Succinato de doxilamina

Succinato de doxilamina

1. Identidad y caracterización química

El succinato de doxilamina es un compuesto orgánico sintético y la forma de sal farmacéutica de la doxilamina, formada al combinar la base libre doxilamina con ácido succínico en una proporción 1:1. Su nombre IUPAC es butanedioic acid; dimethyl({2-[1-phenyl-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]ethyl})amine, y tiene el número de registro CAS 562-10-7. Su fórmula molecular es C₂₁H₂₈N₂O₅, con un peso molecular de 388.46 g/mol. El componente de base libre de la sal, la doxilamina misma, tiene el nombre sistemático (RS)-N,N-dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-ethanamine.

La sal de succinato ácido de la doxilamina es un polvo de color blanco a blanco cremoso con un olor característico, soluble en agua (1:1) y en alcohol (1:2). El succinato de doxilamina es uno de los antagonistas del receptor H₁ de primera generación, de la clase química de las etanolaminas. Es miembro de la clase de antihistamínicos etanolaminas; otros miembros de este grupo incluyen bromodifenhidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, orfenadrina y feniltoloxamina.

La doxilamina no tiene una fuente botánica o herbal natural. Es un compuesto completamente sintético, sin origen vegetal, fúngico o animal. Como agente farmacéutico, el medicamento se administra químicamente mediante la sal succinato de doxilamina y se toma por vía oral.

Formas y preparaciones comunes

• El succinato de doxilamina se presenta en comprimidos para administración oral.
• También se administra por vía oral en forma líquida.
• Para tratar las náuseas y los vómitos durante el embarazo, la doxilamina a menudo se coadministra con piridoxina (vitamina B6) como comprimido oral de liberación prolongada, en una formulación que contiene 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de clorhidrato de piridoxina por comprimido.
• Se vende bajo nombres comerciales como Equate y Unisom, entre otros, y se utiliza en medicamentos nocturnos para el resfriado (por ejemplo, NyQuil) y en analgésicos que contienen paracetamol (acetaminofén) o codeína para ayudar con el sueño.
• En países de la Commonwealth, como Australia, Canadá, Sudáfrica y el Reino Unido, la doxilamina está disponible preparada con paracetamol (acetaminofén) y codeína bajo nombres comerciales como Dolased, Propain Plus, Syndol o Mersyndol, como tratamiento para la cefalea tensional y otros tipos de dolor.
• La combinación de doxilamina-piridoxina está disponible como Diclegis® en EE. UU. y Diclectin® en Canadá.

2. Antecedentes históricos y regulatorios

La doxilamina es un antihistamínico de primera generación descubierto por Nathan Sperber y colaboradores, y fue reportada por primera vez en 1948 o 1949. Pertenece a la clase de antihistamínicos etanolaminas y fue aprobada para su uso en Estados Unidos en 1948. La doxilamina es un antihistamínico de primera generación utilizado para tratar los síntomas de la rinitis alérgica y el resfriado común, incluidos estornudos, tos, secreción nasal, ojos llorosos y picazón; debido a sus efectos secundarios sedantes, también se utiliza como somnífero y sedante leve.

Bendectin, una combinación de doxilamina, piridoxina (vitamina B6) y diciclomina (un agente antiespasmódico anticolinérgico), se comercializó para el tratamiento de las náuseas matutinas en 1956. En 1976, un estudio de ocho brazos sobre doxilamina, clorhidrato de piridoxina y diciclomina demostró que la diciclomina no tenía un efecto antiemético independiente, por lo que Bendectin fue reformulado para contener 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de clorhidrato de piridoxina. El producto reformulado fue retirado voluntariamente por el fabricante en Estados Unidos en 1983 debido a preocupaciones sobre una supuesta asociación con defectos congénitos de las extremidades; sin embargo, estas preocupaciones no han sido respaldadas por estudios.

Los testimonios en tribunales que afirmaban que Bendectin era un teratógeno humano carecían notoriamente de corroboración basada en evidencia. Merrell Dow indicó que su decisión de retirar Bendectin no se basó en problemas de seguridad, sino en consideraciones financieras. La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia describió la retirada de Bendectin como "el peor ejemplo en la historia de mujeres a las que se les negó un medicamento sin causa justificada". Durante los 30 años posteriores a 1983, no hubo medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo.

