Ácido glicirretínico

Ácido glicirretínico

1. Identidad y caracterización química

Nombres y nomenclatura

El ácido glicirretínico (también escrito ácido glicirretico) es el compuesto identificado de manera más rigurosa por su nombre sistemático IUPAC ácido 3β-hidroxi-11-oxo-18β,20β-olean-12-en-29-oico. Sus sinónimos incluyen ácido 18β-glicirretínico (18βGA), enoxolona y ácido glicirretínico, con la designación INCI Glycyrrhetinic acid. Existen dos estereoisómeros naturales: el ácido glicirrícico tiene dos formas de aglicona, el ácido 18β-glicirretínico y el ácido 18α-glicirretínico. La forma 18β predomina en la naturaleza y es el objeto principal de la investigación farmacológica.

El ácido glicirretínico es un triterpenoide pentacíclico del tipo oleaneno, que posee un grupo hidroxilo en C-3, un grupo carboxilo en C-30 y un grupo funcional cetona en C-11. Su masa molecular es de 470,694 g/mol; es insoluble en aceite y solo ligeramente soluble en agua. La fórmula molecular es C₃₀H₄₆O₄ (PubChem CID 10114).

Origen botánico

Glycyrrhiza glabra L. (perteneciente a la familia Leguminosae), comúnmente conocida como regaliz, es una planta medicinal popular que se ha utilizado en la medicina tradicional de todo el mundo por su eficacia etnofarmacológica en el tratamiento de diversas dolencias. Otras especies utilizadas con fines medicinales y como fuentes comerciales incluyen Glycyrrhiza uralensis Fisch. y Glycyrrhiza inflata Batalin. Las partes terapéuticas principales de Glycyrrhiza son las raíces y los rizomas. El regaliz se cultiva ampliamente en Medio Oriente, Asia y Europa.

Presencia y relación con la glicirricina

El ácido glicirretínico no está presente en cantidades libres apreciables en la raíz intacta. Más bien, es la aglicona de la glicirricina (ácido glicirrícico), la saponina principal de la raíz de regaliz. El componente activo más significativo (10 a 25 por ciento) del extracto de raíz de Glycyrrhiza glabra L. es la glicirricina, a veces denominada ácido glicirrícico. La glicirricina es un glucósido que se presenta como una mezcla de sales de calcio, sodio y potasio del ácido glicirricínico; tras la hidrólisis, libera dos moléculas de ácido d-glucurónico y la aglicona ácido 18β-glicirretínico. El extracto de raíz de regaliz contiene entre 2% y 25% de ácido glicirretínico, principalmente en forma del glucósido ácido glicirrícico.

Cuando se ingiere la glicirricina, las bacterias intestinales y las enzimas del intestino la hidrolizan progresivamente hasta sus metabolitos. Tras la ingesta, la sección de aglicona del ácido glicirrícico es hidrolizada por la glucuronidasa para formar dos isómeros, el ácido 18α-glicirretínico y el ácido 18β-glicirretínico. Entre los diversos metabolitos de la glicirricina reportados, el 18β-glicirretil-3-O-sulfato es el compuesto principal hallado en humanos tras el consumo de regaliz, seguido del ácido glicirretínico.

Formas y preparaciones comunes

El ácido glicirretínico aparece en el comercio y en la investigación clínica en varias formas distintas:

• Ácido glicirretínico libre — aislado mediante hidrólisis de ácido glicirrícico purificado; el ácido glicirretínico como ingrediente cosmético se describe con una pureza mínima del 98%, con 0,6% de 24-OH-ácido glicirretínico, no más de 20 µg/g de metales pesados y no más de 2 µg/g de arsénico.
• Carbenoxolona — el éster hemisuccinato del ácido glicirretínico, utilizado como fármaco antiinflamatorio en el Reino Unido. La carbenoxolona es un análogo sintético hidrosoluble del ácido glicirretínico utilizado en el tratamiento de las úlceras pépticas.
• Sales y ésteres del ácido glicirretínico — el ácido glicirretínico y sus sales y ésteres funcionan como agentes saborizantes o acondicionadores de la piel en formulaciones cosméticas.
• Preparaciones de glicirricina (GLP, por sus siglas en inglés) — formulaciones que incluyen glicirricinato diamónico (DG), glicirricina compuesta (CG) e isoglicirricinato de magnesio (MgIG), que representan preparaciones cuyos componentes activos principales son el ácido 18α- y 18β-glicirretínico.
• Regaliz deglicirrizado (DGL, por sus siglas en inglés) — una forma preparada comercialmente en la que se ha reducido el contenido de glicirricina; el proceso de deglicirrización, patentado por primera vez en 1962, emplea principalmente un tratamiento ácido-alcalino que hace que la glicirricina se hidrolice en ácido glicirretínico y precipite, el cual luego se elimina mediante centrifugación, obteniéndose un polvo de DGL con un máximo de 1% de glicirricina residual.
• Preparaciones tópicas — geles, cremas y ungüentos que contienen ácido glicirretínico en concentraciones utilizadas en la investigación dermatológica.

