Ácido salvianólico

Sinopsis

Ácido Salvianólico: Una Referencia Integral

1. Identidad, Origen Botánico y Química

1.1 Nombres Botánicos y Químicos

Los ácidos salvianólicos son un grupo de ácidos polifenólicos formados por varias combinaciones de ácido cafeico y danshensu (ácido salviánico) mediante enlaces éster y enol. Son componentes hidrosolubles producidos por muchas especies del género Salvia, extraídos principalmente de Salvia miltiorrhiza. La planta original, Salvia miltiorrhiza Bunge, también conocida como salvia roja o Danshen, es una planta perenne del género Salvia de la familia de la menta, Lamiaceae.

Se han identificado más de 10 ácidos salvianólicos distintos, designados con letras de la A a la J. Cabe destacar que el ácido salvianólico A (Sal-A) y el ácido salvianólico B (Sal-B) son las formas más abundantes. La combinación de danshensu y un derivado del ácido cafeico o un dímero de ácido cafeico produce varios tipos de esqueletos moleculares. El Sal-A está formado por una molécula de danshensu y un dímero de ácido cafeico.

El danshensu [ácido (R)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxipropanoico] es la estructura química básica de varios ácidos salvianólicos. Se pueden identificar más de dieciocho componentes en Radix S. miltiorrhiza. El Sal-B es el más abundante, mientras que el Sal-A es el componente fenólico hidrosoluble más potente en Radix S. miltiorrhiza.

En cuanto a la relación entre los principales congéneres, el ácido salvianólico B y el ácido litospérmico B son los componentes principales de Salvia miltiorrhiza, una de las medicinas tradicionales herbales más populares en los países asiáticos. Se ha informado que tienen estructuras idénticas, excepto por las asignaciones de configuración de dos estereocentros. A través de la correlación química entre un producto de degradación del ácido salvianólico B y material sintético, se corrigió la configuración absoluta del ácido salvianólico B, estableciendo que el ácido salvianólico B y el ácido litospérmico B son, de hecho, el mismo compuesto.

El ácido salvianólico B se extrae de las raíces y rizomas del Danshen (Salvia miltiorrhiza Bge., familia Labiatae). Es un fármaco hidrosoluble y débilmente ácido. Los componentes principales del Danshen son los ácidos salvianólicos hidrofílicos y las tanshinonas lipofílicas.

1.2 Fuentes Naturales y Distribución Geográfica

Radix et rhizoma Salviae miltiorrhizae (Danshen, proveniente de Salvia miltiorrhiza Bunge, Lamiaceae) se ha utilizado comúnmente como medicina tradicional china en muchos países asiáticos, como China, Japón y Corea. Es uno de los fármacos botánicos más importantes de la medicina tradicional china (MTC) moderna. Se han utilizado más de 20 especies de Salvia bajo el nombre de Danshen; sin embargo, según la Farmacopea China (PPRC-2010), solo Salvia miltiorrhiza cumple con los requisitos para ser considerada el Danshen oficial.

Al menos otras 19 especies de Salvia se han utilizado tradicionalmente como Danshen en algunas áreas locales, y de estas, S. bowleyana Dunn. y S. przewalskii Maxim. son los sustitutos más comunes. Ambas tienen una composición química similar a la de S. miltiorrhiza, incluyendo ácidos salvianólicos y tanshinonas.

En 2015, la demanda total de Danshen se estimó en 18.4 mil toneladas, según un informe de mercado.

1.3 Formas y Preparaciones Comunes

Con el desarrollo de la ciencia y la tecnología, las formas farmacéuticas que contienen Danshen se han diversificado progresivamente. Tabletas, soluciones inyectables, píldoras de goteo, líquidos orales, cápsulas, formulaciones de liberación lenta y geles blandos son todas formas farmacéuticas que se han preparado como medicamentos. Entre estas diversas preparaciones, las píldoras compuestas de goteo de Danshen, utilizadas para tratar la angina de pecho y la cardiopatía coronaria, representan un fármaco estrella y, además, una demostración de que la medicina tradicional china ha ingresado al mercado internacional.

Los ingredientes activos en S. miltiorrhiza pueden dividirse principalmente en dos categorías: compuestos de tanshinona liposolubles y ácidos salvianólicos hidrosolubles. Ambos ingredientes tienen actividades farmacológicas significativas y son ingredientes activos representativos de la medicina tradicional china.

El Danshen, conocido científicamente como Salvia miltiorrhiza Bunge, es un fármaco botánico medicinal tradicional chino. El salvianolato para inyección (SFI), un metabolito derivado del Danshen, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de China en 2005 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (ECV).