En abril de 2013, la FDA aprobó la combinación de liberación retardada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina (Diclegis®) para las náuseas y los vómitos del embarazo (NVE, por sus siglas en inglés NVP), tras un ensayo aleatorizado de fase 3 en mujeres embarazadas. La doxilamina ha sido el componente antihistamínico de NyQuil desde 1966. La doxilamina y otros antihistamínicos de primera generación son los medicamentos para dormir más utilizados en el mundo.

3. Constituyentes activos e identidad farmacológica

El succinato de doxilamina contiene una única entidad farmacológicamente activa: la base libre doxilamina. El contraión succinato (derivado del ácido succínico, también conocido como ácido butanodioico) actúa como un ácido formador de sal farmacéuticamente aceptable que mejora la estabilidad y la solubilidad. La doxilamina se utiliza principalmente como sal del ácido succínico, el succinato de doxilamina. El compuesto es, por lo tanto, completamente sintético, y su "constituyente clave" es la molécula de doxilamina misma, que porta toda la actividad farmacológica conocida.

4. Mecanismos de acción

Mecanismo primario: antagonismo del receptor H₁

La doxilamina actúa principalmente como antagonista o agonista inverso del receptor H₁ de histamina. Esta acción es responsable de sus propiedades antihistamínicas y sedantes. Como antihistamínico de primera generación, típicamente atraviesa la barrera hematoencefálica hacia el cerebro, produciendo así una serie de efectos sedantes e hipnóticos mediados por el sistema nervioso central. Se clasifica como antihistamínico de primera generación porque puede atravesar la barrera hematoencefálica, algo que los antihistamínicos más nuevos generalmente no hacen.

La histamina es un neurotransmisor involucrado en la regulación del sueño y la vigilia; cuando la histamina se une a los receptores H₁, promueve la vigilia y el estado de alerta. Al bloquear estos receptores, el succinato de doxilamina inhibe la acción de la histamina, lo que produce un efecto sedante que facilita conciliar el sueño y permanecer dormido.

Actividad anticolinérgica / antimuscarínica

La doxilamina también es un potente anticolinérgico, lo que significa que causa delirio en dosis altas (a dosis mucho más altas que las recomendadas). Específicamente, es un antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina M1 a M5. La actividad antagonista sobre los receptores muscarínicos es la principal responsable de los efectos adversos anticolinérgicos, entre ellos visión borrosa, boca seca y constipación.

Mecanismo antiemético

La doxilamina reduce las náuseas y los vómitos al inhibir la señalización histaminérgica hacia el centro del vómito en la médula. Esta actividad también deprime la función laberíntica, bloquea la zona quimiorreceptora gatillo y disminuye la estimulación vestibular. El mecanismo de acción del succinato de doxilamina y el clorhidrato de piridoxina en el tratamiento de las náuseas y los vómitos en mujeres embarazadas se desconoce específicamente.

Otros blancos receptores

La relevancia neurofarmacológica de la doxilamina proviene principalmente de su antagonismo de los receptores H₁ de histamina dentro del sistema nervioso central, lo que se asocia con efectos sedantes y una disminución del estado de alerta. Además de su antagonismo del receptor H₁, la doxilamina ejerce acciones antagonistas adicionales en los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos.

5. Farmacocinética

Absorción y distribución

El succinato de doxilamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal tras la administración oral. Tanto la doxilamina como la piridoxina (en la formulación combinada) se absorben en el tracto gastrointestinal, principalmente en el yeyuno. En un estudio con 16 voluntarios varones sanos que recibieron una dosis oral única de 25 mg de succinato de doxilamina, las variables cinéticas medias fueron: nivel plasmático máximo, 99 ng/mL; tiempo hasta el pico, 2.4 horas después de la dosis; y semivida de eliminación, 10.1 horas. Para la formulación de liberación retardada, las concentraciones plasmáticas máximas de doxilamina ocurren dentro de las 7.5 horas, y la semivida de la doxilamina fue de 10.1 horas tras una dosis única y de 11.9 horas tras dosis múltiples.

La biodisponibilidad de la doxilamina es del 24.7% por vía oral y del 70.8% por vía intranasal.

