Astragalósido IV: Un artículo de referencia integral
1. Identidad: nombre químico, origen botánico y características físicas
Identidad química
El astragalósido IV (AS-IV) es uno de los principales compuestos del extracto acuoso de Astragalus membranaceus y pertenece a la clase química de los glucósidos triterpénicos de tipo cicloartano. Más precisamente, el AS-IV es una saponina triterpenoide tetracíclica en forma de alcohol éster lanolínico y exhibe diversas actividades biológicas. Su nombre químico sistemático completo es 3-O-beta-D-xilopiranosil-6-O-beta-D-glucopiranosil-cicloastragenol, con la fórmula molecular C41H68O14.
El AS-IV se presenta como un polvo cristalino blanco (CAS: 83207-58-3; UNII: 3A592W8XKE). Su peso molecular es de 784.97 Da. Su valor de LogP de 1.298 ± 0.00 (a 25 °C) indica una lipofilicidad e hidrofilicidad moderadas, lo que representa una ventaja potencial para la permeabilidad de membrana y la administración de fármacos. El AS-IV tiene un rango de punto de fusión de 284 °C–286 °C y un punto de ebullición elevado de 895.666 °C ± 65.00 °C, lo que indica una excelente estabilidad térmica y baja volatilidad.
Origen botánico
El AS-IV es una saponina de origen natural aislada de la raíz de Astragalus membranaceus, un fármaco botánico tradicional chino ampliamente utilizado en medicina. El astrágalo pertenece a un grupo de plantas medicinales de la familia Leguminosae. El género Astragalus incluye más de 2000 especies; sin embargo, Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. y Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao son las más utilizadas con fines medicinales.
El astrágalo crece en laderas de montaña y praderas del noreste de China, Siberia y el centro de Mongolia. Las plantas de cuatro a cinco años se cosechan en primavera y otoño; se eliminan las raicillas y la cabeza de la raíz, y las raíces se disponen para secarse al sol. El AS-IV se utiliza como marcador de control de calidad del Huangqi en la Farmacopea China (versión 2015).
Compuesto relacionado clave: cicloastragenol
El cicloastragenol (CAG) es otra molécula bioactiva derivada de diversas especies del género Astragalus. Es un derivado aglicona del AS-IV y un compuesto de saponina triterpenoide formado a través de la hidrólisis del AS-IV. La forma activa del astragalósido IV es el cicloastragenol, capaz de activar la telomerasa, alargar los telómeros y exhibir propiedades inmunomoduladoras, antivirales, antiacumulación de grasa, antiisquémicas y antihipóxicas, antioxidantes, antiapoptóticas, neuroprotectoras, cardioprotectoras, hepatoprotectoras y anticancerígenas.
Formas y preparaciones comunes
Tres clases principales de compuestos químicos se encuentran en la Astragali Radix (Huangqi), incluidos polisacáridos (heteropolisacárido y dextrano), saponinas y flavonoides. Con el desarrollo de las tecnologías de extracción y separación, se han identificado más de 40 componentes de saponinas de astrágalo en las raíces secas de astrágalo mediante HPLC y GC-MS.
El AS-IV está disponible en diversas formas suplementarias para uso en investigación y consumo:
- Extractos de raíz estandarizados: raíz seca de A. membranaceus, estandarizada a un porcentaje definido de astragalósido IV, disponible en forma de cápsula o tableta.
- AS-IV aislado/purificado: polvo cristalino blanco de alta pureza (≥98 %), utilizado principalmente en investigación de laboratorio y preclínica.
- Cicloastragenol (CAG) / TA-65: TA-65 es una forma patentada, natural y encapsulada de cicloastragenol que ha ganado atención como suplemento dietético para promover el envejecimiento saludable. El cicloastragenol es un compuesto derivado del astragalósido IV que ha demostrado promover la activación de la telomerasa in vitro; TA-65 se comercializa como un nutracéutico cuya función es activar la telomerasa.
- Formulaciones de nanopartículas/nanoportadores: el uso de nanoportadores, como las nanopartículas, puede mejorar significativamente la solubilidad del AS-IV y aumentar su absorción en el organismo.
- Preparaciones intravenosas: se han utilizado formulaciones inyectables en contextos clínicos chinos, típicamente como preparaciones de infusión.