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Orígenes y Textos Clásicos

Sus raíces son muy valoradas como una "hierba de grado superior" (hierbas que carecen de toxicidad observable) en el Clásico de Materia Médica de Shennong (Shennong Bencao Jing), escrito durante el reinado de las dinastías Qin y Han (221 a. C. a 220 d. C.), y se ha usado clínicamente durante más de 2000 años. Tras este primer registro, S. miltiorrhiza fue descrita en detalle en obras clásicas de la medicina tradicional china (MTC), como el Compendio de Materia Médica (Bencao Gangmu, dinastía Ming, 1596 d. C.).

Entre el 200 y el 300 a. C., el "Clásico de la Materia Médica de Shen Nong" —Shennong Ben Cao Jin— citó al Danshen como un medicamento de clase superior.

2.2 Indicaciones y Preparaciones Tradicionales

Según la teoría de la medicina tradicional china, el Danshen tiene propiedades para eliminar la estasis sanguínea y promover la circulación de la sangre; regular la menstruación y aliviar el dolor y la inflamación. Las indicaciones médicas comunes para el Danshen incluyen trastornos menstruales, enfermedades cardiovasculares, dolor crónico y obstrucción torácica.

El Danshen, una medicina herbal tradicional en China, se ha utilizado para tratar la menstruación irregular, la hernia por frío y el dolor abdominal, ya que la teoría de la medicina tradicional china sostiene que activa la circulación sanguínea para disipar la estasis sanguínea, calmar y aliviar el dolor.

Reconocido por sus diversas propiedades terapéuticas, incluyendo la promoción de la circulación sanguínea, la eliminación de la estasis sanguínea, la calma mental, la tonificación de la sangre y el beneficio del "Qi", estudios recientes han revelado sus efectos positivos significativos sobre el metabolismo óseo.

Los ácidos salvianólicos se han utilizado en la medicina tradicional china para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares durante más de mil años.

2.3 Difusión Geográfica del Uso Tradicional

El Danshen es una hierba medicinal eminente que posee amplias acciones protectoras cardiovasculares y cerebrovasculares, y se ha utilizado en países asiáticos durante muchos siglos. El Danshen se usa ampliamente en Asia para tratar la enfermedad de las arterias coronarias, la hiperlipidemia y la enfermedad cerebrovascular. Se estima que el número de pacientes que utilizan Danshen es de aproximadamente 5 millones a nivel mundial.

3. Constituyentes Clave y Composición Química

Hasta la fecha, se han identificado y nombrado más de 10 ácidos salvianólicos diferentes: ácido salvianólico A, B, C, D, E, F, G, etc. El Sal-A y el Sal-B son los compuestos más abundantes entre los ácidos salvianólicos.

S. miltiorrhiza está enriquecida con tanshinonas liposolubles (dihidrotanshinona I, tanshinona I, tanshinona IIA y criptotanshinona) y ácidos fenólicos hidrosolubles (ácido salvianólico A, ácido salvianólico B, ácido salvianólico C y ácido rosmarínico).

La fórmula molecular del ácido salvianólico B es C₃₆H₃₀O₁₆ y es el polifenol predominante por masa en la raíz seca. El ácido salvianólico B (Sal-B), el componente más activo y abundante del extracto hidrosoluble de la medicina tradicional china Danshen, ha demostrado ejercer efectos ateroprotectores.

4. Mecanismos de Acción Establecidos

4.1 Antioxidante y Eliminación de Radicales Libres

Los ácidos salvianólicos, los compuestos más efectivos y abundantes extraídos de Salvia miltiorrhiza (Danshen), son bien conocidos por su buena actividad antioxidante. Tanto el Sal-A como el Sal-B tienen efectos contra el estrés oxidativo, la agregación plaquetaria, la coagulación, la trombosis, la disfunción endotelial y la inflamación, actuando sobre múltiples tipos de células vasculares. Como polifenoles potentes, el Sal-A y el Sal-B tienen capacidad directa para eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS) frente a diferentes tipos de radicales libres.

Los ácidos salvianólicos reducen el estrés oxidativo intracelular e intravascular, lo que protege a las células de la peroxidación y del daño por radicales libres.

4.2 Mecanismos Antiinflamatorios

Varios estudios han demostrado que el Sal-B puede inhibir las expresiones de TNF-α, IL-1β, IL-6 y otros factores proinflamatorios en una variedad de enfermedades, ejerciendo un buen efecto antiinflamatorio, y sus mecanismos involucran principalmente la vía de señalización TNF-α/NF-κB y la vía TLR.

El ácido salvianólico B ejerce efectos antiinflamatorios al inhibir la vía del receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE)/Diaphanous1 (DIAPH1) en la microglía, y alivia la pérdida neuronal causada por la activación de la microglía.