Metabolismo y excreción

La doxilamina es metabolizada por el hígado a N-desmetil-doxilamina y N,N-didesmetildoxilamina. Ambos metabolitos son excretados por el riñón. La doxilamina se convierte en metabolitos desmetilados y sus derivados N-acetilados en humanos, monos y ratas. En ratas, la doxilamina también se metaboliza mediante vías de N-oxidación, hidroxilación aromática y ruptura del éter. La doxilamina sufre metabolismo hepático mediante una reacción de desalquilación, por lo que los clínicos deben considerar la función hepática del paciente. Además, la doxilamina y sus respectivos metabolitos se excretan por los riñones, por lo que los clínicos deben considerar la función renal del paciente al administrar este medicamento.

Semivida y duración de los efectos

La doxilamina tiene una semivida de aproximadamente 10 horas, que aumenta a entre 12 y 15 horas en personas de edad avanzada. La semivida relativamente larga de la doxilamina puede conferir beneficios para el mantenimiento del sueño en el insomnio, pero también aumenta el potencial de sedación residual al día siguiente. Debido a su semivida de eliminación relativamente larga (10-12 horas), la doxilamina se asocia con efectos al día siguiente, entre ellos sedación, somnolencia, aturdimiento, boca seca y cansancio cuando se utiliza como hipnótico.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

El succinato de doxilamina tiene actividad documentada en varios sistemas corporales:

• Sistema nervioso central: Sedación, efecto hipnótico, supresión de la vigilia mediante el bloqueo del receptor H₁ en el cerebro.
• Sistema inmune/inflamatorio: Atenuación de las cascadas inflamatorias alérgicas mediadas por la histamina en los receptores H₁ periféricos.
• Sistema gastrointestinal: Inhibición de la zona quimiorreceptora gatillo y del centro del vómito en la médula; actividad antiemética.
• Sistema vestibular: Depresión de la función laberíntica y de la estimulación vestibular.
• Sistema nervioso autónomo: Efectos anticolinérgicos sobre el músculo liso, la secreción glandular y el tracto urinario mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos.

7. Evidencia científica por área de uso

7.1 Insomnio y alteración del sueño a corto plazo

La doxilamina es un medicamento utilizado para tratar el insomnio, la rinitis alérgica y las náuseas y vómitos del embarazo (NVE). Su uso para la automedicación en el manejo a corto plazo del insomnio está establecido; sin embargo, la FDA indica que, en espera de una mayor acumulación de datos, los somníferos nocturnos que contienen doxilamina aprobados para este uso pueden seguir comercializándose en EE. UU.

El succinato de doxilamina 25 mg fue estudiado en un ensayo con 83 pacientes insomnes (edad media 46 ± 14 años) que completaron el estudio. Las calificaciones de los pacientes fueron significativamente más positivas para la doxilamina en cuanto a la latencia del sueño (P < .001), los despertares nocturnos (P < .001), la duración del sueño (P < .001), la calidad del sueño (P < .001) y el descanso matutino (P < .001).

Los datos objetivos de polisomnografía presentan un panorama más matizado. Los informes subjetivos indican que la doxilamina disminuye la latencia del sueño y aumenta la continuidad del sueño, aunque los datos polisomnográficos sugieren que la latencia del sueño y el tiempo total de sueño pueden no verse afectados o mejorar solo ligeramente, con una disminución típica del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Existe una falta de ensayos controlados con placebo que evalúen la seguridad y eficacia a largo plazo en el insomnio.

Las guías del American College of Physicians (ACP) y de la American Academy of Sleep Medicine (AASM) no recomiendan la doxilamina como agente de primera línea, ni siquiera como una opción de segunda línea bien respaldada, para el tratamiento del insomnio; la terapia cognitivo-conductual para el insomnio (TCC-I) es el tratamiento de primera línea para el trastorno de insomnio crónico. En general, la evidencia sobre la doxilamina en el insomnio se limita a resultados subjetivos a corto plazo en ensayos pequeños; no existe evidencia sólida de polisomnografía ni de ensayos controlados aleatorizados a largo plazo que respalde su uso más allá de una alteración del sueño ocasional y transitoria.

7.2 Náuseas y vómitos del embarazo (NVE)

Esta es el área con la base de evidencia clínica más sólida para el succinato de doxilamina. La combinación doxilamina-piridoxina se recomienda como tratamiento de primera línea para las náuseas y los vómitos durante el embarazo y se prescribe habitualmente. Las náuseas y los vómitos del embarazo (NVE) son la afección médica más común durante el embarazo, y afectan a hasta el 80% de las futuras madres.