2. Uso tradicional e histórico
Origen en la medicina tradicional china
Astragalus membranaceus (Huangqi) es una hierba medicinal importante que se ha utilizado comúnmente en muchas formulaciones herbales dentro de la práctica de la medicina tradicional china (MTC) para tratar una amplia variedad de enfermedades y trastornos corporales, o se ha comercializado como extracto prolongador de la vida para uso humano en China, durante más de 2000 años. La raíz de astrágalo se mencionó en el texto fundacional chino sobre medicina herbal, el Shen-nong Ben-cao Jing, una obra atribuida al creador de la civilización y la agricultura chinas (Shennong).
Clasificación y funciones terapéuticas en la MTC
La raíz se clasifica tradicionalmente como una hierba superior debido a su actividad tonificante, es decir, se utiliza para aumentar la energía en ciertas partes del cuerpo. En el lenguaje de la MTC, se consideraba que tonificaba tanto las energías activas (qi) como aquellas que generan resiliencia (xue o Sangre), además de apoyar el concepto chino de Bazo —la función que controla la asimilación en el organismo—, por lo que se usaba en casos de fatiga asociada a la disminución del apetito.
La raíz se ha utilizado durante cientos de años en la MTC como tónico contra la fatiga, especialmente cuando se acompaña de disminución del apetito, sudoración espontánea y diarrea. También se ha utilizado para reducir la pérdida de sangre y mejorar la función renal, así como para la recuperación de fiebre posparto, prolapso de órganos, sangrado uterino y otras pérdidas graves de sangre.
En la antigua China, Astragalus membranaceus se denominaba "medicina sagrada con efectos tonificantes del Qi y consolidadores del exterior". Se ha utilizado como medicina herbal durante más de dos mil años, con efectos tradicionales descritos como tonificar el Qi y consolidar el exterior, inducir diuresis para aliviar el edema, expulsar toxinas y drenar el pus, promover la granulación, mejorar la función inmunológica corporal, proteger el hígado, aumentar la secreción de orina, retrasar el envejecimiento, contrarrestar el estrés, reducir la presión arterial y ejercer una actividad antibiótica relativamente de amplio espectro.
Preparaciones tradicionales
Las decocciones preparadas a partir de las raíces de Astragali Radix se conocen como "Huangqi" y se utilizan ampliamente en la medicina tradicional china para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, inflamación, así como cáncer. En la MTC, es más común que la raíz se tome en combinación con otras plantas botánicas en fórmulas complejas de múltiples hierbas. La raíz de A. membranaceus tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china y a menudo se emplea junto con otras hierbas como tónico para aumentar la resistencia, la fuerza y la vitalidad.
Introducción a Occidente
En 1925, Astragalus membranaceus fue introducido en América del Norte a través de la Oficina de Introducción de Plantas del USDA, vía el Jardín Botánico de San Petersburgo. No se utilizó en la práctica botánica occidental hasta la enorme mezcla de hierbas Este/Oeste que comenzó durante la década de 1960, y actualmente es una de las principales hierbas tónicas inmunitarias en la farmacopea occidental, ampliamente disponible en todo Estados Unidos.
3. Principales constituyentes y compuestos activos
Constituyentes químicos de Astragali Radix
Los principales componentes de Astragalus membranaceus son los polisacáridos, los flavonoides y las saponinas. Actualmente se han aislado e identificado más de 200 compuestos de Astragalus membranaceus. Los efectos beneficiosos del astrágalo se atribuyen a sus compuestos de polisacáridos y saponinas triterpenoides.
El astragalósido IV es la principal saponina de interés farmacológico. La estructura molecular del AS-IV contiene múltiples grupos hidroxilo y glucosilo, que le permiten interactuar con diversas biomoléculas mediante enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas, confiriéndole así notables propiedades antioxidantes, antiinflamatorias e inmunomoduladoras.
Otros astragalósidos destacados
Se han identificado más de 40 componentes de saponinas de astrágalo en las raíces secas de astrágalo, incluidos los astragalósidos I, II, III y IV, siendo el AS-IV el más ampliamente estudiado. Otro ingrediente activo de la Astragali radix es el polisacárido de astrágalo (APS), un heteropolisacárido con una estructura química compleja y solubilidad en agua.
