la literatura clínica. Se han aprobado y utilizado clínicamente formulaciones tópicas en gel, solución y aerosol de bFGF recombinante en países como Japón y China.
2. Contexto histórico y tradicional
2.1 Descubrimiento científico
Los FGF se identificaron por primera vez en la década de 1970 como mediadores clave en la cicatrización de heridas y la regeneración tisular. Hasta 1974, no estaba clara la relación entre los factores mitogénicos presentes en el cerebro y la glándula pituitaria y las hormonas pituitarias clásicas; en 1974, Gospodarowicz informó en la revista Nature la identificación, en la glándula pituitaria, de un factor de crecimiento denominado factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El FGF se aisló por primera vez como un factor con una potente acción promotora del crecimiento en fibroblastos, como las células BALB/c-3T3.
El primer FGF-2 recombinante humano se informó en 1988. El FGF2 recombinante tópico está aprobado en Japón para el tratamiento de úlceras cutáneas desde 2001. Descubierto en el año 2000, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es una hormona peptídica de la subfamilia endocrina de los FGF, junto con el FGF23 y el FGF15/19.
2.2 Uso tradicional de plantas moduladoras del FGF
El factor de crecimiento de fibroblastos como molécula purificada y aislada es enteramente un constructo científico moderno, sin uso tradicional en sí mismo. Sin embargo, se entiende hoy que plantas utilizadas durante siglos en la medicina tradicional modulan la actividad endógena del FGF. Si bien el FGF como ingrediente purificado es un descubrimiento relativamente reciente, sus beneficios medicinales tienen raíces profundas en remedios tradicionales, particularmente aquellos enfocados en potenciar los procesos regenerativos del cuerpo. Esta distinción importante separa el uso tradicional de los botánicos moduladores del FGF del estudio científico de las proteínas FGF propiamente dichas.
En el panorama de los suplementos, el FGF se posiciona como un ingrediente bioactivo en el contexto de la salud de la piel, la reparación tisular y la regulación metabólica, aplicaciones fundamentadas enteramente en la biología molecular moderna y no en la tradición etnobotánica.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
3.1 La familia de los FGF: panorama molecular
Los FGF son una familia de proteínas multifuncionales de señalización celular con una amplia variedad de efectos regulatorios, morfológicos y endocrinos sobre múltiples tipos celulares. Funcionan como factores de crecimiento pluripotentes y desempeñan un papel en el desarrollo normal de las células animales, así como en la metástasis tumoral y la angiogénesis.
Los 22 FGF pueden clasificarse como FGF intracelulares (intracrinos), paracrinos (canónicos) y endocrinos (de tipo hormonal) según sus mecanismos de acción. Los FGF paracrinos median las respuestas biológicas al unirse y activar los receptores de tirosina quinasa de FGF (FGFR) de la superficie celular. Los FGF intracrinos (FGF11-FGF14) no se secretan al espacio extracelular; en cambio, funcionan dentro de las células para modular los canales de sodio dependientes de voltaje y otros objetivos intracelulares.
La subfamilia endocrina —FGF19, FGF21 y FGF23— actúa de manera sistémica a través del torrente sanguíneo y requiere correceptores (α-Klotho o β-Klotho) para unirse a sus respectivos FGFR. Los FGF metabólicos comprenden el FGF15/19, el FGF21 y el FGF23.
3.2 Receptores de FGF (FGFR)
La familia de receptores de FGF (FGFR1-4) son receptores de tirosina quinasa expresados en las membranas celulares con una homología de secuencia significativa. Cada FGFR consta típicamente de tres dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas, un dominio transmembrana hidrofóbico y dos dominios intracelulares de tirosina quinasa.
El complejo FGF-FGFR consiste en dos moléculas del receptor, dos FGF y un proteoglicano de heparán sulfato (HSPG); el HSPG estabiliza y secuestra a los FGF. La especificidad de ligando del FGFR se regula mediante splicing alternativo en la mitad C-terminal del tercer bucle Ig del dominio de unión al ligando. La unión del ligando y la dimerización del FGFR desencadenan la fosforilación del dominio quinasa, lo que conduce al acoplamiento de residuos adaptadores y a la activación de vías de señalización descendentes.
