ácido fumárico

Ácido Fumárico

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres Químicos y Fórmula

El ácido fumárico (C₄H₄O₄), también descrito como ácido trans-1,2-etilendicarboxílico o ácido (E)-2-butenodioico, es un ácido carboxílico ampliamente distribuido en la naturaleza, inicialmente aislado de la planta Fumaria officinalis. Formalmente denominado ácido trans-butenodioico y con la fórmula molecular HO₂CCH=CHCO₂H, es el isómero trans del ácido butenodioico, mientras que el ácido maleico es el isómero cis correspondiente. Estructuralmente, es un ácido dicarboxílico trans-alquénico compuesto por una cadena carbonada central con dos grupos carboxilo en los extremos terminales, y la molécula presenta isomería geométrica, existiendo predominantemente en la forma trans. Su designación europea como aditivo alimentario es E297. Las sales y ésteres del ácido fumárico se conocen colectivamente como fumaratos.

Propiedades Físicas

El ácido fumárico existe como un sólido incoloro a temperatura ambiente y forma agujas cristalinas blancas. Se presenta como un polvo blanco, inodoro, con un sabor ligeramente ácido similar al de los cítricos pero más suave, y es ligeramente soluble en agua (aproximadamente 0.63 g por 100 mL a 25 °C), pero más soluble en etanol o acetona. Cuando se utiliza como aditivo alimentario, la naturaleza hidrofóbica del ácido fumárico produce una acidez y un impacto sápido persistentes y duraderos.

Fuentes Naturales

El ácido fumárico se encuentra naturalmente en el fumaria (Fumaria officinalis), boletos (específicamente Boletus fomentarius var. pseudo-igniarius), líquenes y musgo de Islandia. También puede encontrarse de forma natural en frutas como la manzana y la sandía, aunque generalmente es menos abundante en la mayoría de las frutas que los acidulantes ácido cítrico y ácido málico. La piel humana produce naturalmente ácido fumárico cuando se expone a la luz solar. Comercialmente, la mayor parte del ácido fumárico no se obtiene de fuentes naturales porque las concentraciones son demasiado bajas.

Producción Industrial

Industrialmente, el ácido fumárico se produce principalmente mediante la isomerización del ácido maleico, un proceso en el que el ácido maleico se calienta o se trata con catalizadores para convertirlo en ácido fumárico. Uno de los métodos industriales más comunes implica la oxidación del anhídrido maleico o del ácido maleico, donde el anhídrido maleico se deriva típicamente de la oxidación catalítica del benceno o del butano. Las tendencias recientes favorecen la fermentación microbiana utilizando cepas de Rhizopus oryzae, lo que ofrece una producción renovable y sostenible en comparación con las rutas petroquímicas.

Principales Formas Derivadas

Mediante esterificación con alcoholes, el ácido fumárico forma ésteres como el fumarato de dimetilo (DMF) y el fumarato de dietilo, que se utilizan en medicina e industria. Sales como el fumarato de sodio, el fumarato de calcio y el fumarato de potasio encuentran aplicaciones en la fortificación de alimentos y en productos farmacéuticos. El derivado farmacéutico fumarato de dimetilo (Tecfidera®/Skilarence®) es distinto del ácido fumárico en sí y ha sido aprobado para indicaciones clínicas específicas; esta distinción se aborda en detalle más adelante.

2. Uso Histórico y Tradicional

Origen Botánico e Identificación Histórica

Históricamente, el ácido fumárico fue aislado por primera vez en el siglo XIX a partir de la planta Fumaria officinalis, una planta con flores utilizada tradicionalmente en la medicina herbal; el nombre del compuesto proviene de este género, lo que subraya sus raíces botánicas. El ácido fumárico fue descubierto por primera vez a principios del siglo XIX por el químico francés Jean-Baptiste Quéruel y el químico alemán Leopold Gmelin, y su estructura química fue dilucidada por el químico alemán Adolph Strecker en 1860.

