jujubósidos

Jujubósidos: Una Referencia Integral

1. Identidad, Origen Botánico y Caracterización Química

1.1 Origen Botánico

Los jujubósidos son una familia de saponinas triterpenoides de tipo damarano aisladas principalmente de las semillas de Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chow, un miembro de la familia Rhamnaceae, autenticada taxonómicamente como Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chow. Ziziphus jujuba es un árbol caducifolio originario de China; sus semillas se han utilizado en la medicina tradicional china durante siglos y poseen numerosas propiedades curativas. En la materia médica china, las semillas se conocen como Suan Zao Ren (酸枣仁), una denominación que las distingue del fruto dulce de la yuyuba roja que se consume como alimento. Toda la planta posee utilidad medicinal y alimentaria; la semilla, conocida como Suanzaoren en la medicina tradicional china, es un homólogo medicinal-alimentario. Es de sabor dulce y naturaleza neutra, y se utiliza para nutrir el hígado, calmar el corazón, detener la sudoración y promover la producción de fluidos, principalmente para tratar afecciones como el insomnio, las palpitaciones, los sudores nocturnos y la sed por deficiencia de fluidos.

1.2 Identidad Química y Clasificación Estructural

Las saponinas triterpenoides tetracíclicas se encuentran principalmente en las semillas de Ziziphus jujuba var. spinosa (ZSS), pero son menos abundantes en las hojas y los frutos. En las semillas hay un total de 21 saponinas del tipo damarano. Entre ellas, el jujubósido A y el jujubósido B fueron los primeros compuestos saponínicos descubiertos, en 1978. Posteriormente, investigadores aislaron de las ZSS el jujubósido A1, el jujubósido B1, el jujubósido C, el acetiljujubósido B, el protojujubósido A, el protojujubósido B y el protojujubósido B1. Se aisló de Semen Ziziphi Spinosae, las semillas de Ziziphus jujuba var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou, un nuevo saponina triterpenoide, el jujubósido I, junto con cinco compuestos conocidos: jujubósido A, jujubósido B, jujubósido C, betulina y ácido betulínico.

El jujubósido A (JuA) es una saponina triterpenoide aislada de Semen Ziziphus spinosae. Es el componente activo principal de la semilla madura de Ziziphus jujuba silvestre. El jujubósido B (JuB) es una saponina triterpenoide natural que se encuentra en la planta frutal Ziziphus jujuba Mill. Se ha reportado que el fruto de esta planta posee efectos fisiológicos que van desde anticancerígenos hasta antiinflamatorios y antioxidantes. La investigación sobre los jujubósidos A y B es la más activa, ya que ambos compuestos poseen diversas propiedades biológicas.

Químicamente, las semillas se caracterizan por flavonoides C-glucósidos (por ejemplo, la espinosina), saponinas triterpenoides de tipo damarano (por ejemplo, los jujubósidos A y B) y alcaloides peptídicos cíclicos. Se han identificado veintidós compuestos en los extractos etanólicos de Ziziphus jujuba Mill, y los resultados sugieren que la yuyuba china es rica en glucósidos, flavonoides, nucleósidos, ácidos orgánicos y saponinas. La aglicona (sapogenina) liberada tras la hidrólisis del jujubósido A se conoce como jujubogenina. Se ha sugerido en algunos informes que no es el JuA en sí, sino su metabolito, la jujubogenina, el responsable de la bioactividad sedante mediante la interacción con los receptores GABA(A).

1.3 Formas Comunes y Preparaciones

Las ZSS se utilizan principalmente con fines medicinales en forma de cápsulas, comprimidos y extractos líquidos como hierba para tratar la depresión y el insomnio. En al menos un estudio clínico, las semillas crudas de ZSS se procesaron y extrajeron utilizando 100% de agua, produciendo una proporción de droga vegetal a extracto de 5 a 1; todas las cápsulas de ZS contenían un 65% de extracto concentrado de ZS y un 35% de almidón de maíz. El extracto de ZS de ese estudio se analizó en cuanto a sus ingredientes activos mediante análisis por HPLC e incluyó jujubósido A (0.113 mg/g) y jujubósido B (0.124 mg/g). La hierba también aparece como componente de decocciones tradicionales de múltiples hierbas, como el Suan Zao Ren Tang. El jujubósido A, aislado del Suanzaoren, se considera una de las moléculas farmacológicas más importantes responsables de la terapia para el insomnio. La decocción de Suanzaoren está compuesta por cinco hierbas: Semen Ziziphus spinosae, Rhizoma chuanxiong, Poria, Rhizoma anemarrhenae y Radix glycyrrhizae, siendo la semilla seca de Ziziphus jujuba el ingrediente principal. La fermentación del extracto de semilla de yuyuba mejora la biodisponibilidad de sus compuestos bioactivos en 3.2 veces en comparación con extractos no fermentados, según una fuente preclínica citada.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Tradicional China