2. Uso tradicional e histórico

Culturas antiguas

Desde el comienzo de la historia registrada, los humanos han hecho uso del regaliz (principalmente la especie Glycyrrhiza glabra L., Leguminosae) como remedio, con tradiciones de diferentes regiones geográficas y diferentes períodos de tiempo que documentan su uso extenso; el primer uso medicinal documentado se remonta a las antiguas culturas asiria, egipcia, china e india. La raíz de regaliz tiene una larga historia de uso que se remonta a las antiguas culturas asiria, egipcia, griega, árabe, china, tibetana e india, donde se utilizaba en prácticas de medicina tradicional para la tos, el asma y la cicatrización de heridas, así como para enfermedades de los pulmones, el hígado y las arterias.

La evidencia física más antigua del uso del regaliz proviene de restos hallados en tumbas egipcias de faraones; en 1923, los arqueólogos descubrieron una gran cantidad de regaliz bien conservado en la tumba de Tutankamón (1343 a 1325 a. C.) en el antiguo Egipto.

Las fuentes griegas proporcionan el primer uso documentado del regaliz como fármaco en Europa. Según Teofrasto (siglos IV-III a. C.), el gran botánico, farmacólogo y discípulo de Platón y Aristóteles, los griegos probablemente aprendieron sobre los usos farmacológicos del regaliz de los escitas, un grupo étnico que vivía al norte y al este de Grecia, en la zona de Ucrania, entre los mares Negro y Caspio. En los siglos IV-III a. C., los griegos utilizaron por primera vez el regaliz como medicina en Europa para tratar el asma, las enfermedades pulmonares y la tos; hacia los siglos IV-V d. C., el regaliz se utilizaba para aliviar la fiebre y el síndrome gripal, y para nutrir y restaurar la circulación sanguínea.

Medicina Tradicional China (MTC)

El ácido glicirretínico es uno de los principales componentes del regaliz (Glycyrrhiza uralensis Fisch y Glycyrrhiza inflata Batal); habiendo sido utilizado en China durante aproximadamente 2000 años como medicina tradicional china (MTC), el regaliz también se utiliza como recurso alimentario según las regulaciones publicadas por la Administración de Alimentos y Fármacos de China. El regaliz es conocido por su alta tasa de utilización en la MTC, comúnmente descrita como "nueve de cada diez prescripciones deben incluir regaliz", según la teoría tradicional china de los fármacos, que le atribuye un "efecto coordinador". Los usos tradicionales incluyen limpiar el calor y eliminar toxinas, aliviar el dolor y la tos, dispersar la flema y armonizar numerosos medicamentos.

Tradición ayurvédica india

Glycyrrhiza glabra L. se conoce en la medicina india como mulaithi y yashtimadu; sus raíces son un ingrediente esencial en los sistemas de medicina tradicional india, donde funcionan como protectores de úlceras, demulcentes, expectorantes y antitusivos.

Tradiciones europeas

En Occidente, los romanos, los griegos, las escrituras del Ayurveda y los antiguos egipcios mencionaron los efectos beneficiosos del regaliz en el tratamiento tradicional de resfriados, tos y escalofríos. Desde el siglo XVIII, el regaliz se ha utilizado en diversas aplicaciones alimentarias, industriales, farmacéuticas y cosméticas. Los usos terapéuticos documentados en todas estas tradiciones se centran casi invariablemente en la raíz y sus preparaciones —decocciones, infusiones, pastas y confitería—, todas las cuales contienen glicirricina, el precursor del ácido glicirretínico. Todos los usos reportados del regaliz, en el pasado y en el presente, hacen referencia al contenido de saponinas y flavonoides presentes en la raíz de regaliz.

3. Constituyentes clave y fitoquímica de la planta madre

Si bien el ácido glicirretínico es el objeto de este artículo, existe dentro de un contexto fitoquímico más amplio. Durante el último siglo, se ha aislado un gran número de componentes del regaliz; los compuestos biológicamente activos hidrosolubles representan del 40% al 50% del peso total de la materia seca del regaliz, y la planta contiene ingredientes biológicamente activos principales como flavonoides, saponinas, esteroles, almidón, aminoácidos, gomas y aceites esenciales, incluyendo glicirricina, glabridina, liquiritina y ácido glicirrícico.

Otros constituyentes triterpénicos incluyen el ácido liquirítico, glicirretol, glabrólido, uralsaponina B, apioglicirricina, araboglicirricina y ácido de regaliz. En la clase de los flavonoides, los componentes activos incluyen liquiritina, ramnoliquirilina, shinflavanona, liquiritigenina, apiósido y neoliquiritina; los isoflavonoides incluyen glabridina, glabrona, glizarina y galbreno; las cumarinas incluyen liqcumarina, glabrocumaronas A y B, herniarina, umbeliferona y glicocumarina.