El ensayo clínico pivotal que respaldó la aprobación de la FDA fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, que estudió a mujeres embarazadas que padecían náuseas y vómitos del embarazo, analizado por intención de tratar. Las mujeres recibieron Diclectin (n = 131) o placebo (n = 125) durante 14 días. Los síntomas de NVE se evaluaron diariamente utilizando la escala de cuantificación única del embarazo para la emesis (PUQE). El uso de Diclectin resultó en una mejora significativamente mayor de los síntomas en comparación con el placebo según la puntuación PUQE (−4.8 ± 2.7 frente a −3.9 ± 2.6; P = .006) y en la calidad de vida. Después del ensayo, 64 (48.9%) mujeres que recibieron Diclectin solicitaron continuar el uso compasivo de su medicamento, en comparación con 41 (32.8%) de las mujeres tratadas con placebo (P = .009).

Un análisis secundario examinó el curso temporal de la mejora de los síntomas. El uso de comprimidos de liberación retardada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina mostró un mejor control de los síntomas de NVE en comparación con el placebo en los días 3, 4 y 5, con eficacia sostenida hasta el final del ensayo. Un ensayo de dosificación del fármaco de estudio de cuatro días fue suficiente para documentar la eficacia, ya que los resultados fueron similares a los obtenidos después de 14 días de dosificación del fármaco de estudio.

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo sobre seguridad, el uso de succinato de doxilamina 10 mg y clorhidrato de piridoxina 10 mg no se asoció con una tasa aumentada de eventos adversos en comparación con el placebo, incluidos depresión del SNC, afectación gastrointestinal o cardiovascular. La combinación de liberación retardada fue segura y bien tolerada por las mujeres embarazadas cuando se usó en la dosis recomendada de hasta 4 comprimidos diarios para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo.

La aprobación de Diclegis por parte de la FDA se basó en datos de eficacia y seguridad de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, y también tomó en cuenta datos extensos que muestran que el tratamiento combinado con succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina no es teratogénico. Estos datos revelan un perfil de riesgo-beneficio favorable para Diclegis en el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo que han sido refractarias al tratamiento no farmacológico.

7.3 Teratogenicidad y seguridad en el embarazo: la base de evidencia de Bendectin

La cuestión de la teratogenicidad fue objeto de una de las investigaciones de farmacoepidemiología más extensas de la historia. Desde mediados de la década de 1950, más de 33 millones de mujeres han utilizado el medicamento combinado de piridoxina/doxilamina durante el embarazo, y se ha realizado un análisis científico sobre más de 200,000 embarazos expuestos para determinar si la combinación es perjudicial para el feto. Ningún estudio epidemiológico ha encontrado efecto teratogénico alguno.

Dos metaanálisis independientes evaluaron los resultados del embarazo tras el uso de una combinación de piridoxina y doxilamina, con o sin diciclomina, durante el primer trimestre. El metaanálisis inicial, publicado en 1988, combinó datos de 12 estudios de cohorte y 5 de casos y controles, y el metaanálisis posterior, publicado en 1994, combinó datos de 16 estudios de cohorte y 11 de casos y controles. Estos estudios incluyeron más de 200,000 embarazos expuestos a Bendectin y no observaron un riesgo aumentado de malformaciones mayores. Se realizaron análisis separados para defectos específicos, incluidos defectos cardíacos, defectos de reducción de las extremidades, fisuras orales y malformaciones del tracto genital; no se encontraron riesgos aumentados para estos defectos.

En un estudio de cohorte prospectivo con 50,282 gestantes y su descendencia, las tasas de malformaciones congénitas fueron similares en los hijos de más de 1,000 mujeres expuestas y no expuestas al succinato de doxilamina y al clorhidrato de diciclomina durante los primeros cuatro meses lunares del embarazo. El peso medio al nacer y las tasas de mortalidad perinatal tampoco mostraron diferencias significativas según la exposición, así como las puntuaciones de coeficiente intelectual medidas a los cuatro años de edad.

Comités reunidos tanto por la FDA como por Health Canada respaldaron estos hallazgos, afirmando que la combinación de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina no aumenta el riesgo de malformaciones. Un gran estudio observacional publicado en 2022 planteó una señal de posible riesgo aumentado de malformaciones congénitas mayores; los resultados de este gran estudio observacional sugirieron que la exposición a doxilamina-piridoxina durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un riesgo significativamente aumentado de malformaciones congénitas mayores, tanto generales como específicas, aunque otra evidencia continúa confirmando que la doxilamina-piridoxina no es un teratógeno. Esta nueva señal ha sido objeto de escrutinio y debate científico continuo, y el cuerpo más amplio de evidencia existente sigue siendo favorable a la seguridad.