Las ZSS son una hierba tradicional china utilizada tanto con fines medicinales como alimentarios, y fueron registradas por primera vez en el Clásico de Materia Médica de Shennong. Se han utilizado para el tratamiento del insomnio durante miles de años en China. La mención de Ziziphus jujuba se remonta a más de 3,000 años en textos médicos chinos antiguos como el Shen Nong Ben Cao Jing (circa 100 d.C.). El Shennong Bencao Jing (ca. 200 d.C.) enumera el Suan Zao Ren como una hierba de clase superior, describiéndola como útil para "aquietar los cinco Zang, asegurar el Espíritu y prevenir la pérdida de esencia". El Jin Gui Yao Lue de Zhang Zhongjing (ca. 220 d.C.) introduce la fórmula canónica para el insomnio por deficiencia de Sangre y Yin del Hígado con vejación, y la popularidad perdurable de esta fórmula marca el estatus de la semilla como hierba principal definitoria de la fórmula.

La semilla se describe en la medicina tradicional china como de sabor dulce y naturaleza neutra, utilizada para nutrir el hígado, calmar el corazón, detener la sudoración y promover la producción de fluidos, principalmente para tratar afecciones como el insomnio, las palpitaciones, los sudores nocturnos y la sed por deficiencia de fluidos. La hierba más frecuentemente utilizada para el insomnio es la semilla de Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou, y las fórmulas herbales más comunes incluyen el Suan Zao Ren Tang y el Wen Dan Tang, que son consistentes con la práctica clínica actual. La semilla madura de Ziziphus jujuba y Ziziphus spinosae se utiliza ampliamente en China, Japón, Corea y otros países orientales con fines medicinales.

2.2 Uso Tradicional en Otras Culturas

En los compendios ayurvédicos de la India, aunque catalogada de manera menos extensa que en la Medicina Tradicional China (MTC), la yuyuba aparece en manuscritos de sanación popular regionales. El médico persa Avicena (Ibn Sina), en su Canon de Medicina, elogió los beneficios gástricos de la yuyuba, recomendándola para la indigestión y para "estabilizar el corazón". Ziziphus jujuba se utiliza ampliamente en la medicina tradicional camerunesa para tratar la diabetes, el dolor, las infecciones y la demencia. Se utiliza ampliamente en el subcontinente indopakistaní como alimento, forraje, nutrición, medicina, material de construcción y combustible.

3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción Establecidos

3.1 La Familia de los Jujubósidos

Se han identificado numerosos compuestos en las ZSS, incluyendo terpenoides, alcaloides, flavonoides, ácidos grasos, aceites volátiles y polisacáridos. Entre ellos, las saponinas jujubósidos —principalmente el jujubósido A y el jujubósido B— se consideran la fracción farmacológicamente activa principal. Se ha reportado que el jujubósido A posee múltiples propiedades, incluyendo capacidades antioxidantes, antiinflamatorias, ansiolíticas, hipnótico-sedantes y antiapoptóticas. La capacidad sedante-hipnótica del jujubósido B es también una característica principal de dicho compuesto. En general, los jujubósidos A y B, más que otros constituyentes de la yuyuba, poseen potencial terapéutico en múltiples órganos y tejidos, y los científicos traslacionales apenas comienzan a revelar sus mecanismos.

3.2 Mecanismos GABAérgicos y Glutamatérgicos

El mecanismo de acción más exhaustivamente estudiado de los jujubósidos involucra la modulación de los sistemas de neurotransmisores inhibitorios y excitatorios. El jujubósido A y el jujubósido B tienen efectos significativos sobre la expresión y activación de los receptores GABA-A; el jujubósido A en dosis bajas indujo aumentos significativos en el ARNm de las subunidades α1, α5 y β2 del receptor GABA-A tanto en tratamientos de 24 horas como de 72 horas, y aumentó la frecuencia de apertura de los canales de cloruro, lo que produjo un efecto calmante e hipnótico. El jujubósido A eleva los niveles de GABA mientras suprime el glutamato y la apoptosis neuronal, con aumentos concomitantes en la expresión de los receptores GABA-A y GABA-B. El bloqueo del GABA (GABA-IN-1) eliminó estos efectos terapéuticos, confirmando la dependencia del GABA.