Usos Tradicionales de la Fumaria officinalis en la Medicina Herbal Europea

El fumaria se ha utilizado durante siglos en la medicina tradicional europea como remedio para afecciones cutáneas, problemas digestivos y dolencias hepáticas; en la época medieval, se creía que "purificaba la sangre" y también se usaba como diurético y laxante suave. Los usos tradicionales más comunes eran como ayuda digestiva y diurético, pero diversas tradiciones populares en toda Europa le atribuían múltiples usos: estreñimiento, cistitis, arteriosclerosis, reumatismo, artritis, como purificador de la sangre, para la hipoglucemia e infecciones, y posiblemente para depurar los riñones. En Sicilia y otros lugares se usaba para tratar imperfecciones de la piel, y en Gran Bretaña, hasta tiempos modernos, como colirio para tratar la conjuntivitis.

La planta contiene alcaloides, sales de potasio y taninos, y también es fuente de ácido fumárico. El fumaria contiene alcaloides isoquinolínicos como la protopina y la fumarilina, junto con ácido fumárico, que contribuyen a sus efectos farmacológicos. Es importante señalar que los usos tradicionales se relacionan con preparaciones de la planta completa de Fumaria officinalis, no con el ácido fumárico aislado. Desde 1963, se comercializa como medicamento herbal en Francia, y a partir de 2011, los productos herbales elaborados con esta planta se venden legalmente en diversas formas en Austria, Alemania, Francia y España.

Uso Farmacéutico Temprano (Mediados del Siglo XX)

El uso de ésteres de ácido fumárico en el tratamiento de la psoriasis fue introducido por primera vez a finales de la década de 1950 por el químico alemán Schweckendiek, quien desarrolló un protocolo estandarizado de ácido fumárico para la psoriasis utilizando ésteres de ácido fumárico (FAE, por sus siglas en inglés) tanto por vía oral como tópica (pomada y solución para baño). Los FAE se introdujeron como tratamiento sistémico de la psoriasis en 1959 y se desarrollaron empíricamente más adelante entre 1970 y 1990 en Alemania, Suiza y los Países Bajos; el desarrollo de los FAE como tratamiento de la psoriasis no siguió las fases tradicionales de desarrollo de fármacos, pero en 1994 los FAE fueron aprobados en Alemania para el tratamiento de la psoriasis en placas grave.

El ácido fumárico se ha utilizado como acidulante alimentario desde 1946 y está aprobado para su uso como aditivo alimentario en la UE, EE. UU., Australia y Nueva Zelanda.

3. Bioquímica: El Fumarato como Metabolito Endógeno

Función en el Ciclo del Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs)

El ácido fumárico es un intermediario clave en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para la biosíntesis de ácidos orgánicos en humanos y otros mamíferos. El fumarato es un intermediario del ciclo del ácido cítrico que las células utilizan para producir energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de los alimentos. Se produce en organismos eucariotas a partir del succinato en el complejo 2 de la cadena de transporte de electrones mediante la enzima succinato deshidrogenasa. La fumarasa es el catalizador de la hidratación posterior del fumarato a malato, una reacción reversible. El fumarato también es un producto del ciclo de la urea.

Funciones de Señalización Más Allá de la Bioenergética

Metabolitos tradicionalmente asociados con la bioenergética o la biosíntesis se han implicado en la inmunidad y la malignidad en células transformadas; entre ellos, los intermediarios del ciclo de Krebs succinato, fumarato, itaconato y acetil-CoA cuentan ahora con abundante evidencia de funciones de señalización "no metabólicas" tanto en contextos inmunitarios fisiológicos como en contextos de enfermedad. Las investigaciones han demostrado que el intermediario del ciclo de Krebs fumarato vincula el metabolismo con la biogénesis mitocondrial mediante su unión a la enzima málica 2 (ME2); mecánicamente, el fumarato se une a la ME2 con dos consecuencias complementarias: promueve la formación de dímeros de ME2, que activan la desoxiuridina 5′-trifosfato nucleotidohidrolasa (DUT), favoreciendo la generación de timidina y un aumento del ADN mitocondrial, y los dímeros de ME2 inducidos por el fumarato eliminan la unión del monómero de ME2 a la proteína ribosómica mitocondrial L45, liberándola para el ensamblaje del mitorribosoma y la producción de proteínas codificadas por el ADNmt.