4.3 Mecanismos Cardioprotectores

El ácido salvianólico B ha demostrado efectos antitumorales y antiinflamatorios en diversos órganos y tejidos. Los mecanismos subyacentes a los efectos protectores del ácido salvianólico B están relacionados principalmente con sus funciones antiinflamatorias, antioxidantes, anti- o pro-apoptóticas, anti- o pro-autofágicas, antifibróticas y reguladoras del metabolismo. El ácido salvianólico B puede regular diversas vías de señalización, células y moléculas para lograr el máximo efecto terapéutico.

Estudios farmacológicos modernos han demostrado que el Sal-B ejerce efectos cardioprotectores integrales mediante múltiples mecanismos, incluyendo actividades antioxidantes y antiinflamatorias, inducción de la autofagia mitocondrial, mejora de la función endotelial, acciones antifibróticas y mejora de la hemorreología.

El Sal-B regula las vías de señalización AKT/mTOR, Hippo/YAP, PI3K/AKT/HIF-1α, TGF-β1/Smad, mortalin/RECK/STAT3 y NDRG2/PTEN/PI3K/AKT para promover efectos anticancerígenos, y ejerce efectos neuroprotectores al modular las vías de señalización CD40/NF-κB, IGF-1/AKT, ERK/CREB/BDNF y miARN-1/MLCK.

El Sal-B abrogó sustancialmente la muerte celular inducida por el estrés del retículo endoplásmico y la reducción de la formación de tubos capilares, con disminución de las cantidades intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS) y restauración del potencial de membrana mitocondrial, así como un aumento en la expresión de HO-1 y SOD2 en células progenitoras endoteliales derivadas de médula ósea.

4.4 Mecanismos Antifibróticos

La regulación negativa de la señalización de Ang-II, como la disminución de la expresión de AT1R y la fosforilación de ERK y c-Jun, así como la inhibición de la expresión de TGF-β estimulada por Ang-II, es un mecanismo de acción importante del Sal-B contra la activación de las HSC y la fibrosis hepática.

El Sal-B también regula una variedad de vías de señalización, incluyendo las vías de MAPK, angiotensina II y NF-κB durante la fibrosis hepática.

4.5 Mecanismos Antitrombóticos y Antiplaquetarios

El tratamiento con SAA puede resistir la agregación plaquetaria y la trombosis inducidas por ADP y colágeno en sangre humana al inhibir el aumento anormal de la fosforilación de Akt, además de inhibir la PI3K, y estos efectos del SAA fueron comparables a los del inhibidor de PI3K LY294002 tanto in vitro como in vivo en un modelo murino de trombosis arterial.

Se sabe que el NO desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, y el tratamiento con SAA aumenta el contenido de NO en el ventrículo izquierdo de la rata después de la isquemia/reperfusión miocárdica.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Enfermedades Cardiovasculares

5.1.1 Descripción General y Uso Clínico

Los ácidos salvianólicos son los compuestos hidrosolubles más abundantes extraídos de Radix Salvia miltiorrhiza (Danshen). En China, el Danshen se ha utilizado ampliamente para tratar enfermedades cardiovasculares durante cientos de años. El Danshen es una hierba medicinal eminente que posee amplias acciones protectoras cardiovasculares y cerebrovasculares, y se ha utilizado en países asiáticos durante muchos siglos. La evidencia acumulada sugiere que el Danshen y sus componentes previenen enfermedades vasculares, en particular la aterosclerosis y enfermedades cardíacas, incluyendo el infarto de miocardio, la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica, la arritmia, la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca.

Desde el año 2000, se han identificado 39 ensayos clínicos que utilizaron S. miltiorrhiza en prescripciones de MTC, sola o combinada con otras hierbas, para el tratamiento de pacientes con ECV.

5.1.2 Infarto de Miocardio — Evidencia Preclínica

En total, se identificaron 14 estudios que involucraron a 226 animales. La puntuación de calidad de los estudios osciló entre 3 y 6. El metaanálisis de seis estudios mostró efectos significativos del ácido salvianólico en el aumento de la expresión de VEGF en comparación con el grupo control (P < 0.01). El metaanálisis de los dos estudios de ácido salvianólico A y los tres estudios de ácido salvianólico B mostró una mejora significativa en la densidad de los vasos sanguíneos en comparación con el grupo control (P < 0.01). El metaanálisis de cinco estudios mostró efectos significativos del ácido salvianólico en la disminución del tamaño del infarto de miocardio en comparación con el grupo control (P < 0.01). Este metaanálisis se limitó a modelos animales, y la evidencia sigue siendo preclínica.