4. Mecanismos de acción
4.1 Señalización canónica (paracrina)
La unión del FGF al FGFR estimula la dimerización del receptor, una interacción que puede estabilizarse mediante proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG). La unión FGF-FGFR fosforila además el sustrato 2 del receptor de FGF (FRS2), la fosfolipasa C gamma (PLCγ) y JAK, activando así cuatro vías de señalización principales. La activación de FRS2 recluta las proteínas adaptadoras GRB2 y SOS, lo que resulta en la posterior activación de la MAPK. GRB2 también recluta a GAB1, lo que conduce a la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR.
La fosforilación de PLCγ hidroliza el PIP2 en IP3 y DAG, activando así la proteína quinasa C (PKC); también puede activarse la señalización JAK-STAT. Estas cuatro vías descendentes principales —RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ/PKC y JAK-STAT— regulan de manera conjunta la proliferación celular, la supervivencia, la migración, la diferenciación y la angiogénesis.
La unión estable de los FGF a sus receptores de tirosina quinasa (RTK) y su señalización requieren la presencia de heparán sulfato (HS) o heparina. El ensamblaje de un complejo de señalización ternario compuesto por dos FGF, dos moléculas de RTK y HS es posible gracias a los motivos de unión a HS presentes tanto en el ligando FGF como en el RTK.
4.2 Señalización endocrina (de tipo hormonal): FGF21 y FGF23
Los FGF endocrinos señalizan de manera diferente. A diferencia de los FGF paracrinos, el FGF21, al igual que otros FGF de la subfamilia endocrina, carece de un sitio de unión a heparina, lo que le permite circular libremente en el torrente sanguíneo. Como hormona endocrina, el FGF21 desempeña un papel crucial en la regulación del metabolismo de lípidos, glucosa y energía. El FGF21 endógeno es generado por múltiples tipos celulares, pero actúa sobre tejidos efectores restringidos, incluidos el cerebro, el tejido adiposo, el hígado, el corazón y el músculo esquelético.
En cuanto al FGF23, este actúa principalmente en el riñón para inducir la excreción urinaria de fosfato y suprimir la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D en presencia del receptor 1 del FGF (FGFR1) y su correceptor Klotho. Si bien el FGF23 puede activar el FGFR3 y el FGFR4, el FGFR1c parece ser el receptor endocrino principal para el FGF23.
4.3 El FGF2 en la reparación tisular
El factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), también llamado FGF básico, tiene el potencial de acelerar el cierre de heridas al activar las células endoteliales vasculares y los fibroblastos. Numerosos estudios de laboratorio han demostrado la capacidad de los FGF para estimular la proliferación de fibroblastos, células responsables de sintetizar la matriz extracelular y el colágeno. En consonancia con su capacidad para estimular la proliferación de células endoteliales bovinas y vasculares, el FGF tiene una actividad similar in vivo sobre las células endoteliales capilares; por lo tanto, el FGF se considera un factor angiogénico.
El FGF desempeña un papel importante en la regulación de la supervivencia celular, la división celular, la angiogénesis, la diferenciación celular y la migración celular. Además de los fibroblastos, el FGF también es mitógeno para una amplia variedad de células diploides normales derivadas del mesodermo y de la cresta neural, incluidos granulocitos, células corticales adrenales, condrocitos, mioblastos, células endoteliales corneales y vasculares, células musculares lisas vasculares y células epiteliales del lente.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Cicatrización de heridas y reparación cutánea
Esta es el área con la base de evidencia clínica más sólida para la aplicación del FGF, particularmente para el FGF2 (bFGF). El factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), un mediador potente de la proliferación celular, la angiogénesis y la remodelación de la matriz extracelular, ha surgido como un agente terapéutico prometedor en el cuidado de quemaduras; una revisión sistemática evaluó los mecanismos biológicos, las estrategias de administración y los resultados clínicos asociados con el FGF2 en la cicatrización de heridas por quemaduras para aclarar su valor terapéutico y potencial de traslación clínica.
Treinta y tres estudios de 1992-2025 cumplieron los criterios de inclusión, abarcando ensayos controlados aleatorizados, modelos animales y análisis mecanísticos. El FGF2 aceleró la reparación al estimular la proliferación de fibroblastos, la migración de queratinocitos, la angiogénesis y la organización de la matriz. Las formulaciones tópicas de FGF2 acortaron el tiempo de cicatrización y mejoraron la calidad de la cicatriz en quemaduras de espesor parcial.