La deficiencia de fumarasa es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente del ciclo del TCA debido a una mutación en el gen FH, caracterizado por una deficiencia de la enzima fumarato hidratasa, que provoca la acumulación de ácido fumárico. Esta afección ilustra la importancia fisiológica de mantener concentraciones de fumarato estrictamente reguladas.

4. Compuestos Activos y Mecanismos de Acción Establecidos

Ácido Fumárico Frente a sus Ésteres

Es importante destacar la diferencia entre el ácido fumárico y los ésteres de ácido fumárico. Las formulaciones de ácido fumárico están disponibles como suplementos de salud y a menudo se comercializan como una alternativa natural para tratar la psoriasis; sin embargo, el ácido fumárico en sí se absorbe deficientemente en el intestino y se excreta por la orina sin ejercer ningún efecto terapéutico. Los ésteres de ácido fumárico (FAE) —como el monoetilfumarato (MEF), el monometilfumarato (MMF), el dietilfumarato (DEF) y el dimetilfumarato (DMF)— son compuestos potentes que se han utilizado en el tratamiento de la psoriasis en países europeos durante más de 30 años.

El DMF actúa como un profármaco de su principal metabolito, el monometilfumarato (MMF); esta hipótesis se sustenta en la observación de que solo se detectó monometilfumarato en el plasma de sujetos humanos tras la administración oral de FAE. Los datos in vitro sugieren que la hidrólisis del DMF al metabolito bioactivo MMF ocurre rápidamente a pH 8 (que simula el pH alcalino presente en el intestino delgado) pero no a pH 1 (el pH presente en el estómago), lo que indica que la hidrólisis ocurre principalmente en el intestino delgado, tras lo cual el MMF y el MEF se absorben hacia la circulación sanguínea, donde interactúan con las células sanguíneas.

Mecanismos Moleculares: Vía Nrf2

El MMF puede unirse al receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA2) en la superficie celular, y tanto el DMF como el MMF reaccionan con el glutatión intracelular tras penetrar en la célula. El DMF y, en cierta medida, el MMF modulan la actividad de proteínas de señalización celular como el factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar a 2 (Nrf2), el factor nuclear-κB (NF-κB) y la concentración celular de monofosfato de adenosina cíclico. Tras su captación celular, el éster del ácido carboxílico α,β-insaturado DMF reacciona con los grupos tiol del glutatión (GSH), reduciendo así los niveles de GSH, lo que afecta las respuestas celulares al estrés oxidativo. La activación de la vía antioxidante dependiente de Nrf2 conduce a la estimulación de genes citoprotectores y antiinflamatorios, y la inhibición directa y/o indirecta de la actividad de NF-κB afecta la producción de citocinas, el fenotipo de las células presentadoras de antígenos y, en consecuencia, desplaza la respuesta inmunitaria Th1/Th17 hacia un fenotipo Th2.

Mecanismos Moleculares: NF-κB y Modulación de Células Inmunitarias

El DMF inhibe la producción de citocinas impulsada por NF-κB y la translocación nuclear de p65 y p52 de manera independiente de Nrf2; dosis equivalentes de MMF y MEF no afectan la señalización de NF-κB. Estudios clínicos en psoriasis mostraron una reducción de los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ periféricos debido a la capacidad de los FAE para inducir apoptosis, mientras que estudios in vitro con DMF describieron un efecto inhibitorio sobre la transcripción dependiente de NF-κB de genes inducidos por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en células endoteliales humanas.