5.1.3 Aterosclerosis — Evidencia Preclínica

El ácido salvianólico B, el componente más activo y abundante del extracto hidrosoluble de Danshen, ha demostrado ejercer efectos ateroprotectores. El ácido salvianólico B es el principal componente hidrosoluble efectivo de Salvia miltiorrhiza. En estudios preclínicos, se exploró el efecto antiinflamatorio del Sal-B en ratones LDLR^-/- inducidos por una dieta alta en grasas y en células RAW264.7 inducidas por lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) o por LPS. La falta de evidencia clínica limita la aplicación de los ácidos salvianólicos en el tratamiento de la aterosclerosis, y la mayor parte de los datos disponibles hasta la fecha siguen siendo preclínicos.

5.1.4 Isquemia-Reperfusión Miocárdica — Evidencia Preclínica y Mecanística

El SAA también puede ejercer efectos cardioprotectores a través de ERK1/2. Los posibles mecanismos incluyen la modulación del estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria, la disfunción mitocondrial, la ferroptosis y la apoptosis a través de vías como PI3K/Akt, JAK/STAT y NF-κB.

El Sal-B inhibe la vía de señalización de TGF-β1 al regular positivamente la expresión de Smad7, lo que reduce la fibrosis miocárdica y la infiltración de células inflamatorias, aliviando eficazmente el daño miocárdico diabético.

5.1.5 Ensayos Clínicos en Humanos — Cardiovascular

El efecto clínico de S. miltiorrhiza, o de su ingrediente activo tanshinona IIA, o del Fufang Danshen, se ha examinado en pacientes con diversas condiciones de enfermedades cardiovasculares en varios estudios clínicos desde aproximadamente la década de 1980. Sin embargo, debido al diseño limitado y al rigor de los estudios, las conclusiones definitivas siguen siendo difíciles de establecer. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado evaluó el extracto acuoso de Danshen sobre la hiperlipidemia y la hipertensión. Este fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con Danshen (extracto acuoso de la raíz de Salvia miltiorrhiza) o placebo durante 4 semanas consecutivas. De los 20 participantes analizados, 11 recibieron placebo primero. Los criterios de inclusión fueron: edad de 40 a 70 años, hiperlipidemia e hipertensión. Este pequeño estudio no encontró un beneficio estadísticamente significativo sobre estos factores de riesgo cardiovascular, lo que ilustra el estado limitado de la evidencia clínica humana de alta calidad específicamente para los ácidos salvianólicos.

Uno de los fármacos de MTC más utilizados, Dantonic (o Fufang Danshen), ha sido registrado en la Farmacopea China (2015), que documenta su aplicación en condiciones como la aterosclerosis coronaria, la angina de pecho, la hiperlipidemia y la enfermedad de Alzheimer en China y otros países asiáticos. Es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China desde 2008.

Los ácidos salvianólicos para inyección (SAFI) son una opción de tratamiento segura y eficaz para afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares, al influir en diversas vías de señalización y objetivos moleculares asociados con estas enfermedades. La evidencia sugiere que los ácidos salvianólicos, principalmente provenientes de Salvia miltiorrhiza Bunge, se han formulado en inyecciones y se utilizan ampliamente en tratamientos clínicos para enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular.

5.2 Fibrosis Hepática y Protección del Hígado

5.2.1 Evidencia Clínica en Fibrosis Hepática

Un estudio clínico publicado tuvo como objetivo evaluar la eficacia clínica del ácido salvianólico B (SA-B) en la fibrosis hepática en la hepatitis B crónica. Se incluyeron en el ensayo sesenta pacientes con diagnóstico definitivo de fibrosis hepática con hepatitis B. Se utilizó interferón-γ (IFN-γ) como fármaco de control. Los pacientes tomaron tabletas de SA-B por vía oral o recibieron inyección intramuscular de IFN-γ en una prueba doble ciego aleatorizada. El curso completo duró 6 meses. Los cambios histológicos en la muestra de biopsia hepática antes y después del tratamiento fueron la principal evidencia en la evaluación, junto con los resultados de los contenidos séricos de ácido hialurónico (HA), laminina (LN), colágeno tipo IV (IV-C), procolágeno III (P-III-P), imágenes ecográficas del hígado, y signos y síntomas.

La tasa de reversión del estadio de fibrosis fue del 36.67% en el grupo de SA-B y del 30.0% en el grupo de IFN-γ. La tasa de alivio de la inflamación fue del 40.0% en el grupo de SA-B y del 36.67% en el grupo de IFN-γ. El contenido promedio de HA e IV-C fue significativamente menor que antes del tratamiento. Este fue un ensayo relativamente pequeño, de un solo centro, realizado en China. El comparador (IFN-γ) no es un tratamiento estándar de atención a nivel mundial para la fibrosis, y aún no se ha reportado una replicación independiente en estudios multicéntricos más amplios.