El ácido glicirretínico se forma cuando el glucósido saponina madre se hidroliza: una molécula de ácido 18-glicirretínico y dos moléculas de ácido glucurónico componen la estructura completa del ácido glicirrícico (ácido 18-glicirretínico-3-O-β-D-glucuronopiranosil-(1→2)-β-D-glucurónido). Los dos isómeros difieren en la orientación espacial del átomo de hidrógeno en C-18; la forma α tiene mayor lipofilia que la forma β, lo que hace que sea más probable que se una a proteínas receptoras dentro del organismo.

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD)

El mecanismo mejor caracterizado y clínicamente más significativo del ácido glicirretínico es su potente inhibición de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD). El ácido glicirretínico ejerce sus efectos principalmente a través de su papel como inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2), la enzima responsable de convertir el cortisol activo en su forma inactiva, la cortisona; al inhibir la 11β-HSD2, el ácido glicirretínico aumenta los niveles de cortisol activo, lo que a su vez afecta diversas vías metabólicas e inmunitarias.

El ácido glicirretínico es conocido por su actividad antiinflamatoria, actuando como un inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa responsable de la conversión del cortisol en cortisona, y como resultado, funciona como un agente antiinflamatorio glucocorticoide indirecto al prolongar la vida media del cortisol. En términos cuantitativos, el ácido 18β-glicirretínico inhibió potentemente la actividad de la 11β-HSD en homogeneizados hepáticos (IC₅₀ para la inhibición de la producción de cortisona = 0,09 µM) y renales (IC₅₀ = 0,36 µM) en ensayos de laboratorio.

Los dos isómeros muestran actividad selectiva en los dos subtipos de la enzima: el ácido 18α-glicirretínico inhibe preferentemente la actividad de la 11β-HSD-1, mientras que el ácido 18β-glicirretínico inhibe selectivamente la actividad de la 11β-HSD-2. Se ha confirmado que la administración oral de ácido 18β-glicirretínico induce esta respuesta glucocorticoide in vivo.

4.2 Activación del receptor mineralocorticoide y efectos electrolíticos

Una consecuencia directa de la inhibición de la 11β-HSD2 en el riñón es un estado de pseudomineralocorticismo. Los metabolitos de la glicirricina inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2), que normalmente descompone el cortisol en cortisona inactiva en el nefrón distal, induciendo así actividad del receptor mineralocorticoide. El receptor mineralocorticoide estabiliza los canales epiteliales de sodio en el lado apical de la célula principal del túbulo colector cortical, lo que aumenta la reabsorción de sodio, correspondiendo a edema periférico, hipertensión y menor actividad de renina plasmática, mientras que el potasio se excreta a través del canal de potasio medular externo renal, resultando en hipopotasemia.

El ácido glicirretínico también es un inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (EC₅₀ = 300 nM) y se ha comprobado que inhibe las corrientes de Ca²⁺ sensibles al voltaje con un efecto significativo a 10 µM (18β-GA). Se ha demostrado que la exposición crónica moderada o aguda alta al ácido glicirretínico causa aumento de la excreción de potasio, retención de sodio y agua, aumento de peso corporal, alcalosis, supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, hipertensión y parálisis muscular.

4.3 Inhibición de la vía de señalización NF-κB

Se ha comprobado que el ácido glicirretínico interfiere con la vía NF-κB, un regulador crucial de la inflamación; al inhibir la activación de NF-κB, el ácido glicirretínico reduce la producción de citocinas y mediadores proinflamatorios, mostrando así propiedades antiinflamatorias. El mecanismo antiinflamatorio del ácido glicirretínico y la glicirricina se realiza a través de citocinas que incluyen el interferón-γ, el factor de necrosis tumoral-α, la interleucina-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e IL-17.

4.4 Inhibición de HMGB1

La glicirricina, su metabolito el ácido glicirretínico y otros compuestos derivados del regaliz ejercen potentes efectos antiinflamatorios a través de una amplia gama de mecanismos, incluyendo la inhibición de la proteína de alta movilidad grupo caja 1 (HMGB1), el bloqueo de uniones en hendidura y el antagonismo del receptor adrenérgico α₂A. HMGB1 es un mediador de citocinas proinflamatorio liberado durante el estrés celular y la infección viral. En modelos de infección por el virus de la hepatitis murina (MHV), el tratamiento con ácido glicirretínico inhibió la activación de respuestas inflamatorias hepáticas al bloquear la actividad de la citocina HMGB1 (high-mobility group box 1).