El DMF disminuye el recuento absoluto de linfocitos, pero no afecta de manera uniforme a todos los subgrupos: las células T CD8⁺ son las más profundamente afectadas, pero también se produce una reducción en la población CD4⁺, particularmente dentro de los subgrupos T-helper proinflamatorios Th1 y Th17, generando un sesgo hacia subgrupos Th2 y reguladores más antiinflamatorios; de manera similar, las poblaciones de linfocitos B, mieloides y de células asesinas naturales también se desplazan hacia un estado más antiinflamatorio.

Mecanismos Neuroprotectores

Los modelos in vitro y en animales demuestran un papel del DMF dentro del sistema nervioso central en la promoción de la supervivencia neuronal de manera dependiente de la vía Nrf2. El DMF modifica directamente residuos de cisteína reactivos en múltiples proteínas de células inmunitarias y neuronales, dando lugar a diversas acciones antiinflamatorias, inmunomoduladoras y neuroprotectoras; estudios recientes revelaron que el DMF puede afectar proteínas implicadas en la activación del inflamasoma, la glucólisis y las vías de señalización celular, incluidas JAK-STAT y NF-κB.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Psoriasis

Antecedentes y Desarrollo Histórico

Se desarrolló una mezcla de compuestos formada por dimetilfumarato y tres sales de etilhidrogenofumarato para reducir los efectos secundarios (principalmente gastrointestinales), y fue autorizada en Alemania en 1994 como terapia oral para la psoriasis grave bajo la marca Fumaderm®. Los FAE son actualmente uno de los tratamientos más utilizados en Alemania, y su uso como tratamiento no autorizado está aumentando en varios otros países europeos.

Evidencia de Ensayos Clínicos

Hasta la fecha, seis ensayos controlados aleatorizados y 29 estudios observacionales han evaluado los FAE en un total combinado de 3,439 pacientes. Todos los ensayos se realizaron en Alemania o en los Países Bajos, con una duración del tratamiento en los ECA que osciló entre 12 y 16 semanas. El ensayo controlado con placebo más grande fue un estudio multicéntrico alemán publicado en 1994, en el cual 100 pacientes con psoriasis en placas fueron aleatorizados 1:1 para recibir tratamiento con Fumaderm o placebo durante 16 semanas; en este ECA, el PASI medio disminuyó un 50%, de 21.6 al inicio a 10.8 después de 16 semanas de tratamiento con FAE.

El otro ECA controlado con placebo fue un pequeño estudio holandés publicado en 1990, en el cual 39 pacientes con psoriasis fueron aleatorizados para recibir FAE (Fumaderm), fumarato de octilo o placebo; a diferencia de los grupos de fumarato de octilo y placebo, la psoriasis mejoró significativamente en los pacientes tratados con Fumaderm, con una reducción del 68% en la superficie corporal afectada, de 21% a 6.7%.

El efecto terapéutico y los efectos secundarios de los derivados del ácido fumárico utilizados en el tratamiento de la psoriasis han sido objeto de controversia durante más de 30 años. En un ensayo clínico abierto, de un solo centro y a largo plazo (12 meses) con 83 pacientes con psoriasis vulgar grave, en el que se evaluó el perfil de eficacia y seguridad de Fumaderm inicial y Fumaderm, el efecto antipsoriásico fue claro, con una reducción media del 76% en el PASI. Se observaron eventos adversos en el 62% de los pacientes (principalmente enrojecimiento y molestias gastrointestinales), fueron dependientes de la dosis y disminuyeron en frecuencia a lo largo del estudio; no se produjeron eventos adversos graves.

