Glucósido de oxipregnano

Glucósidos de Oxipregnano: Una Referencia Integral

1. Identidad y Clasificación Química

Los glucósidos de oxipregnano son una subclase estructuralmente definida de glucósidos de pregnano — metabolitos secundarios esteroidales cuya aglicona (núcleo esteroidal) es un esqueleto de pregnano C₂₁ que porta uno o más sustituyentes que contienen oxígeno. Los glucósidos de polioxipregnano suelen portar dos o más sustituyentes que contienen oxígeno en el anillo C, con las posiciones C-10, C-11, C-12, C-15 y C-20 más frecuentemente involucradas. Los glucósidos de polihidroxi pregnano suelen contener tres o más grupos hidroxilo, con mayor frecuencia en C-5, C-8, C-14, C-16 y C-17; los glucósidos de 17-furano pregnano pueden dividirse en tipos seco y diseco según la conectividad en C-17; y los glucósidos de pregnano tipo bidesmosido poseen cadenas oligosacáridas tanto en C-3 como en C-20 de la aglicona.

El glucósido de oxipregnano individual mejor caracterizado en la literatura científica es P57AS3 (comúnmente abreviado como P57), aislado de Hoodia gordonii. Se encontró que el P57AS3 presenta homologías estructurales con el núcleo esteroidal de los glucósidos cardíacos. La aglicona predominante presente en la mayoría de los glucósidos de oxipregnano de Hoodia se conoce como hoodigogenina A. Los hoodigosidos A–K comparten una fracción de aglicona común: 12-O-β-tigloil-3β,14β-dihidroxipregn-5-en-20-ona (hoodigogenina). Otros quimiotipos de aglicona aislados de Hoodia gordonii incluyen isoramanona, calogenina, hoodistanal y deshidrohoodistanal.

Debido a las diversas estructuras y excelentes actividades biológicas de los glucósidos de pregnano, se ha llevado a cabo un trabajo sintético considerable para la construcción de sus estructuras centrales, aunque pocos estudios han reportado la síntesis total de glucósidos de pregnano.

2. Fuentes Botánicas y Distribución Natural

Los glucósidos de oxipregnano son compuestos de origen natural que se encuentran predominantemente en ciertas especies de plantas, especialmente dentro de la familia Asclepiadaceae, como Hoodia gordonii y Caralluma fimbriata. La taxonomía actual ubica a muchos antiguos miembros de Asclepiadaceae dentro de la familia más amplia Apocynaceae. Los glucósidos de pregnano se encuentran en Asclepiadaceae, Apocynaceae, Malpighiaceae, Ranunculaceae y Zygophyllaceae; los glucósidos de pregnano naturales se distribuyen principalmente en los géneros Caralluma y Cynanchum de Asclepiadaceae, y estas plantas crecen principalmente en zonas áridas como India, Arabia y el suroeste de China.

Plantas Fuente Clave

• Hoodia gordonii (Masson) Sweet ex Decne. (familia Apocynaceae): Una planta suculenta que se encuentra en estado silvestre en los desiertos del Kalahari de Sudáfrica, Namibia y Botsuana. Se han aislado de las partes aéreas de H. gordonii once nuevos glucósidos de oxipregnano (hoodigosidos A–K) y el glucósido de oxipregnano previamente reportado P57AS3.
• Caralluma fimbriata Wall. (familia Apocynaceae/Asclepiadaceae): Una hierba india ampliamente utilizada para la obesidad en la medicina tradicional; un cactus suculento comestible que pertenece a la familia Asclepiadaceae, bien conocido como alimento de hambruna y supresor del apetito, que crece silvestre en toda India.
• Caralluma penicillata: La fracción de cloroformo del extracto etanólico desgrasado de las partes aéreas de Caralluma penicillata produjo tres glucósidos de oxipregnano C-15, los penicillosidos A–C. También se han identificado glucósidos de oxipregnano, los penicillosidos D–G, en las partes aéreas de esta especie.
• Cynanchum auriculatum Royle ex Wight: En la búsqueda de alternativas vegetales a Hoodia gordonii que contengan P57, se investigaron las raíces de Cynanchum auriculatum, produciendo 15 glucósidos de pregnano, de los cuales nueve nunca habían sido reportados previamente. Se han aislado de sus raíces dos nuevos glucósidos de pregnano citotóxicos, el kidjoranin 3-O-α-diginopiranosil-(1→4)-β-cimaropiranosido y el kidjoranin 3-O-β-digitoxopiranosido, junto con el caudatin 3-O-β-cimaropiranosido.
• Gymnema sylvestre (Retz.) R.Br.: Una planta medicinal utilizada en la medicina tradicional ayurvédica india para el tratamiento de la diabetes; la investigación fitoquímica ha llevado al aislamiento de cinco nuevos glucósidos de pregnano, los gymsylosidos A–E.
• Cynanchum marnierianum y especies relacionadas de Cynanchum: El extracto etanólico de Cynanchum marnierianum produjo dos nuevos glucósidos de pregnano denominados marnieranosidos A y B, que presentan analogías estructurales con pregnanos previamente descritos en especies conocidas por sus efectos supresores del apetito y antihiperglucémicos, como el P57 de Hoodia gordonii.