La administración de FGF2 recombinante en heridas cutáneas acelera la cicatrización de heridas agudas y crónicas. El FGF2 recombinante tópico está aprobado en Japón para el tratamiento de úlceras cutáneas desde 2001.
Los productos con factores de crecimiento, incluido el FGF, se han utilizado durante décadas, aunque no existía una evaluación sistemática de su eficacia y de los problemas de seguridad en el tratamiento de heridas cutáneas agudas, lo que ha dado lugar a una falta de guías y estándares para regímenes de aplicación adecuados.
En modelos de quemaduras diabéticas y complejas, el FGF2 mitigó la inflamación, preservó la integridad de la barrera y promovió la reepitelización. La eficacia dependió de la dosis y de las características de la herida. Los estudios informaron perfiles de seguridad favorables con eventos adversos mínimos y leves.
Un ensayo clínico aleatorizado y controlado prospectivo de 2026 examinó el bFGF bovino recombinante (rb-bFGF) en trasplante capilar: sesenta pacientes con alopecia androgenética de moderada a grave se asignaron aleatoriamente a un grupo con rb-bFGF o a un grupo control; en el grupo de rb-bFGF, los folículos extraídos se sumergieron intraoperatoriamente en una solución enriquecida con rb-bFGF, y los pacientes recibieron gel tópico de rb-bFGF posoperatorio durante 3 semanas. El grupo de rb-bFGF mostró resultados superiores, incluida una mayor supervivencia folicular a los 12 meses (91,1 % frente a 81,0 %), una menor tasa de pérdida de cabello (11,6 % frente a 22,7 %), mayor satisfacción de los pacientes (96,7 % frente a 80,0 %) y menos complicaciones (20,0 % frente a 85,3 %), con todas las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001).
Fortaleza de la evidencia: moderada a fuerte para el FGF2 tópico en la cicatrización de heridas y el cuidado de quemaduras (respaldada por múltiples ECA y revisiones sistemáticas). La aprobación regulatoria en Japón añade peso adicional. La evidencia sobre el FGF oral en suplementos para la cicatrización de heridas está ausente en la literatura revisada.
5.2 Síndrome metabólico, obesidad y diabetes (FGF21)
En condiciones de trastorno metabólico relacionado con la obesidad, se ha demostrado que la administración sistémica de FGF21 induce una pérdida de peso sostenida, reduce los niveles de glucosa e triglicéridos en sangre, mejora la sensibilidad a la insulina, aumenta el número de adipocitos pardos y preserva la función y la masa de las células β. En roedores obesos, el FGF21 provoca pérdida de peso y mejora la sensibilidad a la insulina sin causar hipoglucemia ni disminuir la ingesta de alimentos; también reduce los niveles de triglicéridos y colesterol.
Se han reportado varios ensayos clínicos en humanos con análogos de FGF21 de acción prolongada. Estos ensayos han utilizado análogos modificados por ingeniería en lugar de FGF21 nativo debido a las deficientes características farmacocinéticas y biofísicas del FGF21 nativo, lo que ha impulsado el desarrollo de análogos de FGF21 de acción prolongada y agonistas del receptor de FGF21 para el tratamiento de la disfunción metabólica.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 de ensayos clínicos en humanos encontró: el uso de análogos de FGF21 no mostró ningún efecto sobre la glucemia en ayunas, la hemoglobina glucosilada, el índice HOMA, los ácidos grasos libres en sangre o la presión arterial sistólica. Sin embargo, el tratamiento redujo significativamente la insulinemia en ayunas, el peso corporal y la colesterolemia total. Ninguno de los estudios incluidos presentaba un riesgo alto de sesgo. La calidad de la evidencia varió de moderada a muy baja, especialmente debido a problemas de imprecisión y de falta de correspondencia directa (indirección). Estos resultados indican que los análogos de FGF21 podrían potencialmente tratar el síndrome metabólico. Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos para aumentar la calidad de la evidencia y confirmar los efectos observados hasta ahora.
Datos clínicos de fase 2 sobre pegbelfermina (PGBF), un análogo recombinante pegilado del FGF21 humano: la pegbelfermina tiene una vida media prolongada que permite una dosificación de hasta una vez por semana. En un estudio clínico de fase 2, el PGBF demostró ser seguro y bien tolerado en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 tratados diaria o semanalmente durante 12 semanas. El tratamiento mejoró significativamente el HDL sérico, los triglicéridos, la adiponectina y el Pro-C3.
