Higenamina (Norcoclaurina)
1. Identidad
Nombres químicos y clasificación
La higenamina (1-(4-hidroxibencil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6,7-diol), también llamada dl-demetilcoclaurina o norcoclaurina, es un alcaloide de benzilisoquinolina de origen vegetal, originalmente aislado de la raíz de Aconitum (una hierba comúnmente utilizada en la medicina tradicional china) como compuesto cardiotónico activo por Kosuge en 1976. Pertenece a la clase estructural de las protoberberinas. El nombre IUPAC del compuesto es 1-[(4-hidroxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6,7-diol, y su fórmula molecular y peso molecular son C16H17NO3 y 271.31 g/mol, respectivamente.
El compuesto tiene el número de registro CAS 5843-65-2. Es un análogo estructural de las catecolaminas y posee características similares a las de los ligandos de los receptores adrenérgicos.
Fuentes botánicas
La higenamina [(±)-higenamina, norcoclaurina, 1-(4-hidroxibencil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-isoquinolindiol] es un alcaloide presente en numerosas especies vegetales, incluyendo Annona squamosa, Aconitum carmichaelii y Plumula nelumbinis, algunas de las cuales se utilizan comúnmente en la medicina herbal asiática y china.
Según la literatura publicada, Nelumbo nucifera, Tinospora crispa, Nandina domestica, Gnetum parvifolium, Asarum siebodii, Asarum heterotropoides, Aconitum carmichaelii y Aristolochia brasiliensis son plantas confirmadas como contenedoras de higenamina. El compuesto se encuentra específicamente en Nandina domestica (fruto), Aconitum carmichaelii (raíz), Asarum heterotropioides, Galium divaricatum (tallo y enredadera), Annona squamosa y Nelumbo nucifera (semillas de loto).
Su inclusión en los suplementos nutricionales puede darse por su presencia natural en ingredientes botánicos o como un aditivo sintético, a menudo agregado en cantidades de miligramos. En la actualidad, la higenamina puede fabricarse (sintetizarse) o extraerse de dichas plantas.
Formas y preparaciones comunes
Como ingrediente de suplementos dietéticos, se ha comercializado en productos para la pérdida de peso, el aumento de energía y el rendimiento atlético. La higenamina está presente en algunos suplementos nutricionales; productos que suelen comercializarse por sus propiedades estimulantes/de control de peso. La higenamina puede aparecer en las declaraciones de etiqueta del producto ya sea como higenamina, por su nombre químico, o su inclusión puede inferirse por referencia a un ingrediente botánico. En algunos casos en que se indica una fuente botánica, la presencia de higenamina no siempre proviene de fuentes naturales, sino que puede ser sintetizada químicamente.
El ingrediente sintético higenamina no es un suplemento dietético legal, aunque puede aparecer de forma natural en diversas plantas, incluyendo Nandina domestica, que se utiliza comúnmente en pastillas para la garganta en Japón.
2. Uso tradicional e histórico
Medicina tradicional china (MTC)
La higenamina es un compuesto activo extraído de las raíces del Fuzi (Aconitum carmichaelii), que se ha utilizado ampliamente en textos médicos antiguos chinos para enfermedades caracterizadas por un deterioro físico grave o casos al borde de la muerte. "Fu Zi" se refiere a la raíz procesada de Aconitum carmichaelii Debeaux, también conocido como acónito chino. "Fu Zi" fue registrado por primera vez en el Shen Nong Ben Cao Jing, y fue clasificado en el "grado más bajo" debido a su grave toxicidad cuando se usa incorrectamente, en sobredosis, procesado de forma inadecuada, o combinado erróneamente con otras hierbas.
El Fuzi es el producto procesado de la raíz secundaria de Aconitum carmichaeli Debx, registrado en el Shennong's Classic of Materia Medica como de naturaleza cálida y sabor pungente. El Fuzi se ha utilizado como medicina tradicional china en China durante siglos y ofrece potencial terapéutico para la insuficiencia cardíaca, la artritis reumatoide, la gastroenteritis, la depresión y otras enfermedades.
