Shogaol

Shogaol: Una referencia enciclopédica integral

1. Identidad, nomenclatura y fuente natural

Los shogaoles son constituyentes picantes del jengibre, similares en su estructura química al gingerol. La planta madre es Zingiber officinale Roscoe (familia Zingiberaceae), y Zingiber officinale es un miembro de la familia de plantas Zingiberaceae, originaria del este y sur de Asia. Su nombre genérico Zingiber deriva del griego zingiberis, que a su vez proviene del nombre en sánscrito de la especia, singabera; el nombre latino significa "en forma de cuerno" y hace referencia a las raíces, que se asemejan a las astas de un ciervo.

El nombre "shogaol" deriva del nombre japonés del jengibre (shōga, 生姜). Si bien el 6-gingerol es el compuesto más bioactivo del jengibre fresco, el 6-shogaol representa el principal principio bioactivo del jengibre seco. El compuesto picante 6-shogaol fue identificado y descrito por primera vez por Nomura en 1918.

Los miembros reconocidos de la familia de los shogaoles presentes en el jengibre son [4]-shogaol, [6]-shogaol, [8]-shogaol, [10]-shogaol y [12]-shogaol. Entre ellos, el 6-shogaol se identifica como el más potente. El número entre corchetes en cada nombre hace referencia a la longitud de la cadena lateral alifática unida al sistema de anillos aromáticos.

La estructura molecular de cada shogaol contiene un grupo funcional 3-metoxi-4-hidroxifenilo (vainillilo). Según las variaciones en la cadena de hidrocarburo unida a este grupo funcional, el gingerol puede clasificarse en shogaol, para-zingerona, zingerona, gingerdiona y compuestos relacionados.

Estudios comparativos demuestran efectos beneficiosos del 6-shogaol sobre el 6-gingerol en cuanto a efectos anticancerígenos, antioxidantes y antiinflamatorios; efectos que pueden atribuirse a la estructura química del 6-shogaol, la cual contiene un grupo carbonilo α,β-insaturado (un llamado aceptor de Michael). Este grupo electrofílico permite que el 6-shogaol forme aductos covalentes con residuos nucleofílicos de cisteína en proteínas diana, una propiedad central en muchas de sus actividades biológicas.

El shogaol se clasifica en 160.000 Unidades de Calor Scoville (SHU) en la escala Scoville. En comparación con otros compuestos picantes, el shogaol es moderadamente más picante que la piperina, pero aproximadamente 100 veces menos picante que la capsaicina.

Formación y relación con el gingerol

El 6-gingerol y su análogo deshidratado [6]-shogaol son los principales compuestos bioactivos derivados del jengibre. El shogaol (junto con la zingerona) se produce cuando el jengibre fresco se calienta o se cocina. Más precisamente, durante el almacenamiento, el 6-gingerol se degrada en el jengibre seco, mientras que la cantidad de 6-shogaol aumenta debido a procesos de deshidratación. El shogaol (y el gingerol) se convierten en otros constituyentes cuando se aplica calor a lo largo del tiempo, razón por la cual el jengibre pierde su picante a medida que continúa cocinándose.

El principal shogaol del jengibre es el 6-shogaol, cuya concentración aumenta drásticamente durante el procesamiento del jengibre, principalmente debido a la conversión del 6-gingerol inducida por el calor. Químicamente, esta conversión implica la deshidratación del grupo β-hidroxilo presente en el gingerol, lo que produce la estructura característica de cetona α,β-insaturada (enona) del shogaol.

Abundancia relativa en el jengibre

Las sustancias fenólicas representan los principios picantes del jengibre y constituyen una parte sustancial de sus compuestos activos, entre ellos los gingeroles (23-25%), los paradoles (5-deoxigingeroles) y los shogaoles (18-25%). Los gingeroles y shogaoles son los principios bioactivos más destacados del jengibre, entre los cuales los componentes principales son el 6-shogaol y el 6-gingerol.