4.5 Bloqueo de los canales de unión en hendidura

El ácido glicirretínico es un potente bloqueador no selectivo de los canales de unión en hendidura (18α-GA — EC₅₀ = 1,5 µM; 18β-GA — EC₅₀ = 2 µM). Los canales de unión en hendidura median la comunicación intercelular, y su bloqueo por el ácido glicirretínico se ha explorado en contextos neurológicos y cardiovasculares. La investigación ha estudiado bloqueadores de hemicanales de unión en hendidura permeables a la barrera hematoencefálica (BHE) basados en el ácido glicirretínico; cabe destacar que el propio ácido glicirretínico y su derivado carbenoxolona apenas penetran la BHE intacta en condiciones como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Alzheimer.

4.6 Actividad antioxidante

El ácido 18β-glicirretínico, con una estructura similar a la del cortisol, puede imitar la actividad del cortisol al inhibir la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; también inhibe la activación de la vía clásica del complemento y reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno (ERO), ejerciendo efectos antiinflamatorios y similares a los de la hormona glucocorticoide. Se ha demostrado que la glicirricina y el ácido glicirretínico poseen propiedades antioxidantes, así como sólidas propiedades antiinflamatorias, antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras.

4.7 Interacciones con hormonas esteroideas

La conformación de los anillos D y E del ácido glicirretínico se asemeja mucho a la de la prednisolona, lo que le permite unirse fácilmente a las células diana de las hormonas esteroideas, lo que confiere sus efectos antitóxicos. El ácido glicirretínico también puede inhibir la actividad de la 5β-reductasa citosólica y de la enzima 3β-HSD microsomal in vivo.

4.8 Inhibición de las enzimas del citocromo P450

El ácido glicirretínico se ha utilizado clínicamente en el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica; en evaluaciones de laboratorio, disminuyó considerablemente la actividad del CYP3A4, con valores de IC₅₀ de 8,195 µM en microsomas hepáticos humanos (HLM) y 7,498 µM en sistemas enzimáticos de CYP3A4 recombinante expresado a partir de ADNc, utilizando un sustrato de sonda de midazolam. Los resultados mostraron que el ácido glicirretínico podía inhibir la actividad del CYP3A4 de manera competitiva, con un valor de Ki de 1,57 µM en HLM; adicionalmente, el CYP2C9 y el CYP2C19 también pudieron ser inhibidos significativamente por el ácido glicirretínico, con valores de IC₅₀ de 42,89 y 40,26 µM en HLM, respectivamente.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Hepatoprotección y enfermedad hepática

El uso hepatoprotector de compuestos derivados de la glicirricina (de la cual el ácido glicirretínico es el metabolito activo) es una de las áreas clínicamente más desarrolladas. El ácido glicirrícico/ácido glicirretínico se ha utilizado clínicamente durante más de 20 años en pacientes con hepatitis crónica en China y Japón, y muestra un efecto terapéutico satisfactorio en muchas otras enfermedades. Las acciones farmacológicas incluyen la inhibición de la apoptosis y la necrosis hepática; acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras; efectos antivirales; y efectos antitumorales.

Una revisión narrativa de 2026 evaluó críticamente la evidencia clínica en las principales enfermedades hepáticas, incluyendo la hepatitis viral, la lesión hepática inducida por fármacos, la enfermedad hepática alcohólica, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la hepatitis autoinmune; destacó la heterogeneidad en los diseños de los estudios y la concentración geográfica de la evidencia; las formulaciones estudiadas incluyen el glicirricinato diamónico (DG), la glicirricina compuesta (CG) y el isoglicirricinato de magnesio (MgIG). Estudios clínicos han demostrado que la terapia con inyección de glicirricina puede reducir con éxito la incidencia de carcinoma hepatocelular y los niveles de ALT en pacientes con enfermedad hepática crónica relacionada con la hepatitis C; al combinarse con la medicina occidental convencional en el tratamiento de la hepatitis ictérica aguda, la inyección de glicirricina compuesta mejoró eficazmente los parámetros de la función hepática de los pacientes, reduciendo notablemente los niveles de bilirrubina total, ALT y AST.

El ácido glicirretínico se ha considerado un agente antiinflamatorio para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo la hepatitis, aunque el mecanismo por el cual inhibe la lesión inflamatoria hepática viral no se comprende completamente. La evidencia en este ámbito proviene predominantemente de entornos clínicos asiáticos (chinos y japoneses), a menudo utilizando preparaciones inyectables de glicirricina en lugar de ácido glicirretínico oral aislado. La mayoría de los ensayos publicados son de calidad moderada, con una variabilidad significativa en la formulación, la dosis y la etapa de la enfermedad. Fuerza de la evidencia: moderada para las preparaciones de glicirricina; preliminar para el ácido glicirretínico aislado en estudios en humanos.

5.2 Modulación antiinflamatoria e inmunológica

Se ha demostrado que la glicirricina y el ácido glicirretínico poseen propiedades antioxidantes, así como sólidas propiedades antiinflamatorias, antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Los mecanismos antiinflamatorios son multidiana y están bien establecidos a nivel mecanístico en estudios celulares y en animales.