En China y Japón, el remedio popular Aconitum japonicum Thunb., una fuente de higenamina, se ha utilizado ampliamente durante siglos para tratar el colapso, el síncope, la fiebre reumática, el dolor articular, la gastroenteritis, la diarrea, el edema, el asma bronquial, diversos tumores y algunos trastornos endocrinos como la menoxenia.
"Fu Zi" se utiliza ampliamente en todo tipo de preparaciones de la MTC y aparece en un 13.20% de las 500 fórmulas bien conocidas e históricamente exitosas. Existen dos decocciones famosas de la MTC llamadas "Si Ni Tang" y "Fu Shen Tang", en las que la composición de "Fu Zi" supera el 50% y el 60%, respectivamente. Durante siglos, estas preparaciones se usaron para tratar la insuficiencia cardíaca y el colapso, el infarto de miocardio y el shock.
A lo largo de su larga historia de uso, se han empleado diversos métodos de procesamiento, incluyendo el lavado con agua, el remojo en vinagre y la ebullición con Radix Glycyrrhizae y frijoles negros, para reducir la toxicidad del Fuzi y mejorar su eficacia.
Uso tradicional en otras culturas y plantas
Las formulaciones tradicionales con higenamina se han utilizado durante miles de años dentro de la medicina china y provienen de diversas fuentes, incluyendo frutas y orquídeas. Los miembros del género Aconitum se han utilizado durante milenios, tanto como venenos como medicinas, en la cultura oriental.
La higenamina, un ingrediente activo de Aconiti Lateralis Radix Praeparata, se ha utilizado tradicionalmente como estimulante cardíaco y agente antiinflamatorio en países orientales. Según datos de la medicina popular oriental, las plantas que contienen higenamina pueden proporcionar numerosos beneficios para la salud. Los atletas profesionales pueden ingerir estas plantas sin saber que contienen higenamina; estas hierbas se utilizan en tratamientos para diferentes afecciones y en diversos alimentos y suplementos alimenticios además de en la medicina popular.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
Estructura química y función biosintética
La higenamina, también conocida como norcoclaurina o dl-demetilcoclaurina, es un alcaloide de origen vegetal que pertenece a la clase estructural de las protoberberinas. Fue aislada inicialmente como el componente cardiotónico activo del Aconitum por Kosuge en 1976. En el contexto de las plantas madre que contienen higenamina, la higenamina es solo uno de varios alcaloides biológicamente activos presentes. Por ejemplo, el Fuzi está compuesto de varios alcaloides, como los alcaloides diterpenoides diéster, la aconitina, la hipoaconitina y la higenamina (HG). También contiene lípidos, tales como ácidos grasos, fosfatidato de calcio y esteroides.
Propiedades farmacológicas
Los estudios realizados durante las últimas cuatro décadas sobre la higenamina han revelado sus diversas propiedades farmacológicas, tales como efecto inotrópico y cronotrópico positivo, activación del efecto del canal lento, efecto de relajación vascular y traqueal, efecto antitrombótico, antiapoptótico y antioxidante, y efecto antiinflamatorio e inmunomodulador.
4. Mecanismos de acción
Actividad en receptores adrenérgicos
La higenamina actúa como agonista de los receptores adrenérgicos β1 y β2 (β1-/β2-AR). Debido a que la higenamina es estructuralmente similar a las catecolaminas, puede activar tanto el β1-AR como el β2-AR; sin embargo, el mecanismo exacto de acción de la higenamina sigue siendo desconocido.
La higenamina puede actuar como agonista β-AR e inhibidor α-AR. Mediante un ensayo de detección de alto rendimiento, los investigadores identificaron a la higenamina como un potente agonista de los receptores β-adrenérgicos. Experimentos adicionales con inhibidores específicos demostraron que la higenamina activaba tanto el receptor β1-adrenérgico como el receptor β2-adrenérgico. La inhibición de su acción mediante la toxina pertussis (un inhibidor de Gi) indicó que se trata de un agonista dual Gs/Gi del receptor β2-adrenérgico. Los experimentos de contractilidad demostraron un efecto inotrópico positivo de la higenamina.