En cuanto a los efectos glucémicos, el tratamiento con FGF21 mejoró el control glucémico en ratones obesos inducidos por la dieta; sin embargo, este efecto no pareció trasladarse de forma tan convincente a humanos, aunque sí se ha observado un aumento de la sensibilidad a la insulina.
Se ha demostrado que ciertas sustancias dietéticas modulan el FGF21 endógeno. La administración de betaína a ratones con obesidad inducida por la dieta previene el desarrollo de una homeostasis alterada de la glucosa, reduce la acumulación de lípidos hepáticos, aumenta la capacidad oxidativa del tejido adiposo blanco y mejora el gasto energético corporal total. En paralelo con estos efectos metabólicos beneficiosos, la suplementación con betaína incrementó de manera notable los niveles hepáticos y circulantes de FGF21. La betaína no logra mejorar la salud metabólica en ratones que carecen de FGF21, lo que demuestra que el FGF21 es necesario para los efectos beneficiosos de la betaína. Esta evidencia es solo en ratones; no existen datos directos de ensayos en humanos para este mecanismo en la literatura revisada.
En sujetos humanos, se demostró que el nivel plasmático de FGF21 aumenta de manera drástica después de 28 días con una dieta baja en proteínas.
Fortaleza de la evidencia: moderada para los análogos modificados de FGF21 (no para el FGF21 nativo ni para suplementos dietéticos) en la reducción del peso corporal y los triglicéridos en humanos. La evidencia sobre la suplementación directa con la proteína FGF21 se limita a análogos de grado farmacéutico investigados en ensayos de fase 1/2. La modulación dietética del FGF21 endógeno es principalmente evidencia en modelos animales.
5.3 Enfermedad hepática: esteatohepatitis no alcohólica (NASH) e hígado graso
Se ha demostrado que el FGF21 reduce la esteatosis hepática mediante un aumento de la oxidación de ácidos grasos y una disminución de la lipogénesis en roedores. Se ha demostrado que un análogo de FGF21 reduce la inflamación y la fibrogénesis en un modelo murino de NASH. En un ensayo de fase 2, un FGF21 de acción prolongada redujo la grasa hepática, la lesión hepática y los biomarcadores de fibrosis en pacientes con NASH.
En un ensayo de fase IIa, se trató a pacientes con NASH en estadio 1-3 con PGBF a una dosis de 10 mg diarios o 20 mg semanales mediante inyección subcutánea durante 16 semanas.
También se ha probado en NASH una variante modificada por ingeniería del FGF19 (aldafermin). El aldafermin se probó en varios ensayos clínicos con pacientes que recibieron la molécula por vía subcutánea durante 12 o 24 semanas para NASH sin cirrosis, colangitis esclerosante primaria, colangitis biliar primaria o diarrea por ácidos biliares; estos primeros ensayos generaron resultados mixtos.
Fortaleza de la evidencia: preliminar a moderada (ensayos clínicos de fase 2). Señales prometedoras para biomarcadores de NASH, pero no existe un fármaco aprobado para esta indicación al momento de escribir este documento. La evidencia se refiere a análogos farmacéuticos, no a suplementos dietéticos disponibles comercialmente.
5.4 Metabolismo mineral, hueso y riñón (FGF23)
El FGF23 es una hormona de origen óseo que regula la homeostasis sistémica del fosfato, el metabolismo de la vitamina D y la expresión de α-klotho a través de un eje hueso-riñón novedoso. El FGF23 inhibe la reabsorción tubular renal de fosfato mediante mecanismos independientes de la PTH, y reduce el 1,25(OH)₂D circulante a través de sus efectos duales de suprimir la producción de Cyp27b1 y estimular el catabolismo de 1,25(OH)₂D mediado por Cyp24.
El FGF23 actúa principalmente en el riñón para inducir la excreción urinaria de fosfato y suprimir la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D. En pacientes con enfermedad renal crónica, los niveles circulantes de FGF23 aumentan progresivamente para compensar la retención persistente de fosfato, pero esto se traduce en una menor producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D y conduce a hipersecreción de hormona paratiroidea.