4. Mecanismos de acción
Efectos antiinflamatorios
El AS-IV modula la respuesta inflamatoria al suprimir los factores inflamatorios, aumentar la proliferación de linfocitos T y B, e inhibir las moléculas asociadas a la adhesión de neutrófilos. Los experimentos in vitro han demostrado que el AS-IV modula la respuesta inflamatoria regulando el equilibrio de las células Th17/Treg, y estudios han revelado un aumento de la IL-10 y una disminución significativa de los niveles de IL-6, IL-17, IgE y TGF-β1.
Todos los glucósidos y las decocciones de AS-IV ejercen efectos significativos sobre la vía de señalización JAK/STAT, evidenciados por niveles reducidos de expresión de JAK2, STAT1, STAT3, la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), así como concentraciones reducidas de interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en la pared aórtica.
Efectos antioxidantes
El AS-IV puede eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS), aumentar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y ayudar a las células a resistir el daño oxidativo, además de regular el metabolismo energético mitocondrial y la homeostasis iónica. El astragalósido IV mejora la disfunción endotelial mediada por estrés oxidativo, principalmente al reducir las ROS que inducen el estrés oxidativo y al aumentar la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). El mecanismo de acción del AS-IV incluye su capacidad para aumentar los niveles de eNOS y óxido nítrico en modelos animales que exhiben disfunción endotelial inducida por glucosa.
Mecanismos cardiovasculares
El AS-IV puede proteger el miocardio a través del estrés antioxidativo, efectos antiinflamatorios, regulación de la homeostasis del calcio, mejora del metabolismo energético miocárdico, antiapoptosis, actividad contra la hipertrofia de los cardiomiocitos, actividad contra la fibrosis miocárdica, regulación de la autofagia miocárdica y mejora de la microcirculación miocárdica. Puede proteger las células endoteliales vasculares mediante vías antioxidativas y antiinflamatorias, relajar los vasos sanguíneos, estabilizar las placas ateroscleróticas e inhibir la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares.
El AS-IV también desempeña un papel protector frente al daño por isquemia-hipoxia al regular múltiples vías, como las vías MAPK, PI3K/AKT, Notch1 y NF-κB. Puede actuar sobre los canales iónicos o reducir la respuesta inflamatoria para inhibir la hipertrofia miocárdica, y también inhibe la activación de las vías FAS/FASL y TGF-β/Smads, y reduce el nivel de colágeno y la fracción de volumen de colágeno para contrarrestar la fibrosis miocárdica.
Mecanismos antifibróticos
El AS-IV puede aliviar eficazmente la disfunción inducida por fibrosis en los principales tejidos u órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el hígado, al regular la transducción de señales de las vías de especies reactivas de oxígeno/caspasa-1/gasdermina D, factor de crecimiento transformante-β/Smads, Wnt/β-catenina y sirtuina 1–factor nuclear-κB.
Activación de la telomerasa
La investigación moderna se ha centrado en dos de sus compuestos activos: el astragalósido IV y el cicloastragenol (CAG). Ambos se clasifican como saponinas triterpenoides y ambos han sido identificados como potentes activadores de la telomerasa. La telomerasa está compuesta por una proteína llamada transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) y varias proteínas asociadas a los telómeros. Los telómeros son secuencias repetitivas de ADN al final de los cromosomas; estas regiones terminales se acortan durante la división celular, y su presencia protege contra la degradación del ADN cromosómico codificante. Al extender estas regiones, la telomerasa protege contra el acortamiento de los telómeros, una característica común del envejecimiento.
Regulación autofágica
El AS-IV no solo promueve, sino que también inhibe la actividad autofágica a través de una variedad de vías de señalización para mejorar diversas enfermedades. Los efectos autofágicos se asocian con múltiples vías de señalización en modelos experimentales, incluidas las vías PI3KI/Akt/mTOR, PI3K III/Beclina-1/Bcl-2, PI3K/Akt, AMPK/mTOR, PI3K/Akt/mTOR, SIRT1–NF-κB, PI3K/AKT/AS160 y TGF-β/Smad.
Resumen multivía
Estos efectos farmacológicos se asocian con múltiples vías de señalización, incluidas la vía Raf-MEK-ERK, la vía de señalización EGFR-Nrf2, la vía de señalización Akt/PDE3B, la vía de señalización AMPK, la vía de señalización NF-κB, las vías de señalización antioxidante Nrf2, la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, la vía PKC-α-ERK1/2-NF-κB, la vía de señalización IL-11/STAT3, la vía Akt/GSK-3β/β-catenina, la vía de señalización JNK/c-Jun/AP-1, la vía PI3K/Akt/NF-κB, la vía miARN-34a/LDHA, la vía Nox4/Smad2, la vía JNK y la vía NF-kB/PPARγ.