Estudios realizados en sistemas in vitro aislados, preparaciones de animales enteros y un pequeño número de estudios clínicos sugieren que la higenamina actúa, en parte, como agonista del receptor β2-adrenérgico. Las herramientas predictivas in silico indicaron que la higenamina y posiblemente un metabolito tienen una alta probabilidad de interactuar con el receptor β2 como agonista.
La investigación sugiere que la higenamina también podría interactuar con otros sistemas de receptores, como los receptores α y los receptores de dopamina, aunque estos efectos se comprenden menos. El mecanismo exacto de acción, particularmente en relación con su actividad en los receptores β3, aún se está investigando, ya que la activación de β3-adrenérgicos puede influir en la lipólisis y la termogénesis, lo que potencialmente mejora la quema de grasa y la tasa metabólica.
Señalización de segundos mensajeros
Los receptores adrenérgicos comparten el mismo mensajero, el adenosín monofosfato cíclico (cAMP). La higenamina ejerce sus acciones en parte mediante la activación de una enzima, la adenilato ciclasa, responsable de aumentar las concentraciones celulares del segundo mensajero adrenérgico, el cAMP.
Vías de señalización descendentes
Además, la higenamina puede activar la transducción de señales del receptor beta-adrenérgico (β-AR), que está implicada en la vía de señalización PI3K/AKT. La protección cardíaca y los efectos terapéuticos de la higenamina en la enfermedad cardíaca están relacionados con la regulación de LKB1/AMPKα/Sirt1, la mediación de la cascada β2-AR/PI3K/AKT, la inducción de hemo oxigenasa-1, la supresión de la señalización TGF-β1/Smad, y el direccionamiento de la vía de señalización ASK1/MAPK (ERK, P38)/NF-kB.
Efectos en canales iónicos
La higenamina es un alcaloide de benzilisoquinolina con diversos efectos farmacológicos, incluyendo vasodilatación, actividad antiplaquetaria y actividad bloqueadora de canales de calcio. La higenamina puede afectar el movimiento de iones dentro y fuera de la célula.
Resumen de actividades farmacológicas verificadas
La higenamina posee actividades antioxidantes, antiapoptóticas, antiinflamatorias, reguladoras de la electrofisiología, antifibróticas e hipolipemiantes. Puede modular múltiples objetivos, incluyendo objetivos relacionados con la antiinflamación y la antiapoptosis, así como algunos factores de transcripción, que influyen directa o indirectamente en el curso de la enfermedad.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca, bradiarritmia y función cardíaca
La higenamina, un producto natural con múltiples objetivos en enfermedades cardíacas, se deriva originalmente del Aconitum, que se ha utilizado tradicionalmente en China para el tratamiento de enfermedades cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca, arritmia, bradicardia, lesión por isquemia/reperfusión cardíaca, fibrosis cardíaca, etc.
En humanos, la higenamina ha sido estudiada como fármaco en investigación en China para su uso como agente farmacológico en pruebas de estrés cardíaco, así como para el tratamiento de diversas afecciones cardíacas, incluyendo bradiarritmias. Los ensayos en humanos fueron relativamente pequeños (entre 10 y 120 sujetos) y la higenamina se administró por vía intravenosa, más comúnmente mediante infusiones graduales de 2.5 o 5 mg. La higenamina aumentó constantemente la frecuencia cardíaca, pero tuvo efectos variables sobre la presión arterial. Un pequeño estudio describió el efecto de la higenamina sobre el gasto cardíaco: la higenamina condujo a un aumento de la fracción de eyección en 15 pacientes con enfermedad cardíaca.
Varios estudios clínicos han reportado que la higenamina podía aumentar continuamente los niveles de frecuencia cardíaca en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad cardíaca, pero se observan efectos variables sobre la presión arterial sistólica y diastólica.