Formas y preparaciones comunes

El shogaol no suele aislarse ni venderse como ingrediente independiente de suplementos dietéticos, sino que se consume como constituyente de diversas preparaciones de jengibre. Estas incluyen:

• Jengibre en polvo seco — la forma en la que predomina el shogaol, ya que el secado convierte el gingerol en shogaol mediante deshidratación impulsada por el calor.
• Oleorresina de jengibre y extractos estandarizados — la oleorresina (resina oleosa) de los rizomas del jengibre contiene muchos componentes bioactivos, entre ellos el [6]-gingerol, que se cree ejerce una variedad de actividades farmacológicas y fisiológicas notables, junto con los shogaoles.
• Suplementos de jengibre encapsulados — preparaciones de jengibre seco o extracto en forma de cápsula o comprimido.
• Nanoformulaciones (en investigación) — los enfoques de nanotecnología (nanopartículas o micelas poliméricas, liposomas, nanopartículas inorgánicas y nanoemulsiones) han mostrado ventajas para mejorar la solubilidad de compuestos lipófilos, la absorción oral y la biodisponibilidad, y para reducir las dosis requeridas.
• Tés e infusiones de jengibre — preparaciones tradicionales a base de agua en las que el contenido de shogaol depende de la forma de jengibre utilizada y de la temperatura/duración de la infusión.

Cabe destacar que el 6-shogaol puede metabolizarse en 6-paradol, un compuesto que carece de picante pero conserva actividad biológica.

2. Uso tradicional e histórico

Si bien se desconoce el origen exacto del cultivo del jengibre, este se ha cultivado durante más de 4.000 años en China y la India, y llegó al mundo occidental hace aproximadamente 2.000 años. El rizoma de jengibre y sus aceites esenciales se utilizan en la Medicina Tradicional China y el Ayurveda como remedios herbales para el tratamiento de diversas enfermedades como trastornos cardiovasculares, inflamatorios, neurológicos, diabéticos y nefrológicos.

Debe enfatizarse que las preparaciones tradicionales utilizaban jengibre entero o jengibre seco, no shogaol aislado. El shogaol como compuesto aislado no fue caracterizado hasta principios del siglo XX. Por lo tanto, los usos medicinales tradicionales descritos a continuación se aplican a preparaciones de jengibre que contienen shogaol (especialmente en formas secas o cocidas) junto con muchos otros constituyentes.

Ayurveda (medicina tradicional india)

El jengibre es uno de los medicamentos más importantes del Sistema de Medicina Ayurvédico, conocido como la "medicina universal" (Viswabhesaja), presente en casi todas las formulaciones clásicas del Ayurveda para el tratamiento de diferentes enfermedades; la mayoría de los medicamentos de prescripción ayurvédica contienen jengibre como uno de sus ingredientes. En el Ayurveda, Zingiber officinale se utiliza tanto en forma fresca (Ardraka) como seca (Shunthi). La forma seca (Shunthi), al ser más rica en shogaol, se consideraba tradicionalmente que tenía propiedades más calentadoras, estimulantes y carminativas que el jengibre fresco. Tradicionalmente, Z. officinale se utiliza en el Ayurveda, el Siddha y las medicinas china, árabe, africana, caribeña y muchos otros sistemas medicinales para curar una variedad de enfermedades como dolor, náuseas, vómitos, asma, tos, inflamación, dispepsia, pérdida del apetito, palpitaciones, estreñimiento e indigestión.

Medicina Tradicional China (MTC)

En la MTC, la raíz de jengibre fresco (sheng jiang) y la raíz de jengibre seco (gan jiang) se consideran medicamentos distintos con acciones muy diferentes. En la Medicina Tradicional China, el jengibre, conocido como "Jiang" (姜), se ha utilizado durante miles de años debido a sus potentes propiedades medicinales. La filosofía de la MTC clasifica el jengibre como una hierba calentadora, particularmente adecuada para afecciones caracterizadas por frío o humedad en el cuerpo. Se utiliza comúnmente para tratar trastornos digestivos, resfriados, artritis y diversas afecciones inflamatorias. Las acciones del jengibre en la MTC incluyen su uso como diaforético (promueve la sudoración), antiemético (reduce los vómitos), mucolítico, antitusígeno, desintoxicante y antiinflamatorio.

Medicina Unani y otras tradiciones

El jengibre es un remedio ancestral de los sistemas de medicina indios, entre ellos el Ayurveda, el Unani, el Siddha y la Homeopatía. Es una planta utilizada en la medicina popular del sudeste asiático, en las tradiciones grecorromanas, en Brasil, Australia, África, China, India y Bangladés. Zingiber officinale fue una de las primeras especias orientales cultivadas en Europa; fue introducida en el norte de Europa por los romanos, quienes la obtenían de comerciantes árabes, y fue una de las especias más populares en la Edad Media.