5. Farmacocinética
Absorción y biodisponibilidad oral
La biodisponibilidad absoluta del AS-IV tras la administración oral fue de solo 2.2 % en un modelo de perfusión intestinal en ratas. Esta baja biodisponibilidad puede atribuirse a su alto peso molecular y a su escasa solubilidad tanto en agua como en lípidos. Se informó que la biodisponibilidad absoluta del AS-IV en perros beagle fue de aproximadamente 7.4 %. La tasa de unión del AS-IV a las proteínas plasmáticas fue de aproximadamente 90 % en el rango de concentración de 250–1000 ng/mL.
El AS-IV exhibe una solubilidad de 30 mg/mL en DMSO, la cual disminuye significativamente a 0.5 mg/mL en tampón PBS, y esta baja solubilidad limita su biodisponibilidad, afectando así la eficacia clínica.
Distribución y metabolismo
La caracterización farmacocinética reveló que el AS-IV se detectó en 12 tejidos, incluidos el hígado y el riñón. La hidrólisis glucosídica puede ocurrir a través de la transformación por la flora intestinal, y el AS-IV apenas se metaboliza en el hígado.
Farmacocinética en humanos
En humanos a quienes se administró astragalósido IV por vía intravenosa en dosis de 200, 300, 400 y 500 mL, los valores medios de AUC correspondientes fueron 4.38, 9.75, 13.59 y 18.22 μg·h·mL−1, respectivamente, con vidas medias de eliminación promedio de 2.14, 2.59, 2.62 y 2.69 horas, respectivamente. La excreción urinaria acumulada de AS-IV fue del 3.91 % dentro de las 24 horas posteriores a la administración de 500 mL. El AS-IV no se acumuló en el plasma humano después de siete días consecutivos de inyección intravenosa de astragalósido, y fue seguro y bien tolerado tras dosis únicas de 200–600 mL y dosis múltiples de 500 mL durante 7 días.
Estrategias para superar la baja biodisponibilidad
Se han propuesto varias estrategias para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad del AS-IV, incluido el uso de nanoportadores, como las nanopartículas, que pueden mejorar significativamente la solubilidad y aumentar la absorción en el organismo. Actualmente, se ha sintetizado un derivado del AS-IV, el ácido astragalósido, que presenta mejor solubilidad en agua, el doble de biodisponibilidad oral que el AS-IV, mejor eficacia clínica y ejerce principalmente efectos cardioprotectores.
6. Evidencia científica por área de uso
6.1 Enfermedad cardiovascular
Se ha informado que el AS-IV es eficaz en el tratamiento de diversas enfermedades, como las lesiones por isquemia/reperfusión cerebral, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades pulmonares, la cirrosis hepática y la nefropatía diabética.
El astrágalo se ha estudiado en ensayos clínicos con pacientes sometidos a circulación extracorpórea, cardiopatía isquémica, angina de pecho e insuficiencia cardíaca crónica, con resultados positivos. Sin embargo, no se encontró que el astrágalo mejorara los resultados clínicos en la miocarditis viral, y se informó que la calidad de los estudios incluidos en una revisión Cochrane era deficiente.
Un estudio clínico mostró mejoras significativas en la función diastólica del ventrículo izquierdo después de 12 meses, y concluyó que el astrágalo era eficaz cuando se combinaba con el tratamiento convencional en una dosis de 10 g/día para el tratamiento de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, actuando como agente cardioprotector.
Los datos preclínicos y clínicos iniciales sugieren efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos notables, con el AS-IV demostrando efectos sobre los perfiles lipídicos sanguíneos, las vías inflamatorias y las moléculas de adhesión, lo que indica un papel antiinflamatorio y antiaterosclerótico, subrayando así su papel fundamental en la regulación de la salud cardiovascular.
Fuerza de la evidencia: la mayoría de la evidencia cardiovascular específica del AS-IV proviene de estudios in vitro y en modelos animales. Los ensayos clínicos en humanos han evaluado preparaciones o extractos más amplios de astrágalo en lugar de AS-IV aislado. La evidencia es preliminar y está bien caracterizada mecanísticamente a nivel preclínico, pero los ensayos controlados aleatorizados sólidos en humanos específicamente para el AS-IV siguen siendo limitados.