Los estudios han demostrado que el efecto inotrópico positivo de la higenamina y el efecto de aumento de la frecuencia cardíaca (FC) son más cortos que los de la dobutamina clorhidrato. La higenamina puede ejercer el efecto cronotrópico positivo y el efecto inotrópico positivo regulando el β1-AR. Al regular el β2-AR, la higenamina tiene el efecto de reducir la tensión de los músculos lisos, reflejando así el efecto de estimulación cardíaca. Además, la higenamina mejora la respuesta contráctil miocárdica y reduce la apoptosis de células miocárdicas al activar el β2-AR.
La higenamina tiene efectos en la mejora del metabolismo energético de los cardiomiocitos, la actividad antifibroblasto cardíaco, el estrés antioxidativo y la antiapoptosis. Evidencia acumulada de diversos estudios ha demostrado que la higenamina ejerce una amplia gama de efectos farmacológicos cardiovasculares in vivo e in vitro, incluyendo el alivio de la insuficiencia cardíaca, la reducción de la lesión por isquemia/reperfusión cardíaca, y la atenuación de la fibrosis cardíaca patológica y la disfunción.
Fuerza de la evidencia: La evidencia clínica/en humanos sobre los efectos cardiovasculares es limitada y preliminar. Los ensayos fueron pequeños (10–120 sujetos), realizados principalmente en China, y utilizaron exclusivamente administración intravenosa. Se desconoce la seguridad de la higenamina administrada por vía oral en humanos. La mayoría de los datos mecanísticos provienen de estudios en animales e in vitro.
5.2 Pruebas de estrés cardíaco
La higenamina ha sido evaluada como agente farmacológico de estrés candidato para la detección de enfermedades de la arteria coronaria (CAD), y los investigadores han completado con éxito estudios clínicos de fase III en China. La literatura científica sobre los efectos de la higenamina en la salud es escasa, limitada a estudios de China en los que el estimulante se utilizó para simular pruebas de estrés cardíaco cuando un paciente no puede correr en una cinta de correr. Estos estudios señalaron que pequeñas cantidades inyectadas por vía intravenosa hacían que el corazón latiera más rápido, bombeando más sangre de una manera que replicaba el ejercicio.
La higenamina ha sido evaluada como agente farmacológico de estrés candidato para la detección de enfermedades de la arteria coronaria (CAD) en estudios clínicos en humanos en China. Se reportó que la administración intravenosa de 22.5 μg/kg de higenamina fue bien tolerada en voluntarios sanos.
Fuerza de la evidencia: Existen datos de ensayos clínicos de fase III en China para este uso en investigación. Sin embargo, esta base de evidencia aún no se ha traducido en aprobación regulatoria en los principales mercados occidentales, y los estudios se han realizado principalmente con dosificación intravenosa en lugar de suplementación oral.
5.3 Lesión por isquemia-reperfusión
Los estudios han demostrado que la higenamina mejora la función cardíaca, reduce la lesión miocárdica y ejerce un efecto protector en la lesión por isquemia-reperfusión. La higenamina posee capacidades antiinflamatorias, antioxidativas y antiapoptóticas, y se ha utilizado con éxito en modelos de isquemia-reperfusión miocárdica e intestinal. En un modelo de rata de isquemia-reperfusión cerebral (I/R), la higenamina mejoró el estado funcional de los nervios, inhibió significativamente el aumento inducido por I/R en el nivel sérico del factor de necrosis tumoral α (TNF-alfa) y de interleucinas como IL-1, IL-6 e IL-18, y células CD14+, mientras disminuía la degeneración axonal de los nervios.
En un modelo de células epiteliales intestinales in vitro, la higenamina aumenta la viabilidad celular a través de la producción inducida de hemo oxigenasa-1 (HO-1). En un modelo murino in vivo de lesión intestinal por I/R, el aumento del nivel y actividad de la proteína HO-1, la disminución de la puntuación de lesión intestinal, la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) y la expresión de citocinas inflamatorias inducidas por la higenamina fueron todas anuladas con el tratamiento adicional de un inhibidor de HO-1, lo que indica que la HO-1 media los efectos protectores.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; esta evidencia se limita en gran medida a modelos animales (rata, ratón) y sistemas de cultivo celular. No se han reportado ensayos clínicos en humanos sobre la lesión por isquemia-reperfusión en la literatura publicada.