El ácido 18β-glicirretínico puede inhibir la expresión del componente C2 del complemento; entre las enfermedades inflamatorias, especialmente en las enfermedades inflamatorias pulmonares, el ácido 18β-glicirretínico combinado con hidrocortisona puede mostrar un efecto sinérgico. También se ha demostrado que el ácido glicirretínico reduce la producción de TNF-α y la activación de NF-κB, y suprime la inflamación de la oreja de ratón estimulada por el activador tisular del plasminógeno.

La evidencia clínica en humanos para el ácido glicirretínico como agente antiinflamatorio oral independiente es muy limitada. La mayor parte de los datos mecanísticos disponibles proviene de estudios celulares in vitro y modelos animales in vivo. Fuerza de la evidencia: sólida a nivel mecanístico/preclínico; débil a nivel de estudios clínicos aislados en humanos.

5.3 Actividad antiviral

La glicirricina y sus metabolitos (incluido el ácido glicirretínico) tienen una amplia gama de actividades antivirales contra virus como el virus de la hepatitis, el virus del herpes y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Tanto el ácido glicirricínico como el ácido glicirretínico han mostrado propiedades fisiológicas antivirales y anticancerígenas similares.

El ácido 18-β-glicirretínico, un constituyente activo del ácido glicirrícico, muestra actividad antiviral contra varios virus de ADN y ARN, posiblemente debido a la activación de NF-κB y la inducción de la secreción de IL-8. La glicirricina se ha utilizado en Japón durante más de 20 años por vía oral y como el fármaco intravenoso Stronger Neo-Minophagen C (SNMC).

El ácido glicirrícico y su principal metabolito, el ácido glicirretínico, son los principales ingredientes activos de las raíces de regaliz, ampliamente utilizadas en países del este de Asia (China, Japón), y estos ingredientes y sus derivados desempeñan un papel importante en el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente enfermedades infecciosas como la COVID-19 e infecciones hepáticas. La mayor parte de la evidencia antiviral específica para el ácido glicirretínico (a diferencia de la glicirricina) proviene de estudios in vitro y en animales. Los datos clínicos en humanos específicos sobre el ácido glicirretínico aislado como antiviral son escasos. Fuerza de la evidencia: preliminar a moderada; predominantemente preclínica, con algunos datos clínicos para preparaciones de glicirricina en hepatitis C y herpes.

5.4 Aplicaciones dermatológicas

En cuanto a la aplicación tópica, se ha demostrado que la glicirricina y su metabolito el ácido 18β-glicirretínico tienen propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias y antioxidantes, siendo particularmente útiles en afecciones cutáneas como la dermatitis atópica, la hiperpigmentación y la alopecia androgénica; se ha centrado la atención en su papel en la prevención y el control de diversas afecciones cutáneas, incluyendo enfermedades relacionadas con la inflamación como la dermatitis atópica y el fotoenvejecimiento cutáneo inducido por rayos UV.

Se ha demostrado que el ácido glicirretínico y la licochalcona A del regaliz son eficaces en el tratamiento de la dermatitis atópica. La saponina esteroidea β-ácido glicirretínico es el compuesto antiinflamatorio del regaliz mejor estudiado; en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de comparación intraindividual, se investigó el efecto de un ungüento con 2,5% de β-ácido glicirretínico sobre el tejido graso subcutáneo del muslo en 18 voluntarias; al aplicarse dos veces al día durante 4 semanas, el ungüento con β-ácido glicirretínico redujo significativamente la circunferencia del muslo en comparación con el muslo contralateral no tratado o tratado con placebo.

El ácido glicirretínico también tiene una influencia beneficiosa sobre las úlceras pépticas, asociada con su fuerte actividad in vitro contra 29 cepas diferentes de H. pylori; su eficacia contra cepas resistentes a la claritromicina da esperanza de que pueda servir como agente terapéutico alternativo contra H. pylori. Sin embargo, estas observaciones provienen principalmente de estudios de laboratorio. Fuerza de la evidencia para aplicaciones dermatológicas: preliminar a moderada en estudios en humanos (ensayos pequeños y datos observacionales); el fundamento mecanístico está bien establecido.

5.5 Carbenoxolona en la enfermedad de úlcera péptica y la función cognitiva

La carbenoxolona, el éster hemisuccinato sintético del ácido glicirretínico, tiene una historia clínica establecida en la enfermedad de úlcera péptica. Se utilizó históricamente como fármaco antiulceroso antes de la aparición de los inhibidores de la bomba de protones. Más recientemente, su acción inhibidora de la 11β-HSD se ha explorado en el contexto de la función cognitiva. Tanto la carbenoxolona como el ácido glicirretínico son inhibidores no específicos de las 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11β-HSD), involucradas en la interconversión entre el cortisol activo y la cortisona inactiva; la 11β-HSD tipo 1 convierte la cortisona en cortisol, mientras que la 11β-HSD tipo 2 cataliza la reacción inversa. Con base en el análisis de tejido humano post mortem, la 11β-HSD1 es el tipo principal presente en el cerebro, incluyendo el hipocampo y la corteza frontal; por lo tanto, se podría esperar que los inhibidores de la 11β-HSD reduzcan los niveles cerebrales de cortisol activo y atenúen el daño asociado al estrés; en un ensayo controlado aleatorizado pequeño, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, el tratamiento con carbenoxolona (100 mg tres veces al día más 10 mg/día de amilorida) durante 4 semanas mejoró los resultados de memoria verbal. Este ensayo en humanos es pequeño y los resultados requieren replicación. Fuerza de la evidencia para los efectos cognitivos de la carbenoxolona: preliminar.