En un estudio que utilizó un modelo de hiperactividad en ratas inducido por penicilina sódica, se monitorearon simultáneamente el EEG cortical y la concentración de glutamato hipocampal (Glu) in vivo. El JuA (0.05 g/L y 0.1 g/L) inhibió el efecto de excitación del EEG al aumentar la potencia de las bandas δ1 y δ2 (p<0.01 vs. modelo) y disminuir la frecuencia de gravedad de la densidad espectral de potencia; el JuA también redujo notablemente la elevación de Glu inducida por Na-PCN (p<0.05 vs. modelo). El JuA tiene un efecto inhibitorio sobre la formación hipocampal de rata in vivo e in vitro y disminuye las pendientes del potencial postsináptico excitatorio a través de la vía de señalización excitatoria mediada por glutamato. También puede modular la expresión de los genes de las subunidades del receptor GABA en las neuronas hipocampales.

Los mecanismos inhibitorios GABAérgicos son cruciales para el inicio y mantenimiento del sueño. Los resultados de experimentos electrofisiológicos revelan que la aplicación en pulso de JuA sobre neuronas CA1 hipocampales provocó una respuesta similar a una corriente tónica de GABA de manera dependiente de la dosis, lo que sugiere que el JuA puede mejorar las anomalías conductuales y moleculares hipocampales inducidas por la pérdida de sueño mediante el aumento de la inhibición GABAérgica y, por lo tanto, el mantenimiento del equilibrio adecuado entre excitación e inhibición.

3.3 Mecanismos Serotoninérgicos

El Suanzaoren contiene mezclas complejas de fitoquímicos, incluyendo sanjoinina A, jujubósido A, espinosina y otros flavonoides, que poseen funciones sedantes e hipnóticas mediadas principalmente por el sistema GABAérgico y serotoninérgico. La FSZR (fórmula de Suanzaoren) ejerció acciones sedantes e hipnóticas principalmente a través del sistema GABAérgico y serotoninérgico. Se entiende que la interacción entre los jujubósidos y los receptores de serotonina (5-HT) complementa la actividad GABAérgica, aunque la selectividad precisa de subtipo de receptor en humanos aún no ha sido completamente delineada en estudios clínicos.

3.4 Actividad del Metabolito: Jujubogenina

El jujubósido B y la jujubogenina —productos de hidrólisis de las saponinas primarias— podrían ser las especies bioactivas absorbidas responsables de los efectos sedantes a través de la modulación del receptor GABA-A. El papel de la microbiota intestinal en la conversión de los jujubósidos en sus agliconas activas es un área emergente de estudio, que se aborda con más detalle en la sección de farmacocinética.

3.5 Vías de Señalización Neuroprotectoras

Se ha demostrado que el jujubósido A posee numerosos efectos positivos, incluyendo propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiapoptóticas y neuroprotectoras. Los estudios han demostrado que el JuA regula significativamente al alza la expresión de proteínas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el receptor de tirosina cinasa B relacionado con tropomiosina (TrkB) y la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) en el hipocampo de ratones deprimidos inducidos por corticosterona. Investigaciones recientes han encontrado que el JuA posee actividad antilesión, neuroprotectora y cardioprotectora a través de efectos antioxidantes y antiinflamatorios. La vía PI3K/AKT/mTOR es una de las principales vías de transducción de señales responsables de regular el crecimiento celular, la proliferación, la supervivencia y la apoptosis.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Sueño e Insomnio

Evidencia Preclínica

Estudios previos han reportado que las saponinas poseen mejores efectos sedantes e hipnóticos que los flavonoides, ya que las primeras contribuyeron a un tiempo de sueño más prolongado y una latencia de sueño reducida en ratones. Ziziphus jujuba var. spinosa, una hierba medicinal tradicional china, se ha utilizado históricamente para tratar el insomnio y los trastornos neurológicos. El jujubósido A, una saponina triterpenoide aislada de las ZSS, representa su componente bioactivo central con propiedades sedantes reportadas, aunque su mecanismo de acción sigue estando poco explorado. Un estudio de 2025 tuvo como objetivo validar la eficacia antiinsomnio del jujubósido A y dilucidar sus mecanismos reguladores GABAérgicos mediante enfoques integrados in vivo e in vitro, utilizando un modelo de ratón de privación crónica de sueño establecido con un entorno acuático de múltiples plataformas modificado. La farmacología moderna ha confirmado que las ZSS poseen efectos sedantes e hipnóticos, antidepresivos, ansiolíticos y neuroprotectores.

Evidencia Clínica

Los datos clínicos en humanos sobre los jujubósidos específicamente —como compuestos aislados— son muy limitados. La mayoría de la investigación clínica se ha realizado sobre extractos de semilla entera de ZSS o sobre la fórmula clásica de múltiples hierbas Suan Zao Ren Tang (SZRT), lo que dificulta atribuir los efectos observados únicamente a la fracción de jujubósidos.