En la medicina tradicional china, el jengibre se ha utilizado desde tiempos antiguos para el tratamiento de náuseas y dolores de cabeza; los constituyentes picantes activos que activan el TRPV1 incluyen los gingeroles, el [6]-shogaol y el producto de degradación zingerona.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción establecidos

Base estructural de la bioactividad

Se ha demostrado que el 6-shogaol exhibe acciones anticancerígenas, antioxidantes y antiinflamatorias de manera más eficaz que el 6-gingerol debido a la presencia de un grupo aceptor de Michael electrofílico. Este sistema carbonilo α,β-insaturado (enona) permite que el 6-shogaol reaccione con residuos nucleofílicos —particularmente grupos tiol de cisteína— en una variedad de proteínas involucradas en la inflamación, la detección del estrés oxidativo y la señalización de supervivencia celular. Esta es la razón estructural unificadora de gran parte del amplio perfil de bioactividad del 6-shogaol.

Mecanismos antiinflamatorios

In vivo, el 6-shogaol inhibe la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado, acompañada de una reducción de la hinchazón por edema. In vitro e in vivo, el 6-shogaol reduce sistemas de mediadores inflamatorios como COX-2 e iNOS, afecta la señalización de NF-κB y MAPK, y aumenta los niveles de enzimas citoprotectoras, incluida la hemo oxigenasa-1 (HO-1).

El 6-shogaol actúa sobre la señal río arriba IKK al suprimir la fosforilación y degradación de IκBα dependiente de IKK, lo que conduce a un retardo en la translocación nuclear de p65 y a la consiguiente inhibición de la activación transcripcional de NF-κB. Esta inhibición de NF-κB es un mecanismo importante que subyace tanto a sus acciones antiinflamatorias como anticancerígenas.

En macrófagos derivados de THP-1, el 6-shogaol modula la vía del inflamasoma NLRP3, reduciendo la activación de IL-1β, IL-18, caspasa-1 y gasdermina D.

Mecanismos antioxidantes

El jengibre y muchos de sus constituyentes, particularmente los gingeroles y shogaoles, se consideran potentes antioxidantes mediante la eliminación de diversos radicales libres biológicamente relevantes y la modulación de una variedad de vías de señalización redox. La inducción de HO-1, que produce las moléculas citoprotectoras biliverdina y monóxido de carbono, es un mecanismo antioxidante del 6-shogaol particularmente bien descrito. El análisis de los niveles de ARNm reveló que la inhibición de HO-1 suprimió el efecto reductor del 6-shogaol sobre los niveles de IL-6, MCP-1, MIP-2 y KC en modelos de lesión por isquemia-reperfusión; hallazgos que refuerzan la hipótesis de la participación de HO-1 en las acciones antiinflamatorias y protectoras del 6-shogaol.

Mecanismos antieméticos

Los gingeroles y shogaoles del jengibre actúan sobre el antagonismo del receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT₃) y la inhibición de la sustancia P/neuroquinina-1 (NK-1) como mecanismos antieméticos clave. Entre los constituyentes del jengibre, se encontró que la propiedad de bloqueo del receptor 5-HT3 del 6-shogaol fue la mejor entre los análogos evaluados, seguida por el 8-shogaol, el 8-gingerol y el 10-gingerol. La inhibición de la transmisión de la señal emética activada por 5-HT en neuronas aferentes vagales por el compuesto puro 6-shogaol también fue mejor que la del compuesto puro 6-gingerol. Estudios in vitro utilizando células HEK293 y tejido de colon humano mostraron que la inhibición de 5-HT3R por el 6-gingerol y el 6-shogaol se debió principalmente a la restricción del influjo de Ca²⁺ inducido por 5-HT a través del 5-HT3R.

Utilizando un bioensayo para receptores contráctiles (M)3 (íleon de cobaya), el 6-, 8- y 10-gingerol y el 6-shogaol pudieron deprimir ligera pero significativamente las contracciones inducidas por carbacol. En conjunto, estos estudios proporcionan evidencia molecular de que el jengibre antagoniza la activación de los receptores (M)3 y 5-HT3, inhibiendo así las señales aferentes hacia el sistema nervioso central que son estimuladas por neurotransmisores como la serotonina liberada desde el tracto gastrointestinal.