Múltiples estudios han demostrado que los niveles de FGF23 aumentan en las etapas muy tempranas de la enfermedad renal crónica (ERC), y su concentración también puede estar altamente asociada con complicaciones cardíacas. El FGF23 se considera tanto un marcador temprano y sensible de la enfermedad ósea asociada a la ERC como un factor de riesgo cardiovascular novedoso y potente.
Los efectos del FGF23 son más evidentes en enfermedades raras caracterizadas por raquitismo-osteomalacia hipofosfatémica mediada por FGF23. Más comúnmente, la elevación del FGF23 es una consecuencia temprana de la ERC, en la cual ayuda a mantener niveles séricos normales de fosfato, pero causa hiperparatiroidismo secundario al suprimir la 1,25D, y promueve directamente la enfermedad cardiovascular y la muerte.
Fortaleza de la evidencia: bien establecida (fuerte) para el papel fisiológico del FGF23 en la regulación del fosfato y la vitamina D; evidencia clínica sólida para su uso como biomarcador en la ERC y el riesgo cardiovascular. El FGF23 en sí no se utiliza como suplemento terapéutico, sino como un biomarcador de importancia clínica.
5.5 Metabolismo de los ácidos biliares y fisiología gastrointestinal (FGF19)
El FGF19 y su ortólogo murino Fgf15 son los miembros fundadores de la subfamilia endocrina de los FGF. El FGF19 y el Fgf15 influyen en una variedad de procesos metabólicos, incluidos el metabolismo de la glucosa, los lípidos y los ácidos biliares, así como el llenado de la vesícula biliar. El FGF19 es una enteroquina posprandial inducida por el receptor nuclear hormonal Farnesoid X Receptor (FXR) tras su activación por los ácidos biliares.
El descubrimiento reciente de los papeles cruciales de la subfamilia endocrina del FGF19 en la homeostasis de los ácidos biliares, la glucosa y el fosfato ha despertado un renovado interés en el potencial farmacológico de esta familia.
Se encontró que los niveles circulantes de FGF19 estaban reducidos en personas con obesidad y comorbilidades como la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica.
Fortaleza de la evidencia: la comprensión mecanística del papel del FGF19 en la regulación de los ácidos biliares está bien establecida en la fisiología humana. La evidencia de ensayos clínicos para análogos terapéuticos del FGF19 es preliminar y mixta (fase 2). El FGF19 no es un suplemento dietético disponible comercialmente.
5.6 Neurociencia y estado de ánimo (FGF2)
Se ha propuesto una visión más amplia del papel de la familia de los FGF en la modulación de la función cerebral; algunos ligandos de FGF, junto con receptores de FGF, están alterados en personas con trastornos afectivos y modulan la emocionalidad en modelos animales.
Los miembros de la familia de los FGF pueden ser factores de predisposición genética a la ansiedad, la depresión o el abuso de sustancias; desempeñan un papel organizador clave durante el desarrollo temprano, pero continúan desempeñando un papel central en la neuroplasticidad en la edad adulta. La familia de los FGF parece ser un prototipo de "genes interruptores" dotados de propiedades organizativas y moduladoras a lo largo de la vida, lo que representa potencialmente candidatos moleculares como biomarcadores y objetivos terapéuticos para los trastornos afectivos y adictivos.
Fortaleza de la evidencia: preliminar; la mayor parte de la evidencia proviene de modelos animales y estudios post mortem en cerebros humanos. No se citan ensayos clínicos de suplementación con FGF para trastornos del estado de ánimo o neurológicos en humanos en la literatura revisada.
5.7 Enfermedad cardiovascular
El efecto protector del FGF21 contra la aterosclerosis se ha demostrado en ensayos preclínicos. Un estudio realizado en ratones apoE-/- indicó que la administración de FGF21 humano recombinante puede proteger contra la formación de placas ateroscleróticas.
Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos sobre la aplicación de fármacos basados en FGF21 en el tratamiento de la ECV, y la mayoría de los ensayos clínicos han investigado la aplicación del FGF21 en enfermedades metabólicas.
Dada su potente acción promotora del crecimiento y su acción inductora del activador del plasminógeno sobre las células endoteliales, se espera que los FGF tengan aplicaciones potenciales como promotores de la angiogénesis y como fármacos terapéuticos para traumatismos, trombosis y arteriosclerosis.