Se ha sugerido un papel en el manejo del insomnio en una revisión de los efectos farmacológicos de la semilla de yuyuba, basada en 2 estudios clínicos pequeños. Un metaanálisis de ECA de alta calidad mostró que la monoterapia con FSZR fue superior al placebo (p<0.01); la FSZR más diazepam fue superior al diazepam solo (p<0.05); hubo resultados mixtos al comparar la FSZR con el diazepam (p>0.05 o p<0.05). Además, la FSZR causó menos efectos secundarios que el diazepam. Una revisión sistemática y metaanálisis de medicina herbal tradicional (siendo Z. jujuba la hierba más frecuentemente utilizada) concluyó que la medicina herbal tradicional puede ser una opción terapéutica eficaz para el insomnio en pacientes con cáncer.

Un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y de diseño cruzado de factibilidad sobre semillas de Ziziphus spinosa para el insomnio proporcionó resultados basados en datos de 5 participantes para algunos desenlaces y de 12 para otros, lo que subraya la naturaleza piloto del estudio. El ensayo documentó las concentraciones de ingredientes activos en el producto de prueba (jujubósido A a 0.113 mg/g y jujubósido B a 0.124 mg/g). Se han evaluado extractos completos y compuestos constituyentes en estudios preclínicos y clínicos. Los metabolitos secundarios de Z. spinosa han demostrado modular la actividad GABAérgica y el sistema serotoninérgico. Los agentes terapéuticos reales requieren mayor confirmación e identificación para que puedan descubrirse nuevas fitomedicinas contra el insomnio.

A pesar de los hallazgos preclínicos prometedores, la validación clínica de las formulaciones fermentadas estandarizadas sigue siendo limitada, lo que subraya una brecha crítica en la investigación, particularmente en la traducción de estos hallazgos hacia aplicaciones humanas efectivas. Fortaleza global de la evidencia para el insomnio: Moderada para las preparaciones de semilla entera de ZSS y las fórmulas multiherbales de SZRT, con base en datos metaanalíticos; débil a preliminar para los jujubósidos como compuestos aislados en humanos, sin ECA de gran escala y alta calidad dirigidos específicamente a las fracciones de jujubósidos.

4.2 Ansiedad y Estrés

Evidencia Preclínica

Experimentos en animales que utilizaron la saponina jujubósido y los flavonoides de los frutos, así como el extracto de semilla, mostraron reducciones en la ansiedad, coordinación y respuestas alteradas, y una potenciación de los efectos hipnóticos inducidos por barbitúricos. El jujubósido A/B (saponinas triterpenoides) y los flavonoides de los núcleos de yuyuba silvestre han demostrado mecánicamente una eficacia ansiolítica superior, estableciendo a este botánico como un agente fitoterapéutico de primera línea para los trastornos neuropsiquiátricos en el tratamiento médico tradicional chino.

Fortaleza global de la evidencia para la ansiedad: Únicamente preclínica (basada en animales y células); no se han identificado ECA en humanos específicos, publicados y con poder estadístico adecuado sobre jujubósidos aislados para la ansiedad en la literatura revisada por pares hasta el momento de redacción de este documento.

4.3 Depresión

Evidencia Preclínica

La depresión se caracteriza por una disfunción de las neuronas inmaduras, lo que resulta en una homeostasis del calcio desregulada y una plasticidad estructural deteriorada. El jujubósido A, un compuesto biológicamente activo derivado del Semen Ziziphi Spinosae, ha demostrado propiedades ansiolíticas y antiinsomnio. Estudios recientes sugieren que el JuA podría ser un antidepresivo prometedor, aunque sus mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. En un estudio, se sometió a ratas Sprague-Dawley a estrés leve crónico impredecible (CUMS) para inducir un modelo de depresión. Se administró JuA (12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg) por vía oral durante 4 semanas, y se evaluó la función emocional y cognitiva. Los estudios demostraron que el JuA regula significativamente al alza la expresión de BDNF, TrkB y CREB en el hipocampo de ratones deprimidos inducidos por corticosterona.

Fortaleza global de la evidencia para la depresión: Únicamente preclínica; la evidencia es preliminar y proviene enteramente de modelos en roedores. No se han identificado ensayos controlados en humanos sobre jujubósidos aislados para la depresión.

4.4 Función Cognitiva y Neuroprotección (incluyendo la Enfermedad de Alzheimer)

Evidencia Preclínica

El jujubósido A es una saponina triterpénica aislada del Semen Ziziphi Spinosae y se ha reportado que posee varias actividades biológicas, incluyendo antioxidante, antiinflamatoria, antiapoptótica y neuroprotectora. Un estudio demostró que el JuA restauró significativamente la función en ratones transgénicos APP/PS1; tras la ablación genética o la inhibición farmacológica de posibles vías objetivo, se descubrió el blanco del JuA a través de la vía Axl/HSP90β. Tras la administración oral o la inyección intratecal, la actividad anti-EA del JuA se evaluó mediante la prueba del laberinto acuático de Morris (MWM) y la prueba de reconocimiento de objetos. El JuA mejora significativamente el daño histopatológico inducido por β-amiloide 1–42 (Aβ1–42).