7.4 Rinitis alérgica y síntomas del resfriado común

La doxilamina es un antihistamínico H₁ de primera generación de la clase etanolamina. Los antihistamínicos H₁ interfieren con la acción agonista de la histamina en el receptor H₁ y se administran para atenuar los procesos inflamatorios con el fin de tratar afecciones como la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica y la urticaria. La doxilamina se utiliza ampliamente en combinación con otros agentes como el dextrometorfano, la pseudoefedrina, la aspirina y el acetaminofén en productos de venta libre para el alivio de los síntomas del resfriado común y la rinitis alérgica. La base de evidencia clínica de la doxilamina como agente antialérgico independiente es escasa; su uso antihistamínico en formulaciones para el resfriado y las alergias se respalda principalmente en evidencia a nivel de clase para los antagonistas H₁ de primera generación, en lugar de ensayos controlados aleatorizados específicos para la doxilamina.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis se extraen directamente de fuentes clínicas publicadas y del etiquetado oficial de productos:

• Insomnio (venta libre, adultos): La dosis estándar para tratar el insomnio en adultos es de 25 mg, tomada aproximadamente 30 minutos antes de acostarse.
• Náuseas y vómitos del embarazo (comprimido combinado): La dosis estándar recomendada de Diclegis/Diclectin es típicamente de hasta cuatro comprimidos diarios: dos comprimidos al acostarse, uno por la mañana y uno a media tarde. Cada comprimido contiene 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina.
• Dosis de referencia del estudio farmacocinético: Dieciséis voluntarios varones sanos recibieron una dosis oral única de 25 mg de succinato de doxilamina en un estudio farmacocinético publicado.
• Estudio de biodisponibilidad: Se evaluaron comprimidos de succinato de doxilamina de 25 mg en sujetos sanos, obteniendo una concentración plasmática máxima media del fármaco (Cmax) de 118.21 ng/mL en estado de ayuno.
• Duración del uso: Los proveedores de atención médica generalmente recomiendan un tratamiento de no más de dos semanas para el insomnio.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Perfil general de efectos adversos

Los efectos secundarios típicos de la doxilamina incluyen mareos, somnolencia, aturdimiento y boca seca, entre otros. Debido a su semivida de eliminación relativamente larga (10-12 horas), la doxilamina se asocia con efectos al día siguiente, incluidos sedación, somnolencia, aturdimiento, boca seca y cansancio cuando se usa como hipnótico, en ocasiones descrito como un "efecto de resaca".

Carga anticolinérgica y poblaciones especiales

El tratamiento con antihistamínicos debe administrarse con precaución, si es que se administra, en pacientes con afecciones preexistentes que probablemente se vean exacerbadas por la actividad anticolinérgica, como retención u obstrucción urinaria, glaucoma de ángulo cerrado, hipertensión intraocular no tratada o glaucoma primario de ángulo abierto no controlado, y trastornos obstructivos gastrointestinales.

El uso continuo y/o acumulativo de medicamentos anticolinérgicos, incluidos los antihistamínicos de primera generación, se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en personas mayores. La semivida de la doxilamina aumenta a entre 12 y 15 horas en personas de edad avanzada, lo que prolonga los efectos adversos potenciales en esta población. Los adultos mayores de 65 años pueden ser más propensos a experimentar ciertos efectos secundarios de la doxilamina. La somnolencia y la inestabilidad pueden ser más probables en esta población y pueden aumentar el riesgo de caídas o accidentes. Los medicamentos anticolinérgicos también se relacionan con deterioro cognitivo y un mayor riesgo de demencia en este grupo de edad.

Riesgo pediátrico

Los niños parecen tener un riesgo elevado de paro cardiopulmonar en caso de sobredosis de doxilamina. Se ha reportado una dosis tóxica en niños de más de 1.8 mg/kg. Un niño de tres años falleció 18 horas después de ingerir 1,000 mg de succinato de doxilamina. Los niños pueden ser más susceptibles a experimentar efectos secundarios que los adultos. La doxilamina no debe usarse en niños menores de 12 años, a menos que un médico lo indique.