5.2.2 Mecanismos Preclínicos

El ácido salvianólico B ha demostrado actividad antifibrótica hepática. La activación de las células estelares hepáticas (HSC) se considera el evento determinante en la fibrogénesis hepática. Numerosos datos experimentales indican que los ácidos salvianólicos ralentizan la progresión de las enfermedades fibróticas al reducir el depósito excesivo de matriz extracelular (MEC).

Estudios previos han demostrado que el ácido salvianólico B es eficaz para mejorar la función hepática, aliviar el daño isquémico, así como para su acción antioxidante, antihepatotóxica y anticoagulante.

El análisis de la función hepática y de los marcadores fibróticos séricos antes del tratamiento mostró que el efecto antifibrótico del SA-B estaba relacionado con el nivel de daño hepático previo al tratamiento. Los pacientes que presentaron regresión de la fibrosis después del tratamiento tenían actividades de ALT y AST y niveles de bilirrubina total mucho más bajos antes del tratamiento que aquellos que presentaron agravamiento de la fibrosis después del tratamiento.

5.3 Enfermedades Neurológicas

5.3.1 Accidente Cerebrovascular Isquémico e Isquemia/Reperfusión Cerebral

En modelos animales de lesión por isquemia/reperfusión cerebral, el Sal-B reduce el tamaño del infarto y mejora la recuperación neurológica mediante vías antiinflamatorias, antioxidantes y angiogénicas. Enfermedades neurológicas como el accidente cerebrovascular y la enfermedad de Alzheimer plantean desafíos crecientes para la salud pública mundial. El ácido salvianólico B, un componente activo principal de Salvia miltiorrhiza, ha atraído atención debido a sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, neuroprotectoras y proangiogénicas en el tratamiento de enfermedades neurológicas.

El Sal-B protege la barrera hematoencefálica e inhibe la apoptosis neuronal en modelos de accidente cerebrovascular. Se ha demostrado que el Sal-B reduce la actividad de la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), dos enzimas importantes que deterioran la integridad de la barrera hematoencefálica.

Las propiedades farmacológicas de los ácidos salvianólicos en el accidente cerebrovascular incluyen la reducción de la neuroinflamación, el alivio del daño por estrés oxidativo, la inhibición de la apoptosis celular, la preservación de la función endotelial, el mantenimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica y la promoción de la angiogénesis.

Limitación importante: El Sal-B presenta perspectivas prometedoras en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Sin embargo, su aplicación clínica enfrenta desafíos como la estabilidad química y la biodisponibilidad. Se necesita más investigación sobre los mecanismos del Sal-B y estrategias innovadoras de administración de fármacos para avanzar en su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurológicas. La evidencia neurológica disponible es predominantemente preclínica (modelos animales y celulares); faltan ensayos aleatorizados a gran escala en humanos.

5.3.2 Enfermedad de Alzheimer

En modelos de enfermedad de Alzheimer, el Sal-B suprime la formación de beta-amiloide y la neuroinflamación. Estos efectos se median a través de la regulación de vías de señalización, incluyendo NF-κB, AMPK, PI3K/Akt y Nrf2, lo que resalta el amplio potencial terapéutico del Sal-B en enfermedades neurológicas. Estos hallazgos siguen limitándose a modelos in vitro y animales; no se han completado ni publicado ensayos clínicos sólidos en humanos para la enfermedad de Alzheimer con ácidos salvianólicos aislados.

5.3.3 Depresión y Dolor

En ratas sometidas a estrés leve crónico, el ácido salvianólico B puede revertir la hiperactividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y disminuir los niveles de citocinas inflamatorias mientras mejora el estado antioxidante. Además, el ácido salvianólico B regula negativamente la expresión de la proteína NLRP3 y de sus proteínas asociadas ASC y caspasa-1 escindida, y aumenta el peso corporal y la tasa de consumo de sacarosa mientras disminuye el tiempo de inmovilidad, ejerciendo efectos antidepresivos. Se trata de estudios en animales, y no hay evidencia en humanos.

5.4 Fibrosis en Otros Órganos

Numerosos estudios han aclarado la eficacia terapéutica potencial del Sal-B en una amplia gama de condiciones patológicas, incluyendo, entre otras, el infarto de miocardio, la nefropatía membranosa, la lesión cerebral isquémica, los defectos retinianos, la degeneración del disco intervertebral, la diabetes mellitus, la sepsis y otras diversas afecciones.