En un estudio de privación de sueño en ratones jóvenes APP/PS1 (un modelo de enfermedad de Alzheimer), la privación de sueño provocó deterioros de la memoria espacial y un aumento de la excitabilidad neuronal. El JuA suprimió el aumento de mEPSC inducido por la privación de sueño y previno el deterioro de la memoria en los ratones APP/PS1; los experimentos de pulso de célula entera sugieren que el JuA activa la inhibición GABAérgica para reducir el aumento de la transmisión sináptica excitatoria inducida por la privación de sueño.

Los hallazgos sugieren que el JuA promueve la proliferación y la diferenciación neuronal de células madre neurales que sobreexpresan APP, en parte mediante la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina, lo que apunta a un potencial papel en la enfermedad de Alzheimer.

Los jujubósidos protegen contra el daño cerebral isquémico al reducir los niveles de malondialdehído (MDA) en el cerebro de ratas del modelo de isquemia, al tiempo que aumentan las actividades de la superóxido dismutasa (SOD), la creatina cinasa y la lactato deshidrogenasa. Además, disminuyen el contenido de lactato y alivian el daño neuronal cerebral; los jujubósidos mitigan el daño por peroxidación lipídica inducido por la isquemia cerebral, probablemente a través de una mayor actividad de la SOD.

Fortaleza global de la evidencia para la función cognitiva y la EA: Preliminar; enteramente preclínica (modelos animales y líneas celulares). Estos hallazgos son científicamente sugerentes pero requieren validación mediante ensayos clínicos en humanos antes de poder extraer conclusiones.

4.5 Efectos Antiinflamatorios

Las saponinas totales de las ZSS inhiben la liberación de TNF-α por parte de macrófagos RAW264.7 inducida por LPS. Las ZSS también exhiben efectos antidepresivos, antidislipidémicos, hepatoprotectores, protectores contra el daño en cardiomiocitos, inmunorreguladores, cardiotónicos y neuroprotectores en modelos preclínicos. En estudios basados en células, se encontró que el daño astrocítico inducido por LPS aumenta la liberación de factores inflamatorios, altera el transporte de glutamato y GABA, y reduce la producción de BDNF.

Fortaleza global de la evidencia para los efectos antiinflamatorios: Únicamente preclínica; evidencia in vitro y en animales.

4.6 Actividad Anticancerígena

Evidencia Preclínica

En 2014, se encontró por primera vez que el jujubósido B poseía actividad anticancerígena, suprimiendo la proliferación de células AGS y HCT116 mediante la activación de señales apoptóticas mediadas por p38 y JNK. En 2020, se descubrió que el jujubósido B desencadenaba la apoptosis en células de leucemia aguda U937 a través de la vía de señalización RIPK1/RIPK3/MLKL. En 2021, se reportó que el jujubósido B induce apoptosis y autofagia en células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7. Más recientemente, también se descubrió que el jujubósido B induce ferroptosis y supera la radiorresistencia a través de la vía de señalización PPARγ-ATF3-Gpx4 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Fortaleza global de la evidencia para los efectos anticancerígenos: Únicamente preclínica; toda la evidencia proviene de estudios en líneas celulares in vitro y modelos de xenoinjerto en animales. No existen datos clínicos en humanos sobre los jujubósidos en oncología.

4.7 Efectos Cardiovasculares y Cardioprotectores

Los ensayos de MTT mostraron que el JuA no exhibió efectos citotóxicos en concentraciones de 0 a 100 μM al tratar células cardiomiocíticas H9C2, y el JuA revirtió eficazmente la inhibición de la viabilidad celular causada por el isoproterenol (ISO). Las células pretratadas con JuA mostraron efectos sobre la viabilidad celular, cambios morfológicos, la conversión de la cadena ligera 3 y la activación de la señalización PI3K/Akt/mTOR. El ISO inhibió significativamente la viabilidad celular de manera dependiente del tiempo y la dosis, y el pretratamiento con JuA pudo revertir la reducción de la viabilidad celular y mejorar el daño en las células H9C2 inducido por el ISO. Las saponinas totales de las ZSS son agentes protectores eficaces para los cardiomiocitos; podrían mejorar significativamente la morfología, aumentar la viabilidad celular y disminuir la apoptosis celular en cardiomiocitos de rata con lesión oxidativa.

Fortaleza global de la evidencia para los efectos cardiovasculares: Únicamente preclínica; estudios basados en células y en animales. No se han identificado ensayos en humanos.