3. Uso Tradicional e Histórico

Sur de África: El Pueblo San (Khoisan)

Hoodia gordonii es una planta suculenta consumida por los bosquimanos en Sudáfrica para reducir el apetito, y su compuesto activo propuesto para la pérdida de peso, el P57, es un glucósido de oxipregnano. Muchos libros y artículos han documentado el uso de especies de estapeliáceas (el grupo de plantas al que pertenece Hoodia) como plantas alimenticias, con referencias más antiguas relacionadas con el uso de especies de Hoodia como saciante de la sed; sin embargo, antes de la publicación de la solicitud de patente, solo se encontró en la literatura científica una única referencia relativa al uso de Hoodia pilifera como supresor del apetito. Esto refleja la naturaleza predominantemente oral y no documentada del conocimiento etnobotánico indígena para esta especie.

India: Tradiciones Tribales y Ayurvédicas

Los pueblos tribales de la India han utilizado Caralluma fimbriata como supresor natural del apetito durante muchos siglos, y en épocas de hambruna ha sido un vegetal comúnmente usado. Tradicionalmente, las tribus indias masticaban trozos de Caralluma para evitar tener hambre durante una cacería prolongada; en la actualidad se utiliza una solución que contiene sustancias químicas extraídas de la planta para disminuir el apetito con fines de pérdida de peso, y también se ha utilizado para saciar la sed y aumentar la resistencia.

Se han documentado diversos usos medicinales de las especies de Caralluma en la medicina tradicional árabe e india, incluyendo el tratamiento de diabetes, cáncer, tuberculosis, mordeduras de serpiente y picaduras de escorpión, erupciones cutáneas, sarna, fiebre e inflamación; el uso más común registrado para este género ha sido como alimento de hambruna, sin efectos adversos reportados.

En la cultura alimentaria tradicional india, Caralluma fimbriata forma parte de muchas dietas tradicionales indias, y se consume cruda o hervida, con frecuencia combinada con verduras y especias, y también se utiliza en conservas como chutney y encurtidos.

Gymnema sylvestre es reconocida en la medicina ayurvédica por su papel en el apoyo al metabolismo saludable de la glucosa, lo que le ha dado el apodo de "destructora de azúcar". Los glucósidos de pregnano aislados de esta planta han sido más recientemente objeto de investigación científica por su actividad inhibidora de glucosidasas.

4. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Se han aislado y caracterizado múltiples glucósidos de oxipregnano individuales a partir de diversas fuentes botánicas. El estudio fitoquímico de las partes aéreas de Hoodia gordonii ha llevado al aislamiento de siete glucósidos de pregnano (hoodigosidos W–Z, hoodistanalosidos A–B); sus estructuras se dilucidaron mediante estudios de degradación química y métodos espectroscópicos, incluidos métodos de RMN 1D y 2D y espectroscopía de DC.

En total, los estudios fitoquímicos sobre H. gordonii han reportado el aislamiento y caracterización de 11 nuevos glucósidos de oxipregnano (hoodigosidos A–K) y 10 nuevos glucósidos de calogenina (hoodigosidos L–U). Estos compuestos se utilizaron como marcadores para el desarrollo de métodos basados en HPLC y LC-EM para la identificación y control de calidad de los materiales vegetales y suplementos dietéticos de H. gordonii.