La fibrosis es un problema de salud pública de gran preocupación, caracterizado por el depósito excesivo de matriz extracelular, que conduce a la destrucción del tejido parenquimatoso y a la disfunción orgánica. El ácido salvianólico B ha tenido efectos positivos en diversas enfermedades humanas, incluyendo la fibrosis. La evidencia en condiciones fibróticas no hepáticas (por ejemplo, fibrosis pulmonar, cardíaca, renal) proviene actualmente de forma predominante de estudios in vitro y en animales.

5.5 Cáncer

Numerosos estudios in vitro e in vivo han demostrado que el Sal-B exhibe efectos anticancerígenos prometedores contra varios tipos de cáncer debido a su capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas, inducir el arresto del ciclo celular y promover la apoptosis en células cancerosas.

Estos compuestos actúan sobre las células de cáncer de mama alterando mecanismos como: la inducción de la apoptosis, la autofagia y el arresto del ciclo celular, la antimetástasis, la formación de células madre cancerosas y la potenciación de la inmunidad antitumoral.

Se ha demostrado que el ácido salvianólico A (SAA) disminuye los niveles de proteínas que inhiben la apoptosis, como la proteína antiapoptótica Bcl-2, mientras que activa simultáneamente proteínas proapoptóticas como Bak y Bax.

Algunos estudios han predicho que el Sal-A y el Sal-B tienen un buen efecto terapéutico en el cáncer de mama. Las células MCF-7/PTX tienen fuertes capacidades de migración e invasión y son altamente resistentes al fármaco anticancerígeno paclitaxel. El Sal-A revirtió la resistencia de estas células al paclitaxel. La transgelina 2 inhibió la apoptosis de las células MCF-7/PTX al activar la vía de señalización PI3K/Akt y mediar la resistencia al paclitaxel en pacientes con cáncer de mama. Toda la evidencia anticancerígena actual de los ácidos salvianólicos es preclínica (líneas celulares y modelos animales); no se han establecido ensayos clínicos controlados aleatorizados en humanos que demuestren eficacia en indicaciones oncológicas.

5.6 Diabetes y Condiciones Metabólicas

El ácido salvianólico A promueve la biogénesis mitocondrial y la función mitocondrial en adipocitos 3T3-L1 a través de la regulación de la vía de señalización AMPK-PGC1α. El profesor Du Guanhua, del Instituto de Materia Médica de la Academia China de Ciencias Médicas, descubrió por primera vez que el ácido salvianólico A puede aliviar las complicaciones diabéticas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se inició un ensayo clínico de fase I de escalada de dosis única de tabletas de ácido salvianólico A para complicaciones diabéticas en el Primer Hospital de la Universidad de Pekín (ClinicalTrials.gov), lo que representa una evaluación temprana en humanos; los resultados aún no se han publicado ampliamente.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

El ácido salvianólico B ha demostrado efectos en diversos órganos y tejidos, como el pulmón, el corazón, el riñón, el intestino, el hueso, el hígado y la piel, y efectos protectores en enfermedades como la depresión y la lesión de la médula espinal.

El ácido salvianólico B se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades hepáticas, renales, cerebrales y neurológicas, cardíacas, cutáneas, vasculares, óseas, pulmonares, tumorales, diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes.

Los ácidos salvianólicos, los compuestos que se encuentran en el danshen, tienen bioactividades bien establecidas. Tanto in vitro como in vivo, la mayoría de los ácidos salvianólicos mostraron actividades antiinflamatorias, antioxidantes y de eliminación de radicales libres, y pudieron proteger a las células de una variedad de factores nocivos.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

7.1 Formulaciones Disponibles

Con el desarrollo de la ciencia y la tecnología, las formas de dosificación que contienen Danshen se han diversificado progresivamente. Tabletas, soluciones inyectables, píldoras de goteo, líquidos orales, cápsulas, formulaciones de liberación lenta y geles blandos son todas formas de dosificación que se han preparado como medicamentos.

Desde que la píldora de goteo compuesta de danshen (CDDP) se lanzó en China en 1994, se ha utilizado ampliamente en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (la dosis recomendada es de 10 píldoras/vez, 3 veces/día, 27 mg/píldora), como la cardiopatía coronaria, la angina de pecho y la hiperlipidemia.

7.2 Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

En el ensayo clínico de fase 1 de la inyección de ácido salvianólico B en voluntarios chinos sanos, este estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de un solo centro, tuvo como objetivo evaluar la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética de la inyección de Sal-B. Para el estudio de dosis ascendente única, cuarenta y siete voluntarios sanos se dividieron aleatoriamente en grupos de 25, 75, 150, 200, 250 y 300 mg. Para el estudio de dosis ascendente múltiple, dieciséis voluntarios sanos se dividieron aleatoriamente en grupos de 150 y 300 mg.