Fortaleza de la evidencia: únicamente preclínica para la terapia cardiovascular directa con FGF. La elevación del FGF23 es un marcador de riesgo cardiovascular bien validado en pacientes con ERC, pero las intervenciones terapéuticas siguen siendo experimentales.
5.8 Cicatrización de heridas diabéticas (FGF1, 2, 7, 21, 23)
Los investigadores han estado aplicando FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-7, FGF-21 y FGF-23 de forma tópica en úlceras del pie diabético con buenos efectos terapéuticos; esta revisión profundiza en los miembros de la familia de FGF desarrollados recientemente, describiendo sus mecanismos de acción y sus posibles aplicaciones terapéuticas en las úlceras del pie diabético.
Fortaleza de la evidencia: moderada para el uso clínico tópico en heridas diabéticas, aunque el campo continúa desarrollando protocolos estandarizados.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
Con base en la literatura revisada por pares, la familia de los FGF se asocia con los siguientes sistemas corporales y dominios fisiológicos:
- Sistema tegumentario: cicatrización de heridas, reparación de cicatrices, regeneración cutánea, biología del folículo piloso (FGF1, FGF2, FGF7)
- Sistema metabólico: homeostasis de la glucosa, metabolismo de los lípidos, sensibilidad a la insulina, obesidad (FGF21)
- Sistema hepático/gastrointestinal: regulación de los ácidos biliares, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis (FGF19, FGF21)
- Sistema renal y esquelético: homeostasis del fosfato, metabolismo de la vitamina D, mineralización ósea, trastorno mineral y óseo asociado a la ERC (FGF23)
- Sistema cardiovascular: angiogénesis, función endotelial, riesgo de aterosclerosis (FGF2, FGF21, FGF23)
- Sistema nervioso: neuroplasticidad, comportamiento afectivo, soporte neurotrófico (FGF2)
- Desarrollo embrionario: patronaje tisular, organogénesis (FGF3, FGF4, FGF8, FGF10, y otros)
- Sistema musculoesquelético: crecimiento de condrocitos y mioblastos, función cortical adrenal (FGF1, FGF2)
Las investigaciones han establecido firmemente a los FGF como actores clave en el desarrollo, la morfogénesis, la angiogénesis, la hematopoyesis y la supervivencia; además, se ha demostrado que el FGF19, el FGF21 y el FGF23 participan en el metabolismo de la glucosa, los lípidos, los ácidos biliares, el fosfato y la vitamina D.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
Las formas de dosificación y las cantidades reportadas en la literatura clínica revisada por pares corresponden a proteínas recombinantes de grado farmacéutico, no a suplementos dietéticos de venta libre. Actualmente no existen dosis establecidas para suplementos de FGF de consumo oral, ya que las proteínas de FGF intactas están sujetas a degradación proteolítica en el tracto gastrointestinal; las formas tópicas e inyectables constituyen las vías de administración estudiadas.
-
bFGF recombinante tópico (cicatrización de heridas): los primeros ensayos aleatorizados, ciegos y controlados con placebo en humanos con FGF básico recombinante para el tratamiento de úlceras por presión probaron tres concentraciones diferentes de bFGF en cinco esquemas de dosificación por motivos de seguridad, incluidas evaluaciones hematológicas, de química sérica y de análisis de orina. No se divulgaron detalles específicos de la concentración en el resumen.
-
rb-bFGF tópico (trasplante capilar): los folículos extraídos se sumergieron intraoperatoriamente en una solución enriquecida con rb-bFGF, y los pacientes recibieron gel tópico de rb-bFGF posoperatorio durante 3 semanas. La concentración precisa no se especificó en la fuente.
-
Pegbelfermina / PGBF (NASH, obesidad, DT2 — inyección subcutánea): en un estudio clínico de fase 2, el PGBF se probó diaria o semanalmente durante 12 semanas y mejoró significativamente el HDL sérico, los triglicéridos, la adiponectina y el Pro-C3. En otro ensayo de fase IIa, se trató a pacientes con NASH en estadio 1-3 con PGBF a una dosis de 10 mg diarios o 20 mg semanales mediante inyección subcutánea durante 16 semanas.