4.8 Neuroprotección Frente a Modelos de la Enfermedad de Parkinson

Varios informes han resumido los componentes principales de la yuyuba y sus potenciales beneficios para la salud; sin embargo, los estudios que se centran específicamente en las actividades neuroprotectoras de los jujubósidos A y B son relativamente escasos. En un estudio de 2022, los investigadores tuvieron como objetivo revelar los mecanismos mediante los cuales los jujubósidos A y B previenen los efectos neurotóxicos de la 6-OHDA (una neurotoxina utilizada para modelar la enfermedad de Parkinson) en células SH-SY5Y y SK-N-SH.

Fortaleza global de la evidencia para la neuroprotección relacionada con el Parkinson: Únicamente preclínica in vitro; altamente preliminar.

5. Farmacocinética y Biodisponibilidad

Se encontró que la biodisponibilidad del jujubósido A era del 1.32% en ratas, lo que indica que solo una cantidad ínfima de JuA es capaz de ser absorbida. Investigaciones adicionales revelaron que su escasa biodisponibilidad no era causada por una malabsorción, sino por el proceso metabólico. Este hallazgo es farmacológicamente significativo: la baja biodisponibilidad oral del jujubósido A intacto significa que es probable que los productos de hidrólisis —principalmente la jujubogenina— formados durante el procesamiento intestinal sean las especies biológicamente activas que llegan a la circulación sistémica y al sistema nervioso central.

El jujubósido B y la jujubogenina, productos de hidrólisis de las saponinas primarias, podrían ser las especies bioactivas absorbidas responsables de los efectos sedantes a través de la modulación del receptor GABA-A. El análisis de redes de interacción ha atribuido el potencial de los jujubósidos a cambios en la integridad de la barrera hematoencefálica, lo cual ha proporcionado datos básicos y teóricos para la evaluación de la eficacia y el mecanismo de los jujubósidos.

La microbiota intestinal desempeña un papel importante en esta transformación. Una investigación publicada en 2025 caracterizó específicamente la biotransformación in vitro de las saponinas de Ziziphi Spinosae Semen por parte de la microbiota intestinal de grupos sanos e insomnes, indicando que las diferencias en la composición microbiana podrían influir en el grado de metabolismo de los jujubósidos y, por lo tanto, en la fracción bioactiva disponible para el huésped. Los resultados de un estudio mostraron que los cambios en los metabolitos plasmáticos y urinarios causados por el insomnio se revirtieron tras la administración de ZSS, y que dichos cambios estaban relacionados principalmente con el metabolismo de aminoácidos, especialmente el metabolismo de la fenilalanina.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en los Estudios

Las dosis reportadas en la literatura publicada corresponden predominantemente al extracto de semilla, a preparaciones enteras o a fórmulas multiherbales, en lugar de a compuestos de jujubósido purificados. Las siguientes dosis se extraen directamente de los reportes de los estudios:

• Estudios en animales (roedores), dosificación oral de JuA: En un modelo de depresión en ratas por CUMS, se administró JuA por vía oral en dosis de 12.5 mg/kg (baja), 25 mg/kg (media) y 50 mg/kg (alta) durante 4 semanas.
• Estudios en animales, modelo de EEG/hipocampo: Se utilizó JuA en concentraciones de 0.05 g/L y 0.1 g/L por vía intracerebroventricular (icv) en el modelo de hiperactividad en ratas.
• Producto de ensayo clínico (cápsulas de extracto de ZSS), contenido de ingrediente activo: En el ECA de factibilidad australiano, el producto era un extracto acuoso de 5 a 1 que contenía 65% de extracto concentrado de ZS y 35% de almidón de maíz; el análisis por HPLC confirmó jujubósido A a 0.113 mg/g y jujubósido B a 0.124 mg/g en el extracto.
• Estudio cardioprotector in vitro: El JuA no exhibió efectos citotóxicos en concentraciones de 0 a 100 μM al tratar células H9C2.

No se ha establecido una dosis terapéutica humana estándar para los jujubósidos aislados en las guías clínicas revisadas por pares ni en las monografías farmacopeicas, según la literatura disponible.