Sobredosis y toxicidad

La toxicidad se presenta con efectos antimuscarínicos y alucinógenos. Se ha utilizado la nemotecnia "seco como un hueso, caliente como una liebre, rojo como una remolacha, ciego como un murciélago, lleno como un frasco y loco como un sombrerero" para recordar la presentación de la toxicidad anticolinérgica aguda. Los síntomas de sobredosis pueden incluir boca seca, pupilas dilatadas, insomnio, terrores nocturnos, euforia, alucinaciones, convulsiones, rabdomiólisis y muerte. Rara vez, una sobredosis resulta en rabdomiólisis y lesión renal aguda.

Interacciones farmacológicas

• Depresores del SNC: El uso de doxilamina junto con depresores del SNC, como el alcohol, las benzodiazepinas y los opioides, puede aumentar los efectos depresores del SNC y el riesgo de sedación excesiva y sobredosis.
• Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Los IMAO prolongan e intensifican los efectos anticolinérgicos de los antihistamínicos. Esta combinación generalmente está contraindicada.
• Otros agentes anticolinérgicos: Los antihistamínicos convencionales de primera generación, como las etanolaminas, incluida la doxilamina, tienden a exhibir efectos anticolinérgicos sustanciales, y se esperaría que la combinación de doxilamina con otros fármacos anticolinérgicos agrave esta carga.
• Interacciones enzimáticas hepáticas: La doxilamina es un potente inductor de tipo fenobarbital de las enzimas del citocromo P450 en ratones. No se ha encontrado evidencia de inducción enzimática en humanos.

Consideraciones hepáticas y renales

A pesar del uso generalizado durante muchas décadas, la doxilamina no se ha relacionado con anomalías en las pruebas hepáticas ni con lesión hepática clínicamente manifiesta. La razón de su seguridad puede estar relacionada con su corta semivida y su duración limitada de uso. NIH LiverTox le asigna una puntuación de probabilidad E (poco probable que sea causa de lesión hepática clínicamente manifiesta). En estudios en animales, sin embargo, los estudios sobre la carcinogenicidad de la doxilamina en ratones y ratas han producido resultados positivos tanto para el cáncer de hígado como de tiroides, especialmente en el ratón. La carcinogenicidad del fármaco en humanos no está bien estudiada, y la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer clasifica el fármaco como "no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos." No se ha encontrado evidencia de inducción enzimática en humanos a pesar de los hallazgos en roedores. Los pacientes con enfermedad renal y/o hepática pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos por antihistamínicos debido a la acumulación del fármaco y sus metabolitos.

Lactancia

Otros productos con doxilamina se consideran seguros para su uso como tratamiento a corto plazo o poco frecuente durante la lactancia. El tratamiento en dosis altas o prolongado puede provocar disminución de la lactancia y algunos efectos secundarios en el lactante.

Enfermedad respiratoria

Los agentes ansiolíticos, sedantes e hipnóticos orales pueden causar depresión respiratoria y apnea cuando se administran en dosis altas o tras una sobredosis aguda. Algunos pacientes pueden ser susceptibles incluso a las dosis habitualmente utilizadas, incluidos los adultos mayores, los pacientes debilitados o gravemente enfermos, los que reciben otros depresores del SNC, y aquellos con reserva ventilatoria limitada, insuficiencia pulmonar crónica u otros trastornos respiratorios.

10. Resumen de la solidez de la evidencia

• Náuseas y vómitos del embarazo: La base de evidencia más sólida. Respaldada por un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, múltiples estudios de cohorte previos, dos metaanálisis independientes, y la aprobación regulatoria de la FDA y Health Canada. Calidad de la evidencia: alta para la eficacia a corto plazo; alta para la seguridad fetal.
• Insomnio / inicio del sueño: Respaldado por ensayos controlados aleatorizados pequeños a moderados que utilizan principalmente criterios de valoración subjetivos. La evidencia objetiva de polisomnografía es limitada y mixta. La FDA permite la comercialización continua en espera de una mayor acumulación de datos. Calidad de la evidencia: moderada para los resultados subjetivos; débil para las medidas objetivas de polisomnografía; sin datos de seguridad/eficacia a largo plazo.
• Rinitis alérgica / síntomas del resfriado común: Utilizada con base en la farmacología a nivel de clase de los antihistamínicos H₁. No se identificaron ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño específicos para la doxilamina en esta indicación. Calidad de la evidencia: indirecta / basada en clase.

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