5.4 Broncodilatación y efectos respiratorios
La higenamina actúa principalmente como agonista β2-adrenérgico, al igual que los broncodilatadores convencionales como el salbutamol y la terbutalina, que activan los receptores β2 en las células del músculo liso de los bronquios. Al unirse a estos receptores, la higenamina promueve la relajación de los músculos bronquiales, lo que conduce a la expansión de las vías respiratorias y a la mejora del flujo de aire, algo crucial para aliviar los síntomas respiratorios asociados con el asma y la EPOC. Este mecanismo de acción sugiere que la higenamina podría ser beneficiosa para aliviar el broncoespasmo y mejorar la función pulmonar general en pacientes con estas afecciones.
En un modelo de roedor, se encontró que la higenamina producía efectos cardiotónicos, de relajación vascular y broncodilatadores.
Fuerza de la evidencia: La evidencia mecanística de estudios en animales e in vitro respalda un papel broncodilatador a través de la actividad β2-adrenérgica. No se han publicado ensayos clínicos independientes en humanos sobre la higenamina como broncodilatador en la literatura revisada por pares. El uso tradicional de formulaciones derivadas de Aconitum para el asma proporciona contexto histórico, pero la evidencia clínica específica para la higenamina está ausente.
5.5 Pérdida de peso y lipólisis
Como agonista beta no selectivo, la higenamina también podría tener actividad agonista sobre los receptores beta3, expresados principalmente en el tejido adiposo blanco, lo que podría resultar en pérdida de grasa al estimular la movilización de ácidos grasos y, directa o indirectamente, la oxidación de grasas. Sin embargo, un número limitado de estudios en humanos ha examinado los efectos lipolíticos y termogénicos de la higenamina.
Los resultados del estudio sobre ácidos grasos libres circulantes y gasto energético en hombres y mujeres jóvenes y sanos sugieren que la suplementación dietética con higenamina puede promover la lipólisis y aumentar el gasto energético, con una contribución mínima a los aumentos en las variables hemodinámicas.
Fuerza de la evidencia: Muy débil. Solo un número muy pequeño de estudios en humanos ha examinado estos parámetros, y la base de evidencia general es inadecuada para establecer eficacia en la pérdida de peso o una lipólisis significativa a partir de la suplementación oral.
5.6 Rendimiento en el ejercicio
Un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo tuvo como objetivo determinar los efectos ergogénicos y el perfil de seguridad de un suplemento de un solo componente de higenamina en atletas recreativas femeninas. Doce jugadoras de baloncesto recreativo femeninas (edad 29–41 años) fueron asignadas aleatoriamente al grupo de higenamina o al grupo de placebo durante 3 semanas. Las variables evaluadas antes y después de la suplementación incluyeron parámetros antropométricos, tasa metabólica en reposo, variables de las pruebas de ejercicio, ácidos grasos libres en suero, presión arterial, actividad enzimática, urea, perfil lipídico y hemograma completo. No hubo diferencias entre los grupos en los parámetros antropométricos, incluyendo tasa metabólica basal, tasa metabólica en reposo, grasa corporal o ácidos grasos libres.
Una limitación clave de este estudio fue su pequeña muestra de atletas recreativas, lo que potencialmente disminuyó la probabilidad de encontrar diferencias significativas en los resultados clínicos medidos.
Fuerza de la evidencia: Muy débil. El único ensayo controlado aleatorizado identificado en atletas no encontró beneficio ergogénico estadísticamente significativo con la suplementación de higenamina. El ensayo fue pequeño (n=12) y de corta duración. No se han identificado ensayos adicionales sólidos en humanos sobre el rendimiento atlético.
5.7 Efectos antiinflamatorios y antioxidantes
Investigaciones emergentes han destacado las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de la higenamina, lo que sugiere que podría desempeñar un papel en el manejo de diversas enfermedades crónicas donde la inflamación y el estrés oxidativo son factores contribuyentes importantes. La inflamación crónica es un impulsor clave de muchas afecciones, incluyendo enfermedad cardiovascular, diabetes, trastornos neurodegenerativos e incluso algunos cánceres.