6.2 Biología de los telómeros y antienvejecimiento
Dos estudios en líneas celulares humanas demostraron que el cicloastragenol (CAG), un compuesto de saponina sintetizado a partir del astragalósido IV, reduce el acortamiento de los telómeros y promueve la actividad de la telomerasa.
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado en 2024, evaluó el complejo suplementario ASTCOQ02 en 40 voluntarios sanos de mediana edad durante 6 meses. El complejo activador de la telomerasa evaluado fue ASTCOQ02, una mezcla de extractos de astrágalo (incluidos astragalósido IV y cicloastragenol), extracto de fruto de olivo (incluida la hidroxitirosol), óxido de zinc y extracto de semilla de uva. La forma de dosificación fue una cápsula oral tomada dos veces al día durante 6 meses. La dosis diaria administrada por las dos cápsulas incluía extracto de astrágalo: 250 mg; astragalósido IV: 40 mg; cicloastragenol: 25 mg; óxido de zinc: 14.46 mg; extracto de semilla de uva: 160 mg; extracto de fruto de olivo: 140 mg; e hidroxitirosol y sus derivados: 28 mg.
Un estudio clínico de un año con TA-65 demostró que el tratamiento mejoró significativamente la actividad de la telomerasa en las células inmunitarias, dando lugar a una marcada reducción de los marcadores inflamatorios sistémicos como IL-6 y TNF-α. Además, mejoró la proliferación linfocitaria y disminuyó los signos de senescencia inmunitaria.
En un ensayo cruzado que evaluó el TA-65, el colesterol HDL fue mayor, mientras que el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y la relación LDL/HDL fueron menores durante el tratamiento con TA-65 en comparación con el placebo. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) plasmático también fue menor durante el período de TA-65.
Fuerza de la evidencia: la evidencia sobre el alargamiento de los telómeros a partir de compuestos derivados del astrágalo se ha calificado como no estadísticamente significativa en algunos análisis independientes, los tamaños de muestra en los ensayos son pequeños y los datos a largo plazo en humanos son limitados. El campo sigue activo pero no concluyente para afirmaciones antienvejecimiento definitivas.
6.3 Protección renal y nefropatía diabética
Existe evidencia cada vez mayor de que el AS-IV es protector frente a la lesión por isquemia/reperfusión cerebral focal, las enfermedades del sistema nervioso central, las enfermedades cardiovasculares, la nefropatía diabética, la fibrosis pulmonar y la fibrosis hepática, y de que regula el metabolismo óseo y ejerce efectos antivirales.
En un modelo de ratón db/db de nefropatía diabética tipo 2, la administración de AS-IV redujo la albuminuria, mejoró los cambios en la patología glomerular y tubular, y disminuyó los niveles urinarios de NAG, NGAL y TGF-β1. El AS-IV también atenuó la activación relacionada con la diabetes de las vías de señalización Akt/mTOR, NFκB y Erk1/2, sin causar hepatotoxicidad detectable.
El AS-IV puede atenuar la progresión de la nefropatía diabética mediante la modulación coordinada de la vía renal AMPK/PI3K/AKT, la restauración del microambiente intestinal, la regulación del metabolismo de glucosa y lípidos, y la protección mitocondrial.
Entre las enfermedades renales en las que se ha evaluado el AS-IV se incluyen la glomerulonefritis crónica (GNC) y las enfermedades glomerulares. Como enfermedad mediada por el sistema inmunitario, la GNC es la enfermedad glomerular más común. El AS-IV protege contra la GNC mediante la activación de la autofagia a través de la vía PI3K/AKT/AS160, demostrado por la mejora de la función renal y la atenuación de las lesiones renales.
Fuerza de la evidencia: la evidencia preclínica de modelos de roedores con nefropatía diabética es extensa y está detallada mecanísticamente. Actualmente faltan datos clínicos en humanos específicos para el AS-IV en enfermedad renal; el AS-IV es un agente terapéutico potencial para la diabetes y sus complicaciones, pero los estudios de toxicidad preclínicos indican que aún no se ha determinado el límite de dosis seguro en humanos, y las evaluaciones formales de las reacciones adversas a fármacos en humanos requieren más investigación.
6.4 Protección hepática (hepatoprotección)
El AS-IV ha atraído considerable atención por sus propiedades hepatoprotectoras, atribuidas a su baja toxicidad, así como a sus efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antitumorales. Numerosos estudios preclínicos han demostrado su potencial en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, incluida la lesión hepática multifactorial, la enfermedad del hígado graso asociada a trastornos metabólicos, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado.