7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con los Jujubósidos

• Sistema Nervioso Central: Actividades sedante-hipnóticas, ansiolíticas, antidepresivas y neuroprotectoras a través de la modulación GABAérgica y serotoninérgica; estudiadas en modelos de insomnio, ansiedad, depresión y enfermedad de Alzheimer.
• Sistema Cardiovascular: Las saponinas totales son agentes protectores eficaces para los cardiomiocitos; podrían mejorar significativamente la morfología, aumentar la viabilidad celular y disminuir la apoptosis celular en cardiomiocitos de rata con lesión oxidativa.
• Sistema Inmunológico e Inflamatorio: Las saponinas totales inhiben la liberación de TNF-α por parte de macrófagos RAW264.7 inducida por LPS.
• Oncología: El jujubósido B ha demostrado actividad anticancerígena en líneas celulares de cáncer gástrico y colorrectal, y en células de leucemia a través de la vía de señalización RIPK1/RIPK3/MLKL, en estudios preclínicos.
• Eje Intestino-Cerebro: El jujubósido A no solo regula la expresión del ARNm de las subunidades del receptor GABA, sino que también regula a la baja la secreción de citocinas inflamatorias relacionadas con el sistema de la mucosa intestinal, afecta la red de citocinas entre las células nerviosas en el cerebro, y ejerce su efecto sedante-hipnótico específico a través de este eje intestino-cerebro.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Eventos Adversos Observados en Estudios Humanos

En el ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y de diseño cruzado, ocho participantes reportaron 11 casos de eventos adversos menores. Durante los períodos de tratamiento con ZS, los eventos adversos incluyeron cefaleas (2 casos), sequedad bucal (1 caso) y evacuaciones intestinales más frecuentes (1 caso). Durante los períodos de placebo, los eventos adversos incluyeron cefaleas (1 caso) y dificultad para tragar las cápsulas (1 caso). Durante los períodos de preinclusión y de lavado, también hubo casos de resfriado común y tos. En todos los casos, los eventos fueron leves y mejoraron con el tiempo.

8.2 Perfil de Tolerabilidad y Señal General de Seguridad

Ziziphus spinosa se describe en la literatura publicada como un sedante/hipnótico de elección relativamente seguro para que los pacientes manejen el insomnio. Un metaanálisis encontró que la FSZR (fórmula de Suanzaoren) causó menos efectos secundarios que el diazepam en los ECA. Estas observaciones corresponden a las preparaciones de semilla entera y a la fórmula Suanzaoren; los datos de seguridad para las fracciones de jujubósidos aisladas y concentradas siguen siendo limitados.

8.3 Posibles Interacciones Farmacológicas

Se ha demostrado que los metabolitos secundarios de Z. spinosa modulan la actividad GABAérgica y el sistema serotoninérgico. Este perfil farmacológico implica un potencial teórico de interacciones farmacodinámicas con fármacos GABAérgicos (por ejemplo, benzodiacepinas, barbitúricos, fármacos-z), agentes serotoninérgicos (por ejemplo, ISRS, IRSN) y otros depresores del sistema nervioso central. Se menciona en la literatura farmacológica un reporte de caso citado en el American Journal of Psychiatry (Stewart, 2004) en el contexto de una interacción entre la venlafaxina y la semilla del dátil agrio. Actualmente no se dispone de datos sólidos de interacción clínica para los jujubósidos aislados.

8.4 Consideraciones sobre Biodisponibilidad y Metabolismo

La biodisponibilidad del jujubósido A fue de solo el 1.32% en ratas, y su escasa biodisponibilidad se atribuyó al procesamiento metabólico en lugar de a la malabsorción. Esto sugiere que la mayor parte de la actividad farmacológica podría depender de la biotransformación microbiana intestinal y hepática, y que la variabilidad interindividual en la composición del microbioma intestinal podría influir sustancialmente en la respuesta biológica a los jujubósidos ingeridos.

8.5 Vacíos en la Evidencia de Seguridad

La investigación farmacológica se ha centrado en el jujubósido A y la espinosina, con un proceso lento de caracterización de otros compuestos activos. Es necesario realizar una evaluación integral de calidad de las ZSS para determinar sus acciones farmacológicas. No se han publicado datos de seguridad humana a largo plazo, estudios de toxicología formal en humanos, evaluaciones en personas embarazadas o lactantes, ni evaluaciones en poblaciones pediátricas para las preparaciones de jujubósido aisladas.

9. Resumen de la Evidencia y Vacíos de Investigación

Los jujubósidos —principalmente las formas A y B de esta familia de saponinas triterpenoides damaranas— representan la fracción bioactiva principal de una semilla (Semen Ziziphi Spinosae) con una historia documentada que abarca más de dos milenios en la medicina tradicional del Asia Oriental. El fundamento mecanístico de sus efectos neurológicos, particularmente la actividad sedante-hipnótica y ansiolítica a través de la modulación GABAérgica y serotoninérgica, está respaldado por un cuerpo sustancial de investigación in vitro y en animales. Evidencia preclínica adicional y emergente respalda funciones en la neuroprotección, la actividad antidepresiva, los efectos antiinflamatorios, la cardioprotección y las actividades anticancerígenas, cada una mediada por vías de señalización distintas.