En el estudio clínico sobre fibrosis hepática en hepatitis B crónica, se administró SA-B a sesenta pacientes con diagnóstico definitivo de fibrosis hepática. Los pacientes tomaron SA-B por vía oral en una prueba doble ciego aleatorizada durante un curso completo de 6 meses. La dosis exacta de la tableta oral utilizada en este estudio no se informó en el resumen disponible.

En el modelo animal de aterosclerosis mencionado anteriormente, los ratones LDLR^-/- se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos después de 12 semanas de dieta alta en grasas. A los ratones se les administró solución salina al 0.9%, Sal-B (25 mg/kg) o atorvastatina (1.3 mg/kg) durante 12 semanas. Este fue un estudio en animales.

7.3 Consideraciones sobre la Biodisponibilidad

Se encontró que el ácido salvianólico B se absorbe deficientemente en estudios en animales. La LC-MS/MS mostró que, tras la administración de ácido salvianólico B en ratas conscientes y en libre movimiento, los valores de AUC fueron de 5030 ± 565 y 582 ± 222 min·μg/mL para las dosis intravenosa (100 mg/kg) y oral (500 mg/kg), respectivamente, y la biodisponibilidad oral del ácido salvianólico B en ratas fue del 2.3%. La biodisponibilidad del ácido salvianólico B en perros fue de solo 1.07 ± 0.43%.

La absorción limitada en el tracto gastrointestinal tiene un efecto perjudicial en la aplicación clínica de S. miltiorrhiza; las inyecciones pueden aumentar la concentración de sustancias efectivas en el organismo y aumentar la biodisponibilidad.

Como ingrediente natural, el ácido salvianólico B es seguro, de baja toxicidad y tiene una fuerte actividad; sin embargo, su escasa estabilidad limita su uso en cierta medida.

Para abordar estas limitaciones, se pueden emplear varias estrategias. Las modificaciones en las formas de dosificación, como las nanopartículas, los hidrogeles inyectables y las nanofibras núcleo-cubierta, mejoran la estabilidad y la eficiencia de administración del Sal-B. Además, las modificaciones estructurales del propio Sal-B representan un medio eficaz para optimizar sus propiedades farmacocinéticas y mejorar su biodisponibilidad.

8. Seguridad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas

8.1 Datos de Seguridad en Fase 1 en Humanos

Un estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de un solo centro, tuvo como objetivo evaluar la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética de la inyección de Sal-B en voluntarios chinos sanos. Para el estudio de dosis ascendente única, cuarenta y siete voluntarios sanos se dividieron aleatoriamente en grupos de 25, 75, 150, 200, 250 y 300 mg. Para el estudio de dosis ascendente múltiple, dieciséis voluntarios sanos se dividieron aleatoriamente en grupos de 150 y 300 mg. Su seguridad se evaluó mediante pruebas cutáneas, exámenes físicos, signos vitales, exámenes de laboratorio, electrocardiograma de 12 derivaciones, Holter y síntomas y signos clínicos.

Con el desarrollo y el uso generalizado de las inyecciones de MTC, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) se han convertido gradualmente en una preocupación pública. El proceso de extracción de las MTC y la pureza de las inyecciones se han considerado los factores más importantes en las RAM graves.

8.2 Interacciones con Enzimas CYP450

Los resultados sugieren posibles interacciones con la warfarina, el diazepam y las isoenzimas CYP, según el informe de evaluación de la EMA sobre Salvia miltiorrhiza.

Estos hallazgos indican que el salvianolato (que contiene una cantidad sustancial de Sal-B) puede estar involucrado en posibles interacciones farmacológicas cuando se administra conjuntamente con sustratos de CYP3A4. El fármaco registrado Salvianolato, que contiene una cantidad sustancial de Sal-B, se ha utilizado para el tratamiento de la cardiopatía coronaria. Su efecto inhibitorio sobre siete isoformas del citocromo P450 —CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4— se evaluó en microsomas hepáticos humanos (HLM) y enzimas recombinantes.

Los dos componentes del Danshen, SA-B y Tan IIA, tienen diferentes influencias sobre el metabolismo del losartán: el SA-B puede acelerar notablemente el metabolismo del losartán al inducir las actividades y la expresión de CYP3A4/CYP2C9, mientras que el Tan IIA puede ralentizar el metabolismo del losartán al inhibir CYP3A4/CYP2C9.

8.3 Interacciones con Anticoagulantes y Agentes Antiplaquetarios

La C_max de DSS (danshensu) aumentó de 0.05 mg/mL a 0.11 mg/mL, mientras que el valor del área bajo la curva (AUC) aumentó de 5.20 mg/mL·min a 18.47 mg/mL·min cuando se combinó con warfarina. Esta interacción farmacocinética tiene relevancia clínica potencial, particularmente en pacientes que toman anticoagulantes.