Además, el constituyente 6-shogaol puede regular las funciones sensoriomotoras gastrointestinales a través de sus actividades sobre los receptores colinérgicos M y los receptores serotoninérgicos 5-HT, lo que puede afectar el reflejo emético y los síntomas relacionados. La investigación demostró que el 6-shogaol no solo activó, sino que también desensibilizó las neuronas nociceptivas vagales de fibra C gastroesofágicas, con TRPA1 desempeñando un papel importante en la mediación de tales efectos.

Mecanismos anticancerígenos

El mecanismo de acción del 6-shogaol como agente anticancerígeno incluye la inducción de paraptosis, la inducción de apoptosis, el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la inducción de autofagia y la inhibición de la señalización AKT/mTOR. Más específicamente, el mecanismo incluye: la inducción de paraptosis (una vía no apoptótica eficaz en la muerte de células cancerosas) en células de cáncer de mama; la inducción de apoptosis en células de cáncer de hígado mediante la inactivación de Wnt; el aumento de la producción de ROS en células de carcinoma colorrectal humano; la inducción de autofagia en células madre de cáncer MCF-7; y la modulación de Notch o la inhibición de la señalización AKT/mTOR en células de cáncer de pulmón A549.

En células de cáncer de pulmón y mama, el 6-shogaol inhibe la fosforilación de STAT3 y disminuye la expresión de CCL2, previniendo los efectos de las células dendríticas asociadas a tumores sobre la tumorigénesis y la metástasis in vivo e in vitro.

El análisis proteómico reveló que el estrés del retículo endoplásmico (RE) acompañó a la apoptosis inducida por 6-shogaol en células de carcinoma hepatocelular. El 6-shogaol afectó la señalización del estrés del RE al regular el sensor de respuesta a proteínas mal plegadas PERK y su objetivo río abajo eIF2α.

Mecanismos neuroprotectores

Los estudios demuestran que el 6-shogaol posee la capacidad de mitigar la neuroinflamación inducida por β-amiloide y los déficits cognitivos al suprimir la activación de las células gliales en modelos murinos. Protege las neuronas dopaminérgicas en modelos de la enfermedad de Parkinson mediante la antineuroinflamación.

Mecanismos antiplaquetarios

El 6-shogaol ha sido identificado como el mejor candidato antiplaquetario general entre los derivados de gingerol/shogaol evaluados, aunque se requiere formulación para optimizar la solubilidad en agua.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Actividad antiinflamatoria

In vitro e in vivo, se ha demostrado que el 6-shogaol exhibe acciones anticancerígenas, antiinflamatorias, antioxidantes y neuroprotectoras. La evidencia antiinflamatoria del 6-shogaol es en gran medida preclínica (cultivo celular y modelos animales). Numerosos estudios centrados en el potencial antiinflamatorio del 6-shogaol demuestran la exitosa inhibición de la inflamación. In vivo, el 6-shogaol redujo significativamente marcadores de inflamación como la infiltración de leucocitos y la formación de edema, y exhibió efectos neuroprotectores.

El 6-shogaol redujo significativamente la adhesión de leucocitos a células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) activadas por LPS, lo que resultó en una reducción significativa de la transmigración de células THP-1 a través de una monocapa de células endoteliales. A 30 µM, el 6-shogaol bloqueó la expresión de ARNm y proteínas de moléculas de adhesión celular desencadenada por LPS. Estos son hallazgos in vitro.

Solidez de la evidencia: Predominantemente preclínica (in vitro y en animales). Ningún ensayo clínico controlado en humanos ha evaluado los efectos antiinflamatorios del shogaol de manera aislada del extracto de jengibre entero.

4.2 Antiemético / Náuseas y vómitos

Si bien el shogaol contribuye a la farmacología antiemética del jengibre, los ensayos clínicos en esta área se han realizado con jengibre entero o extractos de jengibre, no con shogaol aislado. El panorama mecanístico a nivel molecular está mejor establecido para el 6-shogaol como compuesto individual.

Estudios in vitro utilizando células HEK293 y tejido de colon humano han demostrado que el 6-gingerol y el 6-shogaol inhiben eficazmente el influjo de calcio inducido por 5-HT a través de los receptores 5-HT3. Los gingeroles y shogaoles del jengibre actúan sobre los receptores colinérgicos M3 y serotoninérgicos 5-HT3 para promover la motilidad gastrointestinal.