5.6 Actividad anticancerígena

El ácido glicirretínico es uno de los muchos triterpenoides pentacíclicos interesantes que muestran una actividad anticancerígena significativa al desencadenar la apoptosis en líneas celulares tumorales. Mediante la inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR, la glicirricina/ácido glicirretínico modula la supervivencia celular y la apoptosis, regula a la baja la expresión de proteínas relacionadas con el ciclo celular como la ciclina D1 y la survivina, y promueve la apoptosis de las células tumorales.

Tanto el ácido glicirrícico como el ácido glicirretínico tienen efectos farmacológicos contra tumores, inflamación, infecciones virales, enfermedades hepáticas, enfermedades neurológicas y enfermedades metabólicas. Sin embargo, esencialmente toda la evidencia anticancerígena específica para el ácido glicirretínico reside en estudios de cultivo celular (in vitro) y modelos animales. Ningún ensayo clínico aleatorizado de alta calidad en humanos ha evaluado el ácido glicirretínico aislado como tratamiento del cáncer. Fuerza de la evidencia: solo preclínica; aún no establecida en ensayos clínicos en humanos.

5.7 Efectos gastrointestinales y homeostasis intestinal

El ácido glicirretínico es uno de los principales componentes de la medicina tradicional china regaliz, que coordina y potencia los efectos de otros medicamentos en las prescripciones tradicionales; la investigación ha encontrado que el ácido glicirretínico puede promover la proliferación, disminuir la tasa de apoptosis y atenuar la detención del crecimiento y el retraso en la restitución tras una lesión en las células epiteliales intestinales. En ensayos in vivo, se demostró que el ácido glicirretínico mantiene la integridad del epitelio intestinal bajo 48 horas de ayuno en ratas al elevar HuR y sus genes descendentes como EGF, EGFR y MEK, sugiriendo, a través de la modulación de HuR, que podría promover la homeostasis del epitelio intestinal.

La evidencia clínica en humanos para estos mecanismos gastrointestinales es limitada. Fuerza de la evidencia: preclínica; la evidencia en humanos es en gran medida indirecta (a través de preparaciones de glicirricina y la historia de la carbenoxolona en úlceras).

5.8 Actividad antimicrobiana

Una revisión en el International Journal of Cosmetic Science examinó las valiosas propiedades biológicas del ácido glicirretínico, destacando sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antimicrobianas clave. Estudios de laboratorio han demostrado actividad contra una gama de bacterias y hongos. El ácido 18β-glicirretínico inhibe la supervivencia del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y atenúa la expresión de genes de virulencia. Para mejorar la actividad antibacteriana del ácido glicirretínico y minimizar sus efectos secundarios, se han desarrollado sistemas nanotransportadores basados en PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico)); las nanopartículas de PLGA cargadas con ácido glicirretínico han demostrado mayor actividad contra S. aureus, S. epidermidis y P. aeruginosa que el ácido glicirretínico solo. Fuerza de la evidencia: principalmente in vitro; no existen datos clínicos establecidos en humanos para indicaciones antimicrobianas.

5.9 Neuroprotección

Se han demostrado efectos neuroprotectores del ácido glicirrícico y del ácido 18β-glicirretínico en células PC12 mediante la modulación de la vía PI3K/Akt. Algunos informes muestran que el ácido 18β-glicirretínico probablemente sea responsable de la mejora de la disfunción del transporte de glutamato en los astrocitos, y que la inhibición de la actividad de la proteína cinasa C podría estar relacionada con su eficacia farmacológica. Estas observaciones se derivan de modelos celulares y animales. Fuerza de la evidencia: solo preclínica.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Con base en la literatura revisada por pares disponible, el ácido glicirretínico se ha estudiado en asociación con los siguientes sistemas corporales:

• Hígado y sistema hepatobiliar: Hepatoprotección, efectos antiinflamatorios y antivirales en la hepatitis, reducción de la elevación de las enzimas hepáticas (ALT, AST), inhibición de la apoptosis hepática, efectos antifibróticos.
• Sistema endocrino y adrenal: Inhibición de la interconversión cortisol/cortisona a través de la 11β-HSD, efectos que imitan a los mineralocorticoides, efectos sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona.
• Sistemas cardiovascular y renal: Retención de sodio, excreción de potasio, elevación de la presión arterial (como efecto adverso a dosis altas), y estudiado de manera protectora en modelos de lesión oxidativa tubular renal.
• Sistema inmunológico: Modulación de la producción de citocinas, inhibición de la señalización NF-κB, modulación de la vía del complemento, inhibición de HMGB1.
• Piel (sistema tegumentario): Actividad antiinflamatoria, antimicrobiana y antioxidante para la dermatitis atópica, hiperpigmentación, dermatitis de contacto, acné, daño cutáneo inducido por rayos UV.
• Sistema gastrointestinal: Apoyo a la integridad del epitelio intestinal, actividad anti-H. pylori, uso histórico en la enfermedad de úlcera péptica (a través de la carbenoxolona).
• Sistema nervioso: Bloqueo de hemicanales de unión en hendidura; neuroprotección estudiada en modelos celulares y animales; efectos cognitivos a través de la inhibición de la 11β-HSD1 (carbenoxolona, estudio pequeño en humanos).
• Oncológico (preclínico): Inducción de apoptosis, detención del ciclo celular, modulación de la vía PI3K/Akt/mTOR en líneas celulares tumorales.
• Antiviral: Amplia actividad antiviral estudiada contra virus de ADN y ARN, incluyendo virus de la hepatitis y el virus del herpes simple.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis y formas aparecen en la literatura científica citada. Se trata de valores reportados en estudios específicos y no de recomendaciones.

• Preparaciones cosméticas/dermatológicas tópicas: En productos cosméticos, el ácido glicirretínico no está regulado en cuanto a dosis; la dosis recomendada para inducir beneficios se sitúa entre 0,5% y 2% en el producto terminado.
• Ungüento tópico (investigación clínica): En un estudio clínico, se aplicó un ungüento con 2,5% de β-ácido glicirretínico dos veces al día durante 4 semanas a 18 voluntarias.
• Ácido glicirretínico oral (investigación en animales): El ácido glicirretínico a 200 mg/kg por vía oral inhibió significativamente la actividad de la 11β-HSD en el hígado y el riñón de rata a las 3 horas de la administración en experimentos con roedores.
• Carbenoxolona (ensayo clínico en humanos): En un ECA pequeño, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, se administró tratamiento con carbenoxolona a 100 mg tres veces al día más 10 mg/día de amilorida durante 4 semanas.
• Ácido glicirretínico, intraperitoneal (modelo animal de hepatitis): En un modelo de virus de la hepatitis murina, a los ratones se les inyectó ácido glicirretínico a 20 mg/kg por vía intraperitoneal cada dos días (tres veces en total).
• Modelo animal de colestasis (intraperitoneal): En un modelo de lesión hepática colestásica inducida por ácido litocólico, se inyectó ácido glicirretínico (50 mg/kg) por vía intraperitoneal en ratones C57BL/6.
• Regaliz deglicirrizado (DGL): Los productos de regaliz orales que no contienen glicirricina (regaliz deglicirrizado) podrían ser seguros hasta por 4 meses.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Pseudoaldosteronismo (pseudohiperaldosteronismo)

El efecto adverso mejor documentado y clínicamente más significativo de la exposición al ácido glicirretínico (a través del consumo de regaliz o de suplementos) es el pseudoaldosteronismo inducido por fármacos. El pseudohiperaldosteronismo (PHA) se caracteriza por hipertensión, hipopotasemia y una disminución de los niveles de renina y aldosterona plasmáticas; la causa dietética más frecuente es el exceso de ingesta de regaliz, y el efecto es mediado por el metabolito activo ácido glicirretínico, que actúa bloqueando la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 y uniéndose al receptor mineralocorticoide como agonista.

La ingesta continua de grandes cantidades de regaliz es una causa ampliamente conocida de pseudohiperaldosteronismo que conduce a hipertensión e hipopotasemia; estas manifestaciones suelen ser leves, aunque en algunos casos pueden generar complicaciones potencialmente mortales, incluyendo arritmias, parálisis muscular, rabdomiólisis y coma.

El manejo del PHA inducido por regaliz depende de varios factores individuales, como la edad, el sexo, las comorbilidades, la duración y la cantidad de ingesta de regaliz, y el metabolismo; el cuadro clínico generalmente revierte al suspender el regaliz, pero en ocasiones los efectos similares a los mineralocorticoides pueden ser críticos y persistir durante varias semanas, requiriendo tratamiento con bloqueadores del receptor mineralocorticoide y suplementos de potasio.

8.2 Riesgo cardiovascular

El regaliz contiene glicirricina, que puede causar efectos adversos graves como latidos cardíacos irregulares y paro cardíaco, especialmente cuando se consume en grandes cantidades o a largo plazo; incluso pequeñas cantidades de glicirricina provenientes de productos de raíz de regaliz se han relacionado con efectos adversos graves en personas que consumen mucha sal, en personas con hipertensión y en personas con afecciones cardíacas o renales.