En el campo de la protección hepática, el AS-IV muestra potencial terapéutico a través de varios mecanismos, como la inhibición de las respuestas inflamatorias, la reducción del estrés oxidativo, la mejora de la resistencia a la insulina y la leptina, la modulación de la microbiota intestinal, la supresión de la proliferación de células de carcinoma hepatocelular (HCC) y la inducción de la apoptosis en células tumorales.
Fuerza de la evidencia: evidencia predominantemente preclínica (líneas celulares y modelos animales). Mecanismos bien caracterizados. Los datos clínicos en humanos específicos para el AS-IV aislado en enfermedad hepática son limitados.
6.5 Protección pulmonar y respiratoria
El AS-IV exhibe actividades farmacológicas pleiotrópicas, incluidas propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antioxidantes y antifibróticas, además de efectos cardioprotectores, antimicrobianos y antivirales.
El AS-IV inhibió la producción de colágeno por parte de los fibroblastos y la transformación en miofibroblastos a través de la vía de señalización TGF-β1/Smads. El AS-IV a 10 mg/kg/día (i.p.) redujo los niveles sanguíneos de colágeno tipo III, laminina y ácido hialurónico, así como la hidroxiprolina en el tejido pulmonar de ratas con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Se ha reportado que el AS-IV ejerce efectos protectores en diversas enfermedades, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), la toxicidad pulmonar causada por material particulado fino (PM2.5) y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
Fuerza de la evidencia: la investigación existente sigue siendo fragmentada y consiste principalmente en investigaciones experimentales aisladas sin una evaluación sistemática basada en evidencia proveniente de ensayos en humanos. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 sobre estudios preclínicos de fibrosis pulmonar está en curso, pero aún no se dispone de ensayos en humanos.
6.6 Neuroprotección
El mecanismo neuroprotector probablemente esté relacionado con la inhibición de la activación de las vías de señalización NF-κB y JAK1/STAT1 tras la isquemia cerebral, así como con la regulación del estrés del retículo endoplasmático. Estos hallazgos indican que el AS-IV tiene un potencial valor terapéutico para la neuroprotección.
El AS-IV contrarresta la senescencia inducida por radiación en las células cerebrales al regular las vías de señalización reguladas por la senescencia p53-p21 y p16-RB, así como la fosforilación JNK-p38. Además, la combinación de AS-IV y ginsenósido Rg1 aumenta los efectos protectores contra la lesión isquémica cerebral mediante efectos antiapoptóticos y antiinflamatorios.
Fuerza de la evidencia: limitada a datos in vitro y de modelos animales. No se han identificado ensayos clínicos sólidos en humanos que evalúen específicamente el AS-IV aislado en cuanto a criterios de valoración neuroprotectores en la literatura revisada por pares.
6.7 Efectos anticancerígenos (antitumorales)
Astragalus membranaceus Bunge se utiliza ampliamente en la MTC para tratar diversos tipos de cáncer. El AS-IV es uno de los principales compuestos aislados de A. membranaceus Bunge y se ha demostrado que tiene efectos antitumorales al inhibir la proliferación, invasión y metástasis celular en diversos tipos de cáncer.
Se ha evaluado el AS-IV en diferentes tipos de cáncer, incluidos el de pulmón, colon, hígado, estómago y mama, mediante líneas celulares cancerosas cultivadas in vitro y modelos animales in vivo con tumores xenoinjertados. La evidencia acumulada sugiere que los efectos antitumorales del AS-IV se confieren principalmente mediante mecanismos que aumentan la apoptosis y la autofagia, e inhiben la proliferación, invasión y migración celular.
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) específicamente, el AS-IV inhibió la migración y proliferación de las células de NSCLC y provocó un aumento notable de la muerte celular. La expresión de Bax (un marcador de muerte celular) aumentó, mientras que la expresión de Bcl-2 (una proteína antiapoptótica) se redujo. El AS-IV también promovió la escisión de la caspasa-3, otra indicación de apoptosis; el eje Akt/GSK-3β/β-catenina se suprimió en respuesta al AS-IV.
Una revisión sistemática y metaanálisis exploró la eficacia y seguridad de la MTC que contiene astrágalo cuando se combina con quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico, incluido el análisis de bases de datos electrónicas y formas orales e inyectables de astrágalo, con una duración del tratamiento que varió hasta ocho semanas.