Ambos estudios de unión postularon que, dado que la unión de los compuestos del jengibre a los receptores 5-HT ocurre en un sitio distinto al sitio de unión ortostérico de los antagonistas competitivos de 5-HT, la terapia combinada con antagonistas farmacéuticos conocidos de 5-HT podría aumentar la eficacia antiemética.

Solidez de la evidencia: La evidencia mecanística de la contribución del 6-shogaol a la actividad antiemética es in vitro y preclínica. Existe evidencia clínica del beneficio antiemético para preparaciones de jengibre entero (náuseas relacionadas con el embarazo, náuseas inducidas por quimioterapia), pero no puede atribuirse específicamente al shogaol de manera aislada.

4.3 Anticancerígeno / Oncología

El 6-shogaol ha sido caracterizado como un compuesto químico con actividad biológica prometedora contra diversos tipos de cáncer, incluidos leucemia, cáncer de hígado, pulmón, colon, mama, gástrico, piel, riñón, ovario y próstata. Los procesos celulares asociados con su acción anticancerígena molecular incluyen la activación de la muerte celular a través de apoptosis, autofagia, necrosis y catástrofe mitótica.

En el cáncer de mama, el 6-shogaol destruye eficazmente las células madre de cáncer de mama, incluidas monocapas y esferoides, a una dosis que no es tóxica para las células no cancerosas. La muerte celular inducida por 6-shogaol en células de cáncer de mama se suprimió en presencia de cloroquina, y se exhibió un nivel muy bajo de apoptosis incluso después del tratamiento prolongado con el compuesto, lo que sugiere que la autofagia es el principal modo de muerte celular inducida por el 6-shogaol en células de cáncer de mama.

En el cáncer colorrectal, el 6-shogaol a una concentración de 80 µM mostró alta toxicidad para las células de cáncer de colon humano SW480 y SW620 (con una reducción del 95% y 90%, respectivamente), mientras que la viabilidad de los fibroblastos normales WI38 solo se redujo en un 17%.

En la leucemia, el 6-shogaol indujo selectivamente apoptosis en células leucémicas transformadas y primarias, pero no en células normales. El factor 2 alfa de iniciación de la traducción eucariota (eIF2α), un regulador clave en la vía de señalización de la apoptosis, se vio significativamente afectado en los perfiles proteómicos tanto de Jurkat como de U937. Los resultados de estudios in vivo demostraron que la administración de 6-shogaol inhibió significativamente el crecimiento tumoral de xenoinjertos U937 sin causar efectos secundarios a los ratones.

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el 6-shogaol inhibe el crecimiento de las células NSCLC tanto in vitro como in vivo.

Solidez de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena para el 6-shogaol aislado es preclínica: modelos in vitro (cultivo celular) o en animales (xenoinjertos). A pesar de este conocimiento, el mecanismo de acción del 6-shogaol no se comprende completamente, y los datos científicos sobre su dosis terapéutica, seguridad y toxicidad no están del todo descritos. No se han publicado ensayos clínicos completados en humanos sobre el 6-shogaol aislado como agente anticancerígeno.

4.4 Neuroprotección (modelos de enfermedad neurodegenerativa)

El 6-shogaol es un remedio antiparkinsoniano comparativamente novedoso con características antioxidantes y antiinflamatorias. Los estudios han determinado el papel del 6-shogaol en paradigmas de la enfermedad de Parkinson (EP) en ratas inducidas por rotenona. El tratamiento con 6-shogaol (10 y 20 mg/kg) sostuvo considerablemente la elevación del estrés oxidativo y los indicadores inflamatorios, y disminuyó la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y los niveles de dopamina. En el examen histológico del cerebro, el 6-shogaol mejoró la estructura neuronal y redujo la degeneración de las neuronas.

Los efectos neuroprotectores del 6-shogaol se determinaron utilizando un modelo murino de daño cerebral inducido por oclusión de la arteria cerebral media (MCAO). La administración oral diaria de 6-shogaol (5 y 20 mg/kg) resultó en protección contra la isquemia cerebral focal transitoria, según lo indicado por una reducción significativa del volumen de infarto cerebral y de la producción de malondialdehído (MDA) y ROS después de la inducción de MCAO en cerebros murinos.