Aunque los datos de ensayos clínicos controlados son limitados, los estudios disponibles sugieren que hasta el 50% de los pacientes tratados con Fumaderm® logran al menos una reducción del 75% respecto al PASI inicial tras 12 a 16 semanas de tratamiento. Según las guías alemanas S3 sobre psoriasis, una evaluación de 13 estudios mostró que entre el 50 y el 70% de los pacientes lograron una mejora PASI 75 en un plazo de cuatro meses de tratamiento, sin toxicidad a largo plazo, efectos inmunosupresores ni mayor riesgo de infección o malignidad.

Evidencia Pediátrica

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, publicado en 2021 en el British Journal of Dermatology, evaluó los FAE en pacientes de 10 a 17 años con psoriasis en placas de moderada a grave. La titulación ascendente se realizó comenzando con 30 mg de DMF y 75 mg de sales de EHF al día (equivalente a un comprimido de Fumaderm Initial), con un aumento incremental hasta una dosis diaria máxima de 480 mg de DMF y 380 mg de sales de EHF (equivalente a cuatro comprimidos de Fumaderm), según la respuesta clínica y la tolerabilidad individual. La exposición media al DMF fue de 301 ± 103 mg al día durante las semanas 5 a 40 en el grupo FAE/FAE.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

La base de evidencia para los FAE en la psoriasis es moderada en cantidad pero heterogénea en calidad. Los ensayos controlados aleatorizados son pocos y se realizaron principalmente en Alemania y los Países Bajos. La ausencia de ensayos de fase III grandes y multinacionales (del tipo realizado para el dimetilfumarato en la esclerosis múltiple) limita el nivel de confianza. Los datos observacionales a largo plazo son más abundantes. El tratamiento está bien establecido en las guías clínicas alemanas, pero sigue sin estar autorizado en muchos otros países. La advertencia clave es que el agente terapéutico en la psoriasis es la formulación de éster de ácido fumárico (principalmente DMF), no el ácido fumárico en sí, el cual se absorbe deficientemente y no ejerce ningún efecto terapéutico documentado en este contexto.

5.2 Esclerosis Múltiple (Remitente-Recurrente)

Evidencia Clínica

El dimetilfumarato es una opción de tratamiento oral disponible para la esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente, en una formulación con un recubrimiento gastroentérico mejorado. Su mecanismo de acción comprende efectos inmunomoduladores y la activación de vías de respuesta antioxidante mediadas por Nrf2, que conducen a efectos citoprotectores adicionales.

El DMF se evaluó en dos ensayos de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 2 años de duración: el ensayo DEFINE (1,237 pacientes) y el ensayo CONFIRM (1,430 pacientes); en ambos estudios se compararon dos regímenes de dosificación de DMF (240 mg dos y tres veces al día) con placebo. Ambos estudios mostraron una eficacia sólida; el DMF se asoció con una reducción del 53% en la tasa anualizada de recaídas en DEFINE y del 44% en CONFIRM (ambos p < 0.001). En estos dos ensayos de fase III controlados con placebo, el DMF administrado dos veces al día mostró una reducción del 44 al 53% en la tasa anualizada de recaídas y del 71 al 90% en las nuevas lesiones en la RM; en un ensayo, el DMF ralentizó la acumulación de discapacidad, pero no en el otro.

Un estudio clínico de fase II en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) con un éster de ácido fumárico modificado, BG-12, mostró, como "prueba de principio", una reducción significativa en el número de lesiones realzadas con gadolinio tras 24 semanas de tratamiento en comparación con placebo.

Atrofia Cerebral

Un análisis combinado de los datos de fracción parenquimatosa cerebral de DEFINE y CONFIRM mostró que, entre las semanas 48 y 96, el cambio estimado en la fracción parenquimatosa cerebral fue de −0.0021 para el DMF frente a −0.0033 para el placebo (una reducción del 35.9%; p = 0.0025); la menor tasa de pérdida de volumen cerebral total con el DMF en el segundo año es coherente con sus efectos sobre las recaídas, la discapacidad y las lesiones en la RM.