Fuerza de la evidencia: la evidencia anticancerígena del AS-IV proviene principalmente de experimentos con líneas celulares in vitro y modelos de xenoinjerto en animales. Aunque sugerente desde el punto de vista mecanístico, este tipo de evidencia no establece la eficacia clínica. No se han identificado ensayos controlados aleatorizados completados de fase II o III que evalúen específicamente el AS-IV aislado como monoterapia en poblaciones humanas con cáncer. El uso adyuvante de preparaciones más amplias de astrágalo junto con quimioterapia ha mostrado cierta señal en metaanálisis, pero la calidad de los estudios subyacentes es variable.
6.8 Diabetes y efectos metabólicos
Como trastorno metabólico, la diabetes se caracteriza por niveles elevados de glucosa, que pueden dañar los riñones, el corazón, los ojos, la mucosa gástrica e incluso causar coma y muerte. El AS-IV puede reducir los niveles de glucosa en sangre y puede aliviar las complicaciones diabéticas en ratones diabéticos.
El AS-IV es un fármaco potencial para el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, incluidas la enfermedad vascular diabética, la cardiomiopatía, la retinopatía, la neuropatía periférica y la nefropatía.
Una de las complicaciones crónicas de la diabetes es la neuropatía periférica diabética (NPD), cuya prevención y tratamiento se han convertido en un tema de investigación activo. Varios estudios han demostrado que el AS-IV protege contra la NPD a través de un mecanismo autofágico.
Fuerza de la evidencia: principalmente preclínica (modelos animales). La evidencia es mecanísticamente rica, pero aún debe traducirse en ensayos clínicos en humanos con potencia estadística adecuada.
6.9 Modulación inmunitaria
La investigación farmacológica indica que el componente extraído de Astragalus membranaceus puede aumentar la actividad de la telomerasa, y tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunorreguladores, anticancerígenos, hipolipemiantes, antihiperglucémicos, hepatoprotectores, expectorantes y diuréticos.
En la medicina tradicional china, la Astragali Radix se utilizaba en pacientes con enfermedades crónicas y en personas sanas que deseaban mejorar sus funciones vitales corporales. La investigación inmunológica moderna ha corroborado algunas de estas afirmaciones tradicionales. El AS-IV ofrece beneficios terapéuticos en las etapas iniciales de la lesión renal aguda, regula el desequilibrio Th1/Th2, reduce el daño tubular renal y desempeña un papel vital en la protección de los riñones.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las siguientes dosis se reportan tal como se utilizaron en estudios publicados específicos y no constituyen recomendaciones:
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Cápsula oral (humano, ECA, estudio de telómeros): una cápsula oral tomada dos veces al día durante 6 meses. La dosis diaria administrada incluía extracto de astrágalo: 250 mg; astragalósido IV: 40 mg; cicloastragenol: 25 mg; óxido de zinc: 14.46 mg; extracto de semilla de uva: 160 mg; extracto de fruto de olivo: 140 mg; e hidroxitirosol y sus derivados: 28 mg.
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Dosis oral en modelos animales (nefropatía diabética): se administró AS-IV a ratones db/db añadiéndolo al alimento estándar en una dosis de 1 g/kg durante 12 semanas.
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Inyección intraperitoneal en modelos animales (fibrosis pulmonar): se utilizó AS-IV a 10 mg/kg/día (i.p.) para reducir los marcadores de fibrosis pulmonar en ratas con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
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Intravenosa (estudio de farmacocinética en humanos): un estudio determinó la concentración máxima promedio de AS-IV en plasma humano de pacientes sanos mediante la administración intravenosa de extracto de astragalósido IV en dosis de 200, 300, 400 y 500 mL.
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Cardiovascular (humano, terapia adyuvante): el astrágalo fue eficaz cuando se combinó con el tratamiento convencional en una dosis de 10 g/día para el tratamiento de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo.
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TA-65 (cicloastragenol, humano): el TA-65MD® está disponible en dosis de 100U o 250U. Las dosis más comúnmente evaluadas en estudios clínicos que muestran evidencia de efectos sobre biomarcadores son 250U una o dos veces al día.