Los efectos antioxidantes de la higenamina están relacionados con la biología y medicina de radicales libres, y puede reducir la liberación de citocromo C para disminuir la muerte celular apoptótica en ratas con isquemia-reperfusión miocárdica. En medios acuosos, la higenamina puede ejercer sus efectos antioxidantes mediante transferencia de electrones y transferencia de protones, mientras que en un entorno de pH más bajo, la ionización de H+ inhibe y debilita la transferencia de electrones.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. La evidencia proviene de modelos animales y estudios in vitro. No se han publicado ensayos clínicos en humanos que examinen específicamente los criterios de valoración antiinflamatorios o antioxidantes de la higenamina.
5.8 Disfunción eréctil
En un modelo de roedor, mediante un mecanismo de receptor beta-adrenérgico, la higenamina indujo relajación en el cuerpo cavernoso de rata, lo que condujo a una mejora en la vasodilatación y la función eréctil.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelo animal). No se han identificado ensayos clínicos en humanos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
Según la literatura farmacológica publicada, la higenamina se ha asociado con efectos sobre los siguientes sistemas corporales:
- Sistema cardiovascular: Como agonista β no selectivo, la higenamina activa tanto los receptores adrenérgicos β1 como β2, lo que conduce a beneficios cardiovasculares como el aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica, así como la broncodilatación.
- Sistema respiratorio: La higenamina actúa principalmente como agonista β2-adrenérgico, al igual que los broncodilatadores convencionales, que activan los receptores β2 en las células del músculo liso de los bronquios. Al unirse a estos receptores, la higenamina promueve la relajación de los músculos bronquiales, lo que conduce a la expansión de las vías respiratorias y a la mejora del flujo de aire.
- Sistema metabólico: Estudios recientes han demostrado que la higenamina actúa como vasodilatador y relajante del músculo liso, y ayuda en la utilización de grasas y glucosa en sangre.
- Sistema nervioso central y periférico: La higenamina posee actividad neurorreguladora.
- Sistema gastrointestinal: Las preparaciones tradicionales de medicamentos a base de Aconitum se utilizaron históricamente para la gastroenteritis y la diarrea, y la higenamina ha demostrado capacidades antiinflamatorias y antiapoptóticas en modelos de isquemia-reperfusión intestinal.
- Sistema reproductivo: Los datos preclínicos indican que, mediante un mecanismo de receptor beta-adrenérgico, la higenamina indujo relajación en el cuerpo cavernoso de rata, lo que condujo a una mejora en la vasodilatación y la función eréctil.
7. Farmacocinética
Biodisponibilidad oral
La tasa de utilización oral de la higenamina es tan baja como 3–22%, lo que resulta en una eficacia deficiente. Si bien la farmacocinética de la higenamina tras la administración intravenosa se ha estudiado intensamente en animales y humanos, los datos son escasos en cuanto a la vía de administración oral en humanos. Los únicos datos en la literatura son los obtenidos en modelos de conejo y rata, que muestran una biodisponibilidad muy baja de la higenamina. Además, no existen estudios que proporcionen datos que permitan comparar las dosis intravenosas y orales de higenamina.
Farmacocinética intravenosa en humanos
La curva promedio de concentración-tiempo de la higenamina en plasma y la curva de frecuencia cardíaca-tiempo de sujetos chinos sanos tras la administración intravenosa de 22.5 μg/kg (n=10) de clorhidrato de higenamina se ha caracterizado en un estudio farmacocinético de fase I. La vida media de la higenamina fue de 0.133 h (rango, 0.107–0.166 h), mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), extrapolada a infinito, fue de 5.39 ng·h·mL−1. El volumen de distribución fue de 48 L (rango, 30.8–80.6 L). El aclaramiento total fue de 249 L/h (rango, 199–336 L/h). Dentro de las 8 horas, se recuperó en la orina el 9.3% (rango, 4.6%–12.4%) de la higenamina.