Aprobación Regulatoria

El dimetilfumarato (Tecfidera®) es el éster metílico del ácido fumárico y fue aprobado en 2013 para su uso en la esclerosis múltiple. El dimetilfumarato es una de las incorporaciones más recientes al arsenal de inmunomoduladores potentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente.

Evaluación de la Solidez de la Evidencia

La evidencia para el DMF (un derivado del ácido fumárico) en la EMRR es sólida: se basa en dos grandes ensayos de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con más de 2,600 pacientes en conjunto, con resultados consistentes en múltiples criterios de valoración clínicos y de RM, y respaldada por análisis post hoc que se extienden hasta 6 años. El DMF está aprobado tanto por la FDA como por la EMA para la EMRR. Nuevamente, es el éster (DMF) —no el ácido fumárico en sí— el agente farmacéutico activo.

5.3 El Ácido Fumárico como Aditivo Alimentario y Acidulante

El ácido fumárico se ha utilizado como acidulante alimentario desde 1946 y está aprobado para su uso como aditivo alimentario en la UE, EE. UU., Australia y Nueva Zelanda; como aditivo alimentario, se usa como regulador de acidez y puede denotarse con el número E E297. Se utiliza generalmente en bebidas y polvos de hornear, y se emplea en la elaboración de tortillas de trigo como conservante alimentario y como ácido en la leudación. El ácido fumárico es un aditivo alimentario común incluido en muchos alimentos procesados para mantener su estabilidad y añadir un sabor ácido; tiene un sabor más ácido que el ácido cítrico, otro aditivo alimentario común.

5.4 Aplicaciones en Alimentación Animal

En la industria alimentaria, el ácido fumárico se utiliza como acidificante para controlar el crecimiento microbiano, ajustar el pH y mejorar el sabor; en la industria de la alimentación animal, el ácido fumárico se utiliza como agente antimicrobiano. El Panel FEEDAP de la EFSA concluyó que el ácido fumárico es seguro para cerdos y aves de corral hasta 20,000 mg/kg en dietas completas, con un margen de seguridad suficiente, y no requiere un contenido máximo para rumiantes debido a sus mayores niveles de tolerancia. El Panel de la EFSA sobre Aditivos y Productos o Sustancias utilizados en la Alimentación Animal (FEEDAP) concluyó que el ácido fumárico sigue siendo seguro en las condiciones de uso autorizadas para animales terrestres, consumidores y el medio ambiente; sin embargo, el Panel no puede concluir sobre la seguridad para animales acuáticos en todas las condiciones de uso autorizadas.

5.5 Áreas Emergentes y de Investigación

En la literatura científica, se describen cualidades esenciales del ácido fumárico y sus ésteres como neuroprotectoras y anticarcinogénicas, eficaces en la psoriasis y la esclerosis múltiple, y capaces de disminuir enfermedades cardíacas inflamatorias. Estudios recientes han revelado que el DMF puede afectar proteínas implicadas en la activación del inflamasoma, la glucólisis y las vías de señalización celular, incluidas JAK-STAT y NF-κB, lo que podría ampliar las posibles aplicaciones clínicas del DMF en diversas patologías, incluidas enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares y pulmonares. Estas áreas siguen siendo mayormente preclínicas o de investigación y aún no están establecidas para uso clínico.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Sistema Inmunitario

La evidencia de estudios recientes apunta a un mecanismo de acción multifactorial del tratamiento con DMF en la EM, que conduce a un equilibrio inmunitario restaurado que favorece un perfil inmunitario más tolerogénico o antiinflamatorio. Las células T muestran aumentos en las células T CD4⁺ y CD8⁺ vírgenes y en los subgrupos antiinflamatorios T reguladores y Th2, y disminuciones en las células T de memoria central, las células T de memoria efectora y los subgrupos T proinflamatorios Th1 y Th17; en las poblaciones de células B, hay un aumento en los subgrupos de transición y B reguladores, y una disminución en las células B de memoria.