No se ha validado en ensayos clínicos en humanos revisados en este artículo ninguna dosis de suplemento dietético de FGF biodisponible por vía oral. Las formulaciones tópicas aprobadas en Japón y China se aplican directamente sobre las superficies de las heridas y se clasifican como agentes terapéuticos, no como suplementos dietéticos, en esas jurisdicciones.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Potencial oncogénico
La preocupación de seguridad más significativa y bien documentada con respecto a la actividad exógena del FGF es su potencial para promover el desarrollo de tumores. La señalización del FGF regula la proliferación celular, la diferenciación, la supervivencia, la angiogénesis y la cicatrización de heridas. Sigue surgiendo evidencia convincente sobre la desregulación de la señalización del FGF en la tumorigénesis.
Los modelos animales han sugerido que una señalización aberrante del FGF puede promover el desarrollo de tumores mediante un aumento de la proliferación y la supervivencia celular, así como un aumento de la angiogénesis tumoral. La señalización del FGF es una vía importante en la tumorigénesis y la angiogénesis tumoral.
Se ha implicado a las proteínas FGF en la promoción de la tumorigénesis en carcinomas y sarcomas al promover la vascularización tumoral y como proteínas transformadoras cuando su expresión se desregula.
Específicamente para el FGF19: a dosis suprafisiológicas, el FGF19 también aumenta la proliferación de hepatocitos e induce carcinogénesis hepatocelular en ratones. Esto ha impulsado esfuerzos para diseñar análogos de FGF19 (como el aldafermin) destinados a desacoplar los beneficios metabólicos del riesgo proliferativo hepatocitario. Muchos objetivos del FGF19 tienen una función dual tanto en el metabolismo como en la proliferación celular, lo que plantea un desafío para el desarrollo de variantes de FGF19 que desacoplen completamente el beneficio metabólico del potencial mitogénico.
8.2 Perfil de seguridad del FGF tópico
La eficacia del FGF2 en la cicatrización de heridas dependió de la dosis y de las características de la herida; los estudios informaron perfiles de seguridad favorables con eventos adversos mínimos y leves.
8.3 Seguridad de los análogos farmacéuticos de FGF21
Se han realizado ensayos clínicos de varios fármacos basados en FGF21 que han mostrado buena seguridad, tolerancia y eficacia. Estos hallazgos se refieren a análogos farmacéuticos modificados por ingeniería administrados por vía subcutánea y no se trasladan directamente a formas suplementarias no reguladas.
8.4 Elevación del FGF23 como factor de riesgo patológico
La elevación del FGF23 es una consecuencia temprana de la ERC, en la cual ayuda a mantener niveles séricos normales de fosfato, pero causa hiperparatiroidismo secundario al suprimir la 1,25D y promueve directamente la enfermedad cardiovascular y la muerte. Por lo tanto, las intervenciones que elevan crónicamente el FGF23 pueden ser perjudiciales en personas con función renal comprometida.
8.5 Eventos adversos de los inhibidores del FGFR (contexto farmacológico)
Aunque no es directamente aplicable al uso suplementario de FGF, el perfil de eventos adversos observado cuando la señalización del FGF se manipula farmacológicamente ofrece información sobre la importancia de esta vía. Los inhibidores del FGFR dan lugar a eventos adversos que afectan la piel, incluidos los eventos adversos más comunes en las uñas (p. ej., onicólisis), el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar y la estomatitis, así como reacciones menos frecuentes como la calcifilaxia.
8.6 Distinciones biológicas importantes en el contexto de los suplementos
Una consideración científica fundamental para cualquier suplemento dietético que afirme aportar actividad de FGF es la naturaleza proteica de los FGF. Al ser polipéptidos, las proteínas FGF son susceptibles a la digestión proteolítica en el tracto gastrointestinal tras la administración oral. La literatura revisada por pares no identifica ningún mecanismo establecido por el cual las proteínas FGF intactas y biológicamente activas sobrevivan a la ingestión oral para ejercer efectos sistémicos. Toda la evidencia clínica revisada aquí involucra aplicación tópica, inyección subcutánea o administración intravenosa de análogos recombinantes o modificados por ingeniería. Esto no impide que estos productos se comercialicen, pero la base científica para que los suplementos de FGF de consumo oral actúen mediante la activación directa de los receptores de FGF no se ha demostrado en estudios en humanos.
Referencias
Volver