En las especies de Caralluma, los glucósidos de pregnano aislados e identificados en Hoodia africana se reportan como compuestos antiobesidad y supresores del apetito; al revisar los estudios sobre química, farmacología y potencial terapéutico de Caralluma, se concluye que el género también contiene glucósidos de pregnano como uno de sus componentes principales, lo cual se considera una indicación de su propiedad supresora del apetito.

Una característica estructural distintiva de muchos glucósidos de oxipregnano son sus fracciones de azúcar. Los glucósidos de pregnano de Hoodia se caracterizan por una aglicona (ya sea hoodigogenina A o calogenina) y cadenas laterales de azúcares estructuradas por diferentes fracciones de 6-desoxi y/o 2,6-didesoxihexopiranosa.

En Gymnema sylvestre, todos los compuestos glucósidos de pregnano aislados se evaluaron por sus actividades inhibidoras de α-glucosidasa y α-amilasa; los compuestos 2–4 mostraron una actividad inhibidora significativa de α-amilasa, con valores de IC₅₀ que van de 113.0 a 176.2 µM.

5. Mecanismos de Acción Establecidos

Elevación del ATP Hipotalámico (Señalización de Saciedad)

El mecanismo más extensamente estudiado para los glucósidos de oxipregnano se relaciona con el compuesto P57AS3 y la vía de detección de energía hipotalámica. El P57AS3 se aisló de Hoodia gordonii y se encontró que presenta homologías con el núcleo esteroidal de los glucósidos cardíacos; las inyecciones intracerebroventriculares (i.c.v.) del P57AS3 purificado demostraron que el compuesto tiene un probable mecanismo de acción central (SNC); no hay evidencia de que el P57AS3 se une o altera la actividad de receptores o proteínas conocidas, incluida la Na/K-ATPasa, el blanco putativo de los glucósidos cardíacos; y los estudios demostraron que el compuesto aumenta el contenido de ATP en un 50–150% en las neuronas hipotalámicas.

Los estudios demostraron que el compuesto aumenta el contenido de ATP en un 50–150% en las neuronas hipotalámicas; además, la administración en el tercer ventrículo (i.c.v.) de P57, que reduce la ingesta de alimentos posterior de 24 horas en un 40–60%, también aumenta el contenido de ATP en cortes de tejido hipotalámico extraídos 24 horas después de las inyecciones i.c.v.

Con la creciente evidencia de la detección metabólica o de nutrientes por parte del hipotálamo, el ATP podría ser una moneda común de detección de energía, lo que a su vez podría desencadenar las respuestas neurales, endocrinas y apetitivas apropiadas, de manera similar a otros centros homeostáticos hipotalámicos fundamentales para la temperatura y la osmolaridad.

Limitación importante: Se demostró que el compuesto activo propuesto para la pérdida de peso, el P57, causa un aumento en la producción de ATP en el hipotálamo tras la administración intracerebroventricular; sin embargo, este mecanismo de acción es cuestionable, ya que no se detectó P57 en el cerebro después de la administración oral en ratones hembra CD1. Este hallazgo pone en duda si la administración oral de glucósidos de oxipregnano logra las concentraciones necesarias en el hipotálamo para replicar los estudios de inyección en animales.

Regulación a la Baja de la Grelina y el Neuropéptido Y

Una hipótesis es que Caralluma fimbriata podría regular a la baja la síntesis de grelina en el estómago y de neuropéptido Y en el hipotálamo, lo que resultaría en supresión del apetito. Los glucósidos de pregnano en el extracto de Caralluma fimbriata (CFE) son muy probablemente responsables de este efecto, a través de su acción sobre el hipotálamo y la respuesta del cortisol.

Actividad Secretagoga de GLP-1

En el marco de la búsqueda de secretagogos naturales del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el fraccionamiento guiado por bioensayo del extracto etanólico de Cynanchum marnierianum llevó al aislamiento de dos nuevos glucósidos de pregnano. Se ha demostrado que los glucósidos de pregnano a 70 µM estimulan la secreción de GLP-1 en la línea celular neuroendocrina intestinal murina STC-1, lo que sugiere un papel en la regulación del apetito. Este mecanismo es preliminar y se basa únicamente en datos in vitro.