La tableta de Danshen inhibió potentemente el metabolismo del rivaroxabán en microsomas hepáticos de rata y humanos. La tableta de Danshen es un inhibidor mixto en el metabolismo del rivaroxabán en microsomas hepáticos de rata y humanos, con valores de K_i de 0.72 y 0.25 mg/ml, respectivamente. Existe una interacción potencial entre la tableta de Danshen y el rivaroxabán. La tableta de Danshen inhibe el metabolismo del rivaroxabán, lo que puede deberse a que sus componentes liposolubles, como la dihidrotanshinona I, inhiben fuertemente las actividades de las enzimas CYP. Por lo tanto, cuando la tableta de Danshen y el rivaroxabán se usan simultáneamente en la clínica, es necesario reforzar el monitoreo del fármaco rivaroxabán y ajustar la dosis.

El Danshen combinado con clopidogrel puede compensar las diferencias individuales en la resistencia al clopidogrel entre pacientes en el tratamiento de la cardiopatía coronaria. Asimismo, el efecto inhibitorio del Danshen sobre el citocromo P450 y la carboxilesterasa 1 podría ser parcialmente responsable de los efectos sinérgicos y atenuantes del Danshen combinado con clopidogrel.

8.4 Consideraciones sobre CYP4A y CYP4F

El ácido salvianólico C tuvo una inhibición no competitiva sobre CYP4F2 y CYP4F3B. En microsomas de riñón humano, hígado humano o corazón de rata, la formación de 20-HETE se inhibió significativamente por la dihidrotanshinona I y el ácido salvianólico A. Dado que las bajas concentraciones plasmáticas de los componentes de Danshen tras la administración oral implican que las preparaciones de Danshen posiblemente no ejerzan funciones farmacológicas al inhibir las ω-hidroxilasas de AA; sin embargo, dado que los componentes de Danshen pueden alcanzar concentraciones altas en el intestino humano, los fármacos que tienen un metabolismo presistémico importante mediado por estas enzimas CYP4A/4F deben evitar administrarse conjuntamente con preparaciones de Danshen.

8.5 Preocupaciones sobre la Estabilidad Química

El Sal-B presenta perspectivas prometedoras en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Sin embargo, su aplicación clínica enfrenta desafíos como la estabilidad química y la biodisponibilidad. Se necesita más investigación sobre los mecanismos del Sal-B y estrategias innovadoras de administración de fármacos para avanzar en su aplicación en el tratamiento de enfermedades neurológicas.

9. Resumen de la Fortaleza de la Evidencia

A continuación se resume la fortaleza y la naturaleza general de la evidencia existente sobre los ácidos salvianólicos por área:

Cardiovascular (preclínico): Datos sustanciales in vitro y en modelos animales que respaldan acciones antiaterosclerótica, cardioprotectora y antiisquémica. Los metaanálisis en animales muestran efectos significativos sobre el VEGF, la densidad de los vasos sanguíneos y el tamaño del infarto. El mecanismo está bien caracterizado a nivel preclínico.
Cardiovascular (clínico): Limitado. Un pequeño estudio aleatorizado cruzado no encontró un efecto significativo del extracto de la raíz completa sobre los parámetros lipídicos y de presión arterial en 20 participantes. Las formulaciones inyectables de ácido salvianólico están aprobadas clínicamente en China, pero se evalúan principalmente en el contexto de preparaciones complejas de MTC; escasean los ensayos controlados con placebo de alta calidad que aíslen los ácidos salvianólicos.
Fibrosis hepática (clínico): Un pequeño ensayo aleatorizado publicado (n=60) que comparó SA-B oral con inyección de IFN-γ durante 6 meses mostró tasas de reversión de fibrosis del 36.67% frente al 30.0%, respectivamente; la evidencia es preliminar y requiere replicación en ensayos multicéntricos más amplios.
Neurológico (preclínico): Datos sólidos en animales y células que respaldan la neuroprotección en modelos de accidente cerebrovascular isquémico, Alzheimer y Parkinson. No hay ensayos aleatorizados a gran escala en humanos.
Cáncer (preclínico): Evidencia in vitro de efectos antiproliferativos, proapoptóticos y quimiosensibilizantes. No hay ensayos controlados aleatorizados en humanos.
Fibrosis en otros órganos (preclínico): Evidencia en modelos animales de fibrosis pulmonar, cardíaca y renal. No hay ensayos clínicos completados.
Diabetes y enfermedades metabólicas (preclínico + clínico temprano): Se iniciaron ensayos clínicos de fase 1 de ácido salvianólico A para complicaciones diabéticas en China; los resultados de los ensayos de eficacia aún no se han publicado ampliamente.