Sin embargo, la brecha traslacional entre la evidencia preclínica y clínica sigue siendo amplia. Se ha sugerido un papel en el manejo del insomnio en una revisión de los efectos farmacológicos de la semilla de yuyuba, basada en solo 2 estudios clínicos pequeños. Se ha reportado la química y la psicofarmacología de las semillas de Z. jujuba, y se han evaluado extractos completos y compuestos constituyentes en estudios preclínicos y clínicos. La base de evidencia clínica en general —incluso para la indicación más estudiada, el insomnio— se aplica a las preparaciones de semilla entera y a las fórmulas multiherbales, no a los compuestos de jujubósido aislados. Se necesitan la estandarización de las preparaciones, el establecimiento de rangos de dosificación óptimos en humanos, ECA rigurosos a gran escala y estudios de vigilancia de seguridad a largo plazo antes de que puedan extraerse conclusiones basadas en evidencia sobre la eficacia clínica de los jujubósidos como agentes aislados.

Referencias

• MedCrave: Pharmacological review of Ziziphus plants and jujuboside A & B compounds (2024)
• PMC: Sour Jujube (Ziziphus jujuba var. spinosa): A Bibliometric Review of Its Bioactive Profile, Health Benefits and Trends in Food and Medicine Applications
• MDPI Molecules: Comprehensive Chemical Composition Evaluation of Ziziphus jujuba var. spinosa Germplasm Resources
• PMC: Identification of Chemical Constituents in the Extract and Rat Serum from Ziziphus jujuba Mill by HPLC-PDA-ESI-MSn
• Frontiers in Pharmacology: Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa Seed Ameliorates Insomnia in Rats by Regulating Metabolomics and Intestinal Flora Composition
• PMC (Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine): Botanical and Traditional Uses and Phytochemical, Pharmacological, Pharmacokinetic, and Toxicological Characteristics of Ziziphi Spinosae Semen: A Review (2020)
• PMC: Jujuboside A prevents sleep loss-induced disturbance of hippocampal neuronal excitability and memory impairment in young APP/PS1 mice
• PMC: Research Advances in the Efficacy and Mechanism of Guipi Capsule in Reducing Insomnia
• ScienceDirect (Journal of Ethnopharmacology): Jujuboside A in ameliorating insomnia in mice via GABAergic modulation of the PVT (2025)
• PMC: The mechanism of simultaneous intake of Jujuboside A and B in the regulation of sleep at the hypothalamic level
• PMC: Inhibitory effects of jujuboside A on EEG and hippocampal glutamate in hyperactive rat
• PMC: Jujuboside A Regulates Calcium Homeostasis and Structural Plasticity to Alleviate Depression-Like Behavior via Shh Signaling in Immature Neurons
• PMC: Jujuboside A Protects H9C2 Cells from Isoproterenol-Induced Injury via Activating PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway
• PMC: Jujuboside A promotes Aβ clearance and ameliorates cognitive deficiency in Alzheimer's disease through activating Axl/HSP90/PPARγ pathway
• PMC: Antiamnesic and Neuroprotective Effects of an Aqueous Extract of Ziziphus jujuba Mill. on Scopolamine-Induced Cognitive Impairments in Rats
• PubMed: Jujuboside A promotes proliferation and neuronal differentiation of APPswe-overexpressing neural stem cells by activating Wnt/β-catenin signaling pathway (Neuroscience Letters, 2022)
• PMC (Molecules): Protective Effects of Jujubosides on 6-OHDA-Induced Neurotoxicity in SH-SY5Y and SK-N-SH Cells (2022)
• ACS Journal of Agricultural and Food Chemistry: Gastrointestinal Absorption and Metabolic Dynamics of Jujuboside A, A Saponin Derived from the Seed of Ziziphus jujuba
• ScienceDirect (Complementary Therapies in Medicine): Medicinal seeds Ziziphus spinosa for insomnia: A randomized, placebo-controlled, cross-over, feasibility clinical trial
• ScienceDirect (Phytomedicine): Ziziphus spinosa seeds for insomnia: A review of chemistry and psychopharmacology
• Frontiers in Pharmacology: Jujuboside B Inhibits the Proliferation of Breast Cancer Cell Lines by Inducing Apoptosis and Autophagy (2021)
• ACS Journal of Natural Products: Antitumor Activity of Jujuboside B and the Underlying Mechanism via Induction of Apoptosis and Autophagy
• Frontiers in Food Science and Technology: Effects of Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa Seed mixture on sleep quality in pre-clinical and clinical studies (2026)
• Drugs.com Natural Products Database: Jujube Uses, Benefits & Dosage
• ResearchGate / Chinese Medicine (2025): Decoding multicomponent crosstalk: integrated pharmacodynamic-pharmacokinetic network of sour jujube seed