Inhibición de Enzimas de Síntesis de Grasas

Varios ésteres y glucósidos de pregnano aislados de plantas son responsables de las actividades observadas, incluida la supresión del hambre y la inhibición de los mecanismos sensoriales del hipotálamo; un mecanismo propuesto es la obstrucción de la creación de acetil coenzima A y malonil coenzima A, que son componentes básicos de la síntesis de grasas.

Sensibilidad a la Leptina

Los miembros de la familia Apocynaceae, como las especies de Caralluma y Hoodia, contienen glucósidos de pregnano que han demostrado restaurar la sensibilidad a la hormona supresora del apetito leptina en ratones obesos. Este hallazgo proviene únicamente de estudios en animales.

Inhibición Enzimática (Actividad Glucosidasa)

Todos los glucósidos de pregnano aislados de Gymnema sylvestre se evaluaron por sus actividades inhibidoras de α-glucosidasa y α-amilasa; los compuestos 2–4 mostraron una actividad inhibidora significativa de α-amilasa con valores de IC₅₀ que van de 113.0 a 176.2 µM. Estos resultados son in vitro y no se han confirmado en ensayos clínicos humanos específicos para los glucósidos de oxipregnano de esta fuente.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Supresión del Apetito y Manejo del Peso

Hoodia gordonii — Evidencia Clínica en Humanos

Solo se ha realizado un pequeño estudio sobre los efectos de los suplementos de hoodia en personas; ese estudio involucró a 49 mujeres con sobrepeso, y aquellas que tomaron hoodia durante 15 días no perdieron más peso que las que tomaron un placebo. Este estudio se publicó en el American Journal of Clinical Nutrition (Blom et al., 2011). Mujeres sanas con sobrepeso fueron estratificadas por porcentaje de grasa corporal y recibieron HgPE (n = 25) o un placebo (n = 24) durante 15 días; los sujetos residieron en una clínica durante un período de preinclusión de 4 días y un período de tratamiento de 15 días, recibiendo 2 porciones/día de 1110 mg de HgPE o un placebo formulado en una bebida de yogur 1 hora antes del desayuno y la cena.

Aunque se han demostrado efectos supresores del apetito controvertidos en algunos experimentos in vivo realizados en ratas y pollos, la evidencia en humanos aún es escasa; el único estudio clínico humano disponible no reportó ningún cambio en el peso corporal o el gasto energético, y la administración de un extracto purificado de H. gordonii se asoció con un aumento significativo de la presión arterial y la frecuencia del pulso.

El NCCIH resume el estado de la evidencia: se piensa que el P57, un glucósido esteroidal de oxipregnano encontrado en la hoodia, podría tener un efecto reductor del apetito, y en la actualidad los suplementos de hoodia se promueven para la supresión del apetito y la pérdida de peso; sin embargo, se sabe muy poco sobre la hoodia. Los productos de hoodia se han comercializado en todo el mundo para la pérdida de peso; sin embargo, existe poca evidencia clínica publicada que respalde esta aplicación, y existen preocupaciones respecto a los efectos adversos; se han observado propiedades antivirales y antioxidantes in vitro, y se ha demostrado actividad antidepresiva en roedores; faltan datos de ensayos clínicos para recomendar el uso de hoodia para cualquier indicación.

Caralluma fimbriata — Evidencia Clínica en Humanos

El primer ensayo clínico aleatorizado publicado en humanos se realizó en India. El efecto del extracto de Caralluma se evaluó en individuos con sobrepeso mediante un ensayo aleatorizado controlado con placebo; cincuenta hombres y mujeres adultos (25–60 años) con un IMC superior a 25 kg/m² fueron asignados aleatoriamente a un grupo placebo o experimental, recibiendo este último 1 g de extracto de Caralluma al día durante 60 días; a todos los sujetos se les dio asesoramiento estándar sobre una dieta para reducir el peso y actividad física; al final de los 30 y 60 días de intervención, se evaluaron la glucosa y los lípidos sanguíneos, las mediciones antropométricas, la ingesta dietética y la evaluación del apetito.