Los estudios de toxicidad preclínicos indican que el AS-IV parece ser seguro, pero el límite de dosis seguro en humanos aún no se ha determinado, y las evaluaciones formales de las reacciones adversas a fármacos en humanos deben investigarse más a fondo. Además, se requieren modificaciones de formulación o estructurales para mejorar los parámetros farmacocinéticos y facilitar el uso clínico del AS-IV.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Perfil general de seguridad
Un estudio en ratas y perros inyectados con extracto de astrágalo (compuesto principalmente por polisacáridos y saponinas de astrágalo) durante 3 meses no encontró efectos secundarios evidentes. Además, no se observaron efectos adversos significativos como hepatotoxicidad y nefrotoxicidad en ratas después de la administración oral de AS-IV a 10 mg/kg/día durante 14 semanas.
No se encontró hepatotoxicidad ni nefrotoxicidad en animales jóvenes y adultos con dosis seguras equivalentes a 35 y 70 veces la dosis segura en humanos (570 mg/kg), respectivamente.
El AS-IV no se acumuló en el plasma humano después de siete días consecutivos de inyección intravenosa de astragalósido, y fue seguro y bien tolerado tras dosis únicas de 200–600 mL y dosis múltiples de 500 mL durante 7 días.
Toxicidad reproductiva y materna
Se ha observado que la toxicidad materna del astragalósido IV es dependiente de la dosis. En ratas que recibieron dosis de 0.25 a 1.0 mg/kg, no se observó toxicidad materna. Sin embargo, en la dosis de 1.0 mg/kg/día, se manifestó una toxicidad materna significativa, que provocó retrasos en el desarrollo del pelaje, la apertura de los ojos y el reflejo de retirada ante el precipicio de las crías. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando las mujeres embarazadas consideren usar astragalósido IV, ya que las dosis altas pueden tener efectos adversos sobre la salud materna y el desarrollo de la descendencia.
El AS-IV exhibe toxicidad materna (por vía intravenosa a 1.0 mg/kg) y toxicidad fetal (≥0.5 mg/kg) en ratas, pero no se observan efectos teratogénicos ni en ratas ni en conejos. La toxicología indica que el AS-IV es seguro, pero debe usarse con precaución en mujeres embarazadas.
Hallazgos en roedores con dosis altas
Se observaron efectos adversos como nefrotoxicidad y hepatotoxicidad en roedores tras la administración oral de una dosis de 10 mg/kg al día durante un período de 14 semanas. Este hallazgo entra en cierta tensión con los reportes de seguridad en dosis similares, lo que refleja que los rangos de dosis precisos y las condiciones de estudio difieren entre las publicaciones.
Interacciones farmacológicas
El efecto inhibidor del astragalósido IV sobre la actividad del CYP3A4 se ha demostrado en estudios previos, y se ha reportado que induce interacciones con otros fármacos o hierbas cuando se coadministra. En cuanto a su metabolito, el cicloastragenol, se ha demostrado que este inhibe el P450 3A4 (CYP3A4) e induce la subunidad CYP2E1. También se ha demostrado que inhibe competitivamente la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A8 y de forma no competitiva la UGT2B7. Por lo tanto, puede interactuar con fármacos que se metabolizan mediante estas enzimas.
La interacción adversa entre fármacos y hierbas es común en la práctica clínica. Las interacciones fármaco-fármaco constituyen una consideración reconocida, y los inhibidores o inductores potentes del CYP3A4, como el verapamilo, la fenitoína y el ketoconazol, son ejemplos de clases sujetas a advertencias de interacción en la práctica farmacológica. Dada la actividad inhibidora del CYP3A4 tanto del AS-IV como del cicloastragenol, la coadministración con medicamentos metabolizados por el CYP3A4 requiere atención.
Limitaciones actuales y brechas de investigación
La transición de los hallazgos preclínicos a las aplicaciones clínicas sigue siendo una necesidad crítica. Los estudios futuros deben centrarse en diseñar y llevar a cabo ensayos clínicos bien organizados para evaluar la seguridad, la eficacia y los regímenes de dosificación óptimos del AS-IV en poblaciones humanas que padecen enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos neurodegenerativos y diversos tipos de cáncer.
El límite de dosis seguro en humanos aún no se ha determinado, y las evaluaciones formales de las reacciones adversas a fármacos en humanos deben investigarse más a fondo. Se requieren formulaciones adicionales o modificaciones estructurales para mejorar los parámetros farmacocinéticos y facilitar el uso clínico del AS-IV.
Referencias
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