8.3 Factores de riesgo de toxicidad

La dosis alta y el uso prolongado de regaliz son factores de riesgo constitucionales para el pseudoaldosteronismo; la glicirricina administrada por vía oral es hidrolizada eficazmente a ácido glicirretínico por las bacterias intestinales en pacientes con estreñimiento, lo que aumenta la biodisponibilidad de los metabolitos de la glicirricina; en condiciones de hipoalbuminemia, las fracciones no unidas del metabolito pueden alcanzar la 11β-HSD2 en el nefrón distal. La edad avanzada se asocia con una función reducida de la 11β-HSD2, y se ha reportado que varios medicamentos concomitantes, como los diuréticos, afectan el fenotipo; los factores de riesgo incluyen la dosis diaria, el uso prolongado, el estreñimiento, la hipoalbuminemia, la bilirrubina directa elevada, la edad avanzada y los medicamentos concomitantes.

La disfunción hepática, el trastorno por consumo de alcohol y la variabilidad metabólica interindividual pueden retrasar notablemente la eliminación del ácido glicirretínico, aumentando el riesgo de toxicidad persistente incluso con una exposición moderada.

El efecto inhibidor sobre la 11β-HSD2 ocurre incluso a bajas concentraciones de ácido glicirretínico; el efecto directo sobre los receptores mineralocorticoides suele ser insignificante y, por lo tanto, solo se observa en casos de sobreconsumo crónico.

8.4 Embarazo

El peso al nacer y la presión arterial materna no estuvieron relacionados con el nivel de consumo de ácido glicirrícico en 1049 mujeres finlandesas con bebés, pero los bebés cuyas madres consumieron más de 500 mg por semana tuvieron mayor probabilidad de nacer antes de las 38 semanas. Esto sugiere un riesgo potencial de parto prematuro con niveles más altos de ingesta de glicirricina durante el embarazo.

8.5 Interacciones farmacológicas — Inhibición del citocromo P450

El ácido glicirretínico, el metabolito activo del regaliz, puede aumentar la toxicidad del bakuchiol (el principal ingrediente químico de Psoralea corylifolia), al inhibir sus enzimas de desintoxicación CYP450. De manera más general, el ácido glicirretínico disminuyó considerablemente la actividad del CYP3A4, con valores de IC₅₀ de 8,195 µM en HLM, e inhibió esta actividad de manera dependiente de la dosis, pero no del tiempo. El CYP3A4 es responsable del metabolismo de una gran proporción de fármacos; la inhibición de esta enzima por el ácido glicirretínico aumenta el potencial de niveles plasmáticos elevados de fármacos sustrato del CYP3A4 coadministrados.

8.6 Interacciones con corticosteroides

Se han reportado interacciones entre el regaliz y los corticosteroides. Debido a que el ácido glicirretínico potencia la actividad del cortisol endógeno a través de la inhibición de la 11β-HSD, el uso concurrente con corticosteroides exógenos puede amplificar los efectos glucocorticoides. Entre las enfermedades inflamatorias, especialmente en las enfermedades inflamatorias pulmonares, el ácido 18β-glicirretínico combinado con hidrocortisona puede mostrar un efecto sinérgico.

8.7 Seguridad tópica

La raíz de regaliz tópica podría ser segura para uso a corto plazo, pero puede causar irritación cutánea en algunas personas.

8.8 Cinética de los metabolitos y excreción biliar

Los metabolitos del ácido glicirretínico están altamente unidos a la albúmina en la circulación sanguínea y se excretan predominantemente en la bilis a través de la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 2 (Mrp2). Esto tiene implicaciones para los pacientes con insuficiencia hepática, ya que la disfunción de la excreción biliar puede conducir a la acumulación de metabolitos.

9. Resumen general de la evidencia

El ácido glicirretínico es un triterpenoide pentacíclico farmacológicamente multidiana, con un rico cuerpo de datos mecanísticos y preclínicos. Su acción farmacológica más sólidamente establecida —la inhibición de la 11β-HSD— está respaldada tanto bioquímicamente como por su consecuencia clínica directa (el pseudoaldosteronismo). La evidencia clínica para aplicaciones terapéuticas específicas (particularmente la hepatoprotección mediante preparaciones de glicirricina) es más sólida en entornos clínicos asiáticos y se refiere predominantemente a preparaciones inyectables o combinadas, en lugar de ácido glicirretínico oral aislado. Se han completado algunos estudios sobre el regaliz en personas, pero no hay suficiente evidencia de alta calidad para respaldar claramente su uso en ninguna condición de salud. Áreas como la actividad anticancerígena, el uso antimicrobiano y la neuroprotección permanecen en la etapa preclínica según la literatura actual. Las aplicaciones dermatológicas y hepatológicas son las más desarrolladas clínicamente, aunque incluso estas requieren ensayos independientes más grandes y bien controlados.

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