Un ensayo controlado aleatorizado australiano posterior (Astell et al., 2013) fue un estudio piloto. En este estudio piloto se evaluó el efecto del extracto de Caralluma fimbriata en combinación con una ingesta dietética controlada y actividad física sobre los factores de riesgo del síndrome metabólico en sujetos australianos con sobrepeso y obesidad; se trató de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se reclutaron 43 adultos de entre 29 y 59 años; los criterios de elegibilidad incluían un IMC >25 kg/m² o una circunferencia de cintura >94 cm (hombres), >80 cm (mujeres); 33 participantes completaron el estudio de 12 semanas; los participantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos y recibieron extracto de C. fimbriata o placebo en cápsulas de 500 mg dos veces al día (1 g/día).

Un ensayo aleatorizado indio adicional (Arora et al., 2015) mostró resultados neutros. Un total de 89 pacientes fueron aleatorizados en un grupo de tratamiento (n = 47) y un grupo placebo (n = 42) para recibir CFE en forma de cápsulas a 500 mg dos veces al día durante 12 semanas o un placebo equivalente; los pacientes fueron evaluados clínica y bioquímicamente a las 4, 8 y 12 semanas; al final del período del estudio, tanto CFE como el placebo durante 12 semanas causaron solo una reducción numérica en el peso, el IMC, la circunferencia de cintura, la circunferencia de cadera y la relación cintura-cadera en individuos con sobrepeso y obesidad. Un extracto comercialmente disponible de CFE en una dosis oral de 1 g/día que afirmaba tener efectos antiobesidad no logró producir ningún resultado positivo en la antropometría.

Un ensayo aleatorizado doble ciego australiano más reciente (2021) reclutó una muestra más grande. Este ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo examinó el efecto de un extracto de Caralluma fimbriata sobre biomarcadores de saciedad y composición corporal en adultos con sobrepeso; ochenta y tres hombres y mujeres de entre 20 y 50 años completaron 16 semanas de suplementación diaria con CFE o placebo; se evaluaron biomarcadores plasmáticos cardiometabólicos (perfil lipídico, glucosa, insulina) y de saciedad (grelina, leptina, neuropéptido Y), la composición corporal, el historial dietético y la función gastrointestinal al inicio, y en las semanas 4, 8, 12 y 16. Los participantes asignados aleatoriamente al grupo de CFE recibieron cápsulas que contenían 500 mg de CFE, mientras que el grupo placebo recibió cápsulas que contenían 500 mg de maltodextrina. La concentración plasmática de leptina aumentó significativamente en la semana 16 en el grupo placebo en comparación con el grupo de CFE, que permaneció constante (p < 0.05). No se observaron diferencias entre los grupos de CFE y placebo en la grelina plasmática al inicio o en la semana 16; las concentraciones de serotonina, CCK, IGF-1 o las pruebas de función hepática también no mostraron cambios significativos.

Fortaleza general de la evidencia para los resultados de apetito/peso: El conjunto de evidencia clínica para los extractos que contienen glucósidos de oxipregnano sobre el apetito y el peso es limitado, con resultados que van de mixtos a negativos en los ensayos más rigurosamente controlados. Hoodia gordonii se utiliza ampliamente como ingrediente en muchos suplementos alimenticios a pesar de que la evidencia científica de respaldo es escasa. La revisión de la literatura revela pocos estudios sobre la eficacia y seguridad de C. fimbriata en humanos para el manejo de la obesidad, y los datos disponibles son equívocos.

6.2 Regulación de la Glucosa en Sangre y Actividad Antidiabética

Se han documentado diversos usos medicinales de las especies de Caralluma en la medicina tradicional árabe e india, incluido el tratamiento de la diabetes. A nivel bioquímico, Gymnema sylvestre, una planta medicinal utilizada en la medicina tradicional ayurvédica india para el tratamiento de la diabetes, ha producido cinco nuevos glucósidos de pregnano (gymsylosidos A–E) tras la investigación fitoquímica. Todos los compuestos aislados se evaluaron por sus actividades inhibidoras de α-glucosidasa y α-amilasa; los compuestos 2–4 mostraron una actividad inhibidora significativa de α-amilasa, con valores de IC₅₀ que van de 113.0 a 176.2 µM. Estos resultados son in vitro y aún no cuentan con evidencia de ensayos clínicos aleatorizados en humanos específica para los glucósidos de oxipregnano.

El mecanismo de acción postulado para la supresión del apetito por el P57AS3 es el aumento del contenido de ATP en las neuronas hipotalámicas que regulan la ingesta de alimentos; además, H. gordonii también tiene una patente por su actividad antidiabética. La patente antidiabética refleja un interés preclínico más que una eficacia clínica establecida.