Solidez de la evidencia: Enteramente preclínica (modelos animales de la enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular isquémico). No se han reportado ensayos clínicos en humanos sobre el 6-shogaol aislado para afecciones neurodegenerativas.

4.5 Efectos metabólicos (antiobesidad, antidiabético)

Numerosos estudios in vivo en modelos de roedores han corroborado las propiedades antiobesidad del 6-shogaol. Los ratones sometidos a una dieta alta en grasas y tratados con 6-shogaol muestran reducciones significativas en el aumento de peso corporal, la acumulación de grasa visceral, la infiltración de lípidos hepáticos y los niveles de lípidos circulantes. Estos beneficios a menudo se acompañan de una mejor tolerancia a la glucosa, una mayor sensibilidad a la insulina y la normalización de los perfiles de adipoquinas como la adiponectina y la leptina.

Algunos estudios han demostrado que el 6-shogaol produce propiedades biológicas y farmacológicas como actividades antioxidantes, antilipídicas, antihiperglucémicas, antiinflamatorias, antimicrobianas y anticancerígenas.

Solidez de la evidencia: Solo preclínica (modelos de obesidad inducida por dieta en roedores). No se han reportado ensayos controlados en humanos sobre el 6-shogaol aislado para desenlaces metabólicos.

4.6 Efectos protectores renales

En modelos de lesión renal aguda, el 6-shogaol suprimió la creatinina plasmática, el nitrógeno ureico en sangre y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) renal. También disminuyó la inflamación renal, la producción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, la infiltración de neutrófilos y la apoptosis. La administración de 6-shogaol después del tratamiento con cisplatino mejoró la función renal, suprimió los niveles de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre, y mitigó el daño renal histológico. Además, el 6-shogaol suprimió el estrés oxidativo al modular las enzimas prooxidantes y antioxidantes.

Solidez de la evidencia: Preclínica (modelos animales de lesión renal inducida químicamente). No hay datos clínicos en humanos disponibles para el 6-shogaol aislado en enfermedad renal.

4.7 Dolor / Efectos analgésicos (neuropatía inducida por quimioterapia)

En modelos de ratón de dolor neuropático inducido por oxaliplatino, las inyecciones intratecales de NAN-190 (antagonista del receptor 5-HT1A) y MDL-72222 (antagonista del receptor 5-HT3), pero no de ketanserina (antagonista del receptor 5-HT2A), bloquearon significativamente el efecto analgésico del [6]-shogaol (10 mg/kg, i.p.). Además, la expresión génica de la enzima sintetizadora de serotonina triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) y los niveles de serotonina en la médula espinal y el suero se alteraron significativamente después de la administración de oxaliplatino y [6]-shogaol. El 6-shogaol a 10 mg/kg (pero no a 1 mg/kg) pudo aliviar la alodinia al frío y mecánica inducida por las inyecciones de oxaliplatino.

Solidez de la evidencia: Solo datos preclínicos en animales. Los hallazgos son mecanísticamente interesantes, pero requieren traducción a ensayos en humanos.

4.8 Efectos cardiovasculares y endoteliales

El jengibre ha despertado interés por su potencial para tratar diversos aspectos de la enfermedad cardiovascular, y los datos in vitro y en animales respaldan efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiplaquetarios, hipotensores e hipolipidémicos. Sin embargo, los ensayos en humanos son menos convincentes y se necesitan más investigaciones. Para el shogaol específicamente, la evidencia proviene principalmente de estudios in vitro de células endoteliales humanas y modelos animales.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociados con el shogaol

• Sistema gastrointestinal — actividad antiemética (antagonismo de 5-HT3, modulación del receptor M3), motilidad gastrointestinal, afecciones inflamatorias intestinales
• Sistema inmunitario / inflamatorio — inhibición de NF-κB, supresión de COX-2 e iNOS, modulación del inflamasoma NLRP3, inducción de HO-1, reducción de la adhesión de leucocitos
• Sistema nervioso — neuroprotección en modelos de Parkinson e isquémicos, modulación de los receptores TRPA1 y TRPV1, efectos analgésicos en el dolor neuropático
• Oncología — inducción de apoptosis, autofagia y paraptosis en múltiples tipos de cáncer; inhibición de las vías AKT