La farmacocinética de la higenamina se describió con éxito utilizando un modelo bicompartimental con aclaramiento no lineal. En el modelo farmacodinámico, las frecuencias cardíacas se relacionaron con las concentraciones plasmáticas del fármaco mediante un modelo de efecto directo simple con línea base. El E0, Emax y EC50 fueron 68 lpm, 73 lpm y 8.1 μg/L, respectivamente.
Los estudios farmacocinéticos realizados en animales y humanos mostraron que la higenamina se ajustaba a un modelo farmacocinético bicompartimental.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas
Dosis utilizadas en estudios clínicos en humanos
- En estudios en humanos que reportaron aumento de la frecuencia cardíaca, efectos variables sobre la presión arterial, disnea, mareos y otros efectos adversos, la higenamina se administró por vía intravenosa, principalmente mediante infusiones graduales en dosis de 2.5 o 5 mg de higenamina.
- Un estudio farmacocinético de fase I en sujetos chinos sanos utilizó administración intravenosa de 22.5 μg/kg de clorhidrato de higenamina (n=10).
- En un estudio de suplementación oral de 8 semanas, los participantes tomaron continuamente cápsulas de higenamina (50 mg por cápsula) durante 8 semanas, sin observarse efecto significativo sobre la frecuencia respiratoria en reposo, la frecuencia cardíaca, la presión arterial, los indicadores de análisis de orina, el hemograma completo, los indicadores metabólicos, la actividad de las enzimas hepáticas y los lípidos sanguíneos en hombres.
Dosis encontradas en suplementos comerciales
Las cantidades declaradas en etiqueta en productos comerciales suelen variar entre 10 y 75 mg por porción única. En un estudio de Clinical Toxicology, los investigadores analizaron 24 productos etiquetados como que contenían higenamina o los sinónimos "norcoclaurina" o "demetilcoclaurina" y encontraron cantidades impredecibles y potencialmente dañinas del estimulante, que iban desde niveles traza hasta 62 mg por porción. De los 24 productos evaluados, solo cinco indicaban en la etiqueta una cantidad específica de higenamina, y ninguna de esas cinco cantidades era precisa. Según las indicaciones de uso en la etiqueta, los consumidores podrían estar expuestos a hasta 110 mg de higenamina por día.
Las pruebas realizadas en productos han demostrado que las cantidades reales presentes a menudo no coinciden con las cantidades declaradas en las etiquetas, con cantidades que van desde menos del 0.01% hasta el 200% de las cantidades declaradas.
9. Consideraciones de seguridad y estatus regulatorio
Efectos adversos establecidos
En ensayos con fármacos realizados en China, los sujetos que recibieron higenamina experimentaron síntomas como disnea, palpitaciones, mareos, dolores de cabeza y opresión en el pecho, así como aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Identificada por tener actividad mixta en receptores adrenérgicos, los datos clínicos relativos a la seguridad y eficacia de la higenamina son extremadamente limitados y los riesgos para la salud derivados de su consumo actualmente no se comprenden.
Preocupaciones sobre cardiotoxicidad
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha determinado que la higenamina es un "nuevo ingrediente dietético (NDI) para el cual se requiere una notificación NDI y esta aún no ha sido presentada". Por lo tanto, cualquier producto que contenga higenamina se considera "adulterado". La FDA también señala el "potencial de efectos cardiotóxicos graves" de la higenamina.
La FDA ha recibido reportes de efectos adversos por suplementos que contienen higenamina desde 2014, aunque los riesgos para la salud aún se comprenden poco.
Precisión de etiquetado y riesgo para el consumidor
Un equipo internacional de investigadores en salud pública publicó un estudio revisado por pares que documentó niveles etiquetados de forma inexacta y potencialmente dañinos del estimulante en suplementos para pérdida de peso y deportivos/energéticos disponibles en Estados Unidos. Algunos de estos productos contienen dosis extremadamente altas de un estimulante con seguridad desconocida y potenciales riesgos cardiovasculares al consumirse. Lo que se puede aprender de los hallazgos de los estudios publicados es que a menudo no hay forma de que un consumidor sepa cuánta higenamina realmente contiene el producto que está tomando.