Piel (Dermatológico)

La terapia con FAE cuenta con el registro clínico más antiguo y consolidado en dermatología. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria cutánea hiperproliferativa crónica de mediación inmunitaria, en la cual está bien establecido el concepto de red de citocinas. Varios estudios clínicos han demostrado que la terapia sistémica con FAE en pacientes con psoriasis de moderada a grave es eficaz y presenta un buen perfil de seguridad a largo plazo; para uso terapéutico, en Alemania están registrados comprimidos con una mezcla definida de FAE (dimetilfumarato y tres sales diferentes de monoetilfumarato), con evidencia de que el DMF es el componente más esencial con efecto antipsoriásico.

Sistema Nervioso Central

Estudios en animales que utilizan un modelo de desmielinización del sistema nervioso central (encefalomielitis autoinmune experimental inducida por MOG) revelaron una reducción de la microglía y los macrófagos en las lesiones inflamadas tras el tratamiento con FAE. El impacto del DMF directamente dentro del SNC de pacientes con EM sigue siendo en gran medida desconocido.

Metabólico / Mitocondrial

El fumarato, el citrato y el malato son todos intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico, utilizados para producir energía en forma de ATP en humanos y en la mayoría de las células vivas. Como metabolito endógeno producido y consumido continuamente en la respiración celular normal, el fumarato es integral para la fosforilación oxidativa y la función mitocondrial.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

El Ácido Fumárico en sí (Uso Alimentario)

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) recomienda una ingesta diaria de 0 a 6 mg de ácido fumárico por kilogramo de peso corporal; en la Unión Europea, la ingesta segura es de 780 microgramos por persona al día.

Formulaciones de FAE en la Psoriasis

El régimen de tratamiento establecido de FAE en la psoriasis propone un aumento gradual de la dosis según un esquema publicado, lo que ha demostrado mejorar la tolerancia gastrointestinal; en cada paciente, la dosis diaria final debe ajustarse según la respuesta individual y la aparición de efectos adversos. La dosis final puede llegar a 1 a 2 g/día (6 comprimidos de Fumaderm®); la mayoría de los pacientes tratados con ácidos fumáricos requieren de dos a cuatro comprimidos de Fumaderm®, y la dosis no está relacionada ni con el peso corporal ni con la actividad de la enfermedad.

En el tratamiento de la psoriasis, son comunes dosis de varios cientos de miligramos. En el ECA pediátrico de 2021, la exposición media al DMF fue de 301 ± 103 mg al día durante las semanas 5 a 40 en el grupo FAE/FAE, y de 288 ± 138 mg al día durante las semanas 25 a 40 en el grupo placebo/FAE.

DMF en la Esclerosis Múltiple

En dos ensayos pivotales de fase III, el dimetilfumarato a 240 mg dos veces al día redujo las tasas de recaída en aproximadamente un 50% en comparación con placebo. En la esclerosis múltiple, el dimetilfumarato Tecfidera® se recomienda al inicio, durante los primeros 7 días, a razón de 2 × 1 comprimido de 120 mg/día, y después diariamente 2 comprimidos de 240 mg/día.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Conocidas

Ácido Fumárico de Grado Alimentario

El ácido fumárico tiene un estatus de seguridad favorable cuando se utiliza dentro de los límites establecidos, ya que el cuerpo humano lo metaboliza de forma natural; la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha clasificado el ácido fumárico de grado alimentario como Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) cuando se usa conforme a las buenas prácticas de manufactura. El ácido fumárico se considera generalmente no tóxico ni irritante en los niveles utilizados como aditivo alimentario.

Efectos Gastrointestinales (Terapia con FAE)

Los principales efectos secundarios del DMF incluyen síntomas gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea) y enrojecimiento cutáneo, que alcanzan su máximo al inicio del tratamiento. Aproximadamente un tercio de los pacientes desarrolla enrojecimiento, que tiende a disminuir con la terapia continua. Efectos secundarios como sensaciones similares al enrojecimiento y sensaciones de calor, así como trastornos gastrointestinales, generalmente disminuyen de manera significativa con la duración de la terapia.