6.3 Actividad Citotóxica y Anticancerígena (In Vitro)

Dos nuevos glucósidos de pregnano y un compuesto conocido aislados de raíces de Cynanchum auriculatum fueron evaluados por su actividad inhibidora in vitro contra las líneas celulares tumorales humanas SMMC-7721, HeLa y MCF7; todos ellos mostraron actividades citotóxicas marcadas contra las células SMMC-7721 y HeLa, con valores de IC₅₀ que van de 8.6 µM a 58.5 µM, aunque no se detectó actividad contra la línea celular MCF7. Estos son hallazgos puramente in vitro y no se han extendido a estudios clínicos en humanos.

6.4 Ansiedad y Estrés (Datos Preliminares en Humanos)

Un estudio (Griggs et al., 2015) encontró que el CFE fue eficaz en el manejo del síndrome de Prader-Willi, reduciendo la hiperfagia; un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de 8 semanas administró 500 mg dos veces al día de CFE (n = 49) o 500 mg dos veces al día de placebo (n = 48) a 97 adultos que informaron ansiedad leve a moderada; la ansiedad y el estrés se midieron al inicio, en la semana 4 y en la semana 8 mediante el GAD-7, la Escala de Estrés Percibido, el Cuestionario de Afecto Positivo y Negativo, y el cortisol salival. Estos hallazgos son preliminares y no se han replicado en ensayos a gran escala.

6.5 Actividades Antiinflamatoria y Antimicrobiana (Preclínicas)

Varias especies del género Caralluma son ricas en glucósidos de pregnano, glucósidos de flavona y megastigmano, y diversos ésteres, que se asocian con propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antidiabéticas, antiinflamatorias, antimicrobianas, antieccémicas, antimaláricas y antifúngicas de varios extractos de Caralluma. Las investigaciones sobre especies de Caralluma han revelado actividades antifúngica, antibacteriana, antiparasitaria, antihiperglucémica, antiúlcera gástrica, citoprotectora, antinociceptiva, antiinflamatoria, antioxidante, antitripanosomal y antiplasmodial. Todos estos datos provienen de estudios preclínicos (in vitro y en animales); no existen ensayos clínicos confirmatorios en humanos para estos puntos finales específicos relacionados con los glucósidos de oxipregnano.

7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema Nervioso Central / Hipotálamo: Regulación del apetito mediante la elevación del ATP hipotalámico (evidencia en animales e in vitro; traducción a humanos no confirmada).
• Gastrointestinal / Endocrino: Posible supresión de la grelina, estimulación de la secreción de GLP-1, modulación del neuropéptido Y (datos in vitro y en animales).
• Metabólico / Adiposo: Inhibición propuesta de las enzimas de síntesis de ácidos grasos (vías de acetil-CoA y malonil-CoA); evidencia preliminar en humanos sobre la circunferencia de cintura.
• Cardiovascular: Señales cardiovasculares adversas observadas (aumento de la presión arterial y la frecuencia del pulso) en el único estudio humano disponible de extracto purificado de Hoodia gordonii; actividad simpaticomimética explorada en estudios de órganos aislados.
• Oncología (solo preclínica): Actividad citotóxica contra líneas celulares tumorales humanas in vitro a partir de glucósidos derivados de Cynanchum.
• Endocrino/Diabético: Inhibición de α-amilasa y α-glucosidasa in vitro por glucósidos de pregnano de Gymnema sylvestre; uso antidiabético tradicional documentado.

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Los glucósidos de oxipregnano no se administran como compuestos puros aislados en suplementos dietéticos comerciales; se administran mediante extractos vegetales estandarizados. Se han reportado las siguientes dosis en estudios publicados:

• Extracto purificado de Hoodia gordonii (HgPE): Mujeres sanas con sobrepeso recibieron 2 porciones/día de 1110 mg de HgPE formulado en una bebida de yogur 1 hora antes del desayuno y la cena (total 2220 mg/día) durante 15 días en el único ECA humano disponible.
• Extracto de Caralluma fimbriata (CFE) — 500 mg dos veces al día (1 g/día): Esta dosis se utilizó en múltiples estudios. En un ensayo aleatorizado, 89 pacientes recibieron CFE en forma de cápsulas a 500 mg dos veces al día durante 12 semanas. En un ECA australiano de 16 semanas, los participantes recibieron cápsulas que contenían 500 mg de CFE dos veces al día.
• Extracto de Caralluma fimbriata — 1 g/día durante 60 días: En el ensayo indio fundamental, adultos con sobrepeso (25–60 años, IMC >25 kg/m²) recibieron 1 g de extracto de Caralluma al día durante 60 días.
• Ensayo de ansiedad/estrés: En un ECA doble ciego de 8 semanas, 97 adultos recibieron 500 mg dos veces al día de CFE o placebo.
• Dosis farmacocinética en animales (P57): La biodisponibilidad y farmacocinética del P57 se determinaron en ratones hembra CD1 tras la administración de una dosis única de extracto metanólico enriquecido de H. gordonii (equivalente a una dosis de 25 mg de P57/kg) por vía oral mediante sonda gástrica, o una dosis única de P57 purificado (25 mg/kg) por vía intravenosa.

Faltan datos de ensayos clínicos para recomendar el uso de hoodia para cualquier indicación; falta información y no se ha establecido una dosis eficaz ni segura. Para Caralluma, la dosis más comúnmente estudiada en ensayos clínicos es de 1 g/día (en forma de dos cápsulas de 500 mg de extracto estandarizado).

En cuanto a las formas de dosificación comercialmente disponibles, se han analizado con éxito diversas matrices de muestra de productos basados en Hoodia en estudios de control de calidad, incluidos geles, cápsulas, tabletas, aerosoles, bolsas de té, barras de snack, polvos y jugos.

9. Farmacocinética y Biodisponibilidad

No se dispone de datos farmacocinéticos de los glucósidos de oxipregnano en humanos. Los datos existentes provienen de estudios en animales e in vitro.

Tras la administración oral de extracto de Hoodia a ratones hembra CD1 (dosis equivalente a 25 mg de P57/kg), el nivel plasmático máximo de P57 se alcanzó en 0.6 h; tras la administración intravenosa, la tasa de eliminación plasmática del P57 fue de 1.09 L/h/kg; el nivel de P57 en plasma y tejidos (cerebro, hígado, riñón e intestino) se determinó mediante UPLC-EM. El P57 se distribuyó y eliminó rápidamente de los tejidos dentro de las 4 horas; el nivel de distribución tisular fue más alto en el riñón, seguido del hígado y el cerebro.

La estabilidad gástrica presenta un desafío significativo. En fluido gástrico simulado, la hoodigogenina A (la aglicona del P57) fue estable (2% de degradación en 60 minutos), mientras que el P57 en sí mismo fue inestable (45% de degradación en 30 minutos); en fluido intestinal simulado, el P57 se degradó en un 8% en 180 minutos, mientras que la hoodigogenina A fue estable; la hoodigogenina A fue transportada eficientemente por difusión pasiva a través de monocapas Caco-2 y MDR1-MDCK. Esto indica que el P57 en sí mismo sufre una degradación gástrica parcial, siendo la aglicona hoodigogenina A potencialmente la entidad biodisponible tras la ingestión oral.

El mecanismo de acción del P57 es cuestionable, ya que no se detectó P57 en el cerebro después de la administración oral en ratones hembra CD1. El P57, el glucósido que se cree suprime el apetito, muestra baja biodisponibilidad y degradación rápida en el cuerpo. Estas limitaciones farmacocinéticas representan un desafío importante para trasladar los hallazgos preclínicos a un beneficio clínico.

10. Control de Calidad y Adulteración

La autenticidad de los productos comerciales que contienen glucósidos de oxipregnano ha sido una preocupación científica continua. Se aplicó con éxito un método de UPLC desarrollado para la identificación de 12 glucósidos de oxipregnano en cuatro especies diferentes de Hoodia, 23 géneros relacionados y 35 suplementos dietéticos que afirman contener H. gordonii; se compararon los perfiles de UPLC de varias muestras vegetales en cuanto a la presencia de glucósidos de oxipregnano, y se analizaron con éxito diferentes matrices de muestra en una amplia gama de formatos, incluidos geles, cápsulas, tabletas, aerosoles, bolsas de té, barras de snack, polvos y jugos.

La adulteración entre los suplementos dietéticos y de control de peso ocurre con frecuencia mediante el uso de fármacos activos como adulterantes para intensificar el efecto anticipado.

11. Consideraciones de Seguridad

Hoodia gordonii

Se sabe poco sobre la seguridad de la hoodia, pero el único pequeño estudio en personas planteó preocupaciones; en ese estudio, los participantes que tomaron hoodia presentaron más efectos adversos, incluidos náuseas, vómitos, mareos y sensaciones cutáneas anómalas, que los que tomaron placebos; los investigadores también observaron preocupaciones clínicas y de seguridad relacionadas con la presión arterial y las mediciones cardíacas.

Se han reportado efectos secundarios alarmantes de los productos de H. gordonii, incluidos el aumento de la presión arterial y la elevación de la frecuencia del pulso. Un producto que contenía H. gordonii, evaluado para actividad simpaticomimética mediante experimentos en órganos aislados sobre anillos uterinos de rata, reveló un efecto relajante del músculo liso con un componente sustancial mediado a través de receptores β-adrenérgicos. La comparación cromatográfica confirmó que el producto herbal contenía extracto de especies de Hoodia, y sus efectos cardiovasculares podrían estar vinculados a los compuestos de la planta.

Los extractos de Hoodia gordonii están clasificados como alimentos novedosos en Gran Bretaña y requieren autorización de la Agencia de Normas Alimentarias (FSA) antes de poder comercializarse legalmente en suplementos alimenticios; la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) evaluó los extractos secos de hoodia gordonii como ingrediente alimentario novedoso en 2010 y no otorgó una autorización de seguridad.

Aunque Hoodia gordonii parece tener un efecto deseado sobre el apetito y la pérdida de peso, este efecto podría ser, al menos en parte, un síntoma secundario de los efectos adversos graves asociados con el consumo de las altas dosis requeridas para alcanzar el efecto clínico terapéutico.

Se sabe poco sobre si es seguro usar hoodia durante el embarazo o la lactancia.

Caralluma fimbriata

Caralluma fimbriata se considera segura para el consumo; la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la agregó a la lista GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) de ingredientes alimenticios en 2014. El estatus GRAS del extracto de C. fimbriata ha abierto la posibilidad de desarrollar productos antiobesidad/supresores del apetito a partir de otras especies de Caralluma. En ensayos clínicos controlados, tanto el CFE como el placebo durante 12 semanas causaron solo reducciones numéricas (no significativas) en los parámetros antropométricos. Se han observado efectos secundarios gastrointestinales, pero no se han caracterizado sistemáticamente en todos los ensayos.

Interacciones Farmacológicas

No existen estudios bien caracterizados de interacciones farmacológicas farmacocinéticas para los glucósidos de oxipregnano en humanos. Los datos preclínicos sobre el P57 indican lo siguiente: se reporta que el P57AS3, un glucósido esteroidal de oxipregnano, es el constituyente activo del extracto de savia responsable de la actividad anorexigénica; no se dispone de información sobre su estabilidad metabólica, transporte intestinal e interacción con enzimas metabolizadoras de fármacos en humanos. Dadas las señales cardiovasculares observadas en estudios humanos con H. gordonii, se justifica precaución al combinarla con agentes antihipertensivos o medicamentos cardiovasculares. Se recomienda precaución en pacientes con afecciones cardiovasculares o función hepática comprometida.

12. Estatus Regulatorio y de Conservación

Los extractos de Hoodia gordonii están clasificados como alimentos novedosos en Gran Bretaña y requieren autorización de la Agencia de Normas Alimentarias (FSA); la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) evaluó los extractos secos de hoodia gordonii como ingrediente alimentario novedoso en 2010 y no otorgó una autorización de seguridad. Caralluma fimbriata se considera segura para el consumo, y la FDA de los EE. UU. la agregó a la lista GRAS de ingredientes alimenticios en 2014. Varias especies de estapeliáceas, un grupo de suculentas de tallo que pertenecen a la familia Apocynaceae, se reportan en la literatura etnofarmacológica; la más importante de estas plantas es Hoodia gordonii, que ha pasado de ser una planta desértica espinosa casi olvidada a una importante hierba comercial supresora del apetito.

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