Prohibición de la AMA y riesgo de dopaje
La lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) ha incluido la higenamina desde 2017 como prohibida en todo momento dentro de la categoría de agonistas beta-2 (S3), con un nivel de reporte de 10 ng/mL para la forma parental libre en orina. A diferencia de muchos otros estimulantes, la higenamina está prohibida tanto dentro como fuera de competición, lo que la hace particularmente riesgosa para los atletas sometidos a controles antidopaje.
En 2016, el futbolista francés Mamadou Sakho fue suspendido temporalmente por la UEFA tras dar positivo por higenamina, lo que provocó que el jugador se perdiera la final de la Europa League 2016. La suspensión fue levantada después de que el jugador presentara con éxito la defensa atenuante de que no hubo negligencia significativa, ya que la sustancia no estaba en la lista de sustancias prohibidas, a pesar de que fármacos de la misma categoría —agonistas β2— sí estaban prohibidos.
En un estudio, se llevó a cabo una investigación sobre el contenido de remolacha o alimentos que contienen remolacha y productos suplementarios. Se confirmó la presencia de higenamina en la mayoría de los alimentos y suplementos, con evidencia experimental de que la higenamina puede surgir en los extractos de remolacha mediante el calentamiento. Este hallazgo indica un riesgo potencial de exposición involuntaria al dopaje a partir de productos alimentarios comunes, particularmente cuando se calientan.
Prohibición del Departamento de Defensa de EE. UU.
La higenamina está en la lista de ingredientes de suplementos dietéticos prohibidos del Departamento de Defensa de EE. UU. (DoD).
Estatus regulatorio y legal
La higenamina, también conocida como norcoclaurina HCl, es legal para su uso en suplementos alimenticios en el Reino Unido, la UE, EE. UU. y Canadá, aunque este estatus legal se aplica específicamente a su presencia natural dentro de ingredientes botánicos. Su uso clínico está limitado por la necesidad de más investigación sobre su seguridad a largo plazo, farmacocinética e interacciones con otros fármacos. A pesar de su potencial terapéutico prometedor, la inclusión de la higenamina en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje resalta las preocupaciones sobre sus efectos estimulantes y su seguridad en contextos atléticos.
Interacciones farmacológicas conocidas y poblaciones especiales
El uso clínico de la higenamina está limitado por la necesidad de más investigación sobre su farmacocinética e interacciones con otros fármacos. Debido a su actividad agonista β-adrenérgica, se esperaría que la higenamina interactúe con otros agentes adrenérgicos, betabloqueadores y medicamentos cardiovasculares. Sin embargo, no se dispone de datos específicos de interacciones farmacológicas provenientes de estudios clínicos en humanos en la literatura publicada. El Fuzi (la preparación de raíz de acónito que contiene higenamina) tiene metabolitos tóxicos, y la dosis debe ajustarse cuidadosamente para prevenir efectos secundarios.
10. Evaluación general de la evidencia
La investigación sobre el uso de la higenamina como fármaco para el potencial tratamiento de trastornos cardíacos (principalmente con animales y células) sugiere que puede mejorar la función cardíaca y aumentar la frecuencia cardíaca. Los estudios limitados y relativamente pequeños realizados con humanos sugieren que la higenamina, administrada por vía intravenosa, podría ser útil para afecciones cardíacas de emergencia debido a que puede estimular el corazón.
La higenamina ha sido estudiada por su potencial en la pérdida de peso, propiedades antiinflamatorias y propiedades antioxidantes, con aplicaciones en el tratamiento del asma, enfermedades cardiovasculares y lesiones por isquemia-reperfusión. Sin embargo, en casi todas las indicaciones comercializadas —pérdida de peso, rendimiento atlético y aumento de energía— la evidencia proveniente de ensayos de suplementación oral en humanos está ausente o es extremadamente débil. El cuerpo de evidencia mecanística proviene en gran medida de modelos animales y sistemas in vitro.
Se desconoce la seguridad y eficacia de la higenamina para cualquier indicación comercializada.
Referencias
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