Efectos Hematológicos: Linfopenia

La leucopenia leve y la linfopenia de moderada a marcada son efectos secundarios habituales de la terapia con FAE, y la eosinofilia se presenta raramente. Casi siempre está presente una linfopenia leve, pero parece tener escasa consecuencia en la mayoría de los casos. La linfopenia (una reducción en el recuento de glóbulos blancos) también es motivo de preocupación seria en entornos farmacéuticos, ya que aumenta el riesgo de infección. En los ensayos de EM de fase III, no hubo un mayor riesgo de infecciones oportunistas; el seguimiento de seguridad recomendado incluye un hemograma completo antes del tratamiento y anualmente durante el mismo.

Riesgo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)

A pesar de un perfil de seguridad general bueno del DMF en la EM, se ha vuelto evidente que no debe descuidarse la vigilancia clínica necesaria; hasta la fecha, los casos reportados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una afección grave asociada con muchas terapias de la EM, ameritan la debida atención en los planes de gestión de riesgos actualizados.

Efectos Renales y Hepáticos

Otros efectos secundarios más graves que se han observado incluyen alteraciones renales y hepáticas, y anomalías en los glóbulos blancos (linfopenia, eosinofilia); es esencial monitorizar regularmente la función renal, la función hepática y el hemograma cuando se toman FAE. Los autores de una serie clínica concluyeron que los efectos adversos de los ésteres de ácido fumárico se limitan a alteraciones transitorias de la función tubular, sin restricción medible de la tasa de filtración glomerular. Estos cambios parecen ser reversibles al suspender el tratamiento, y hasta la fecha no hay reportes de toxicidad grave a largo plazo. El enrojecimiento, los efectos gastrointestinales, la linfopenia y el aumento de las enzimas hepáticas son efectos secundarios reportados.

Embarazo

La tolerancia para el feto no se ha estudiado sistemáticamente, pero la experiencia clínica no publicada con el tratamiento de la psoriasis usando dimetilfumarato de ácido fumárico más etilhidrogenofumarato no mostró indicios de efectos embriotóxicos o teratogénicos; el tratamiento con ácido fumárico no puede recomendarse durante el embarazo, aunque si el tratamiento se aplicó accidentalmente, esto no justifica una interrupción del embarazo basada en el riesgo ni pruebas diagnósticas invasivas. Aunque los estudios en animales no han mostrado evidencia de efectos teratogénicos, los fumaratos no deben administrarse durante el embarazo.

Distinción Importante: Suplemento frente a Formulación Farmacéutica

Las formulaciones de ácido fumárico están disponibles como suplementos de salud y a menudo se comercializan como una alternativa natural para tratar la psoriasis; sin embargo, se absorben deficientemente en el intestino y se excretan por la orina sin ejercer ningún efecto terapéutico. Las preocupaciones de seguridad resumidas anteriormente —linfopenia, efectos renales, elevaciones de enzimas hepáticas— se han documentado específicamente en el contexto de formulaciones farmacéuticas de FAE (Fumaderm®, Skilarence®, Tecfidera®) utilizadas en dosis de varios cientos de miligramos al día o más, no en las concentraciones propias de un aditivo alimentario o de un suplemento típico. Estos dos contextos no deben confundirse al evaluar el riesgo.

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• EFSA FEEDAP Panel. "Safety and efficacy of a feed additive consisting of fumaric acid for all animal species." EFSA Journal, 2024 — PMC (PMCID PMC11500203)
• EFSA Journal 2024: Safety and efficacy of fumaric acid as a feed additive — EFSA
• EU Scientific Committee on Animal Nutrition (SCAN): Report on the Safety of Fumaric Acid — European Commission
• Fumaric Acid: What is it and where is it used? — Drugs.com (citing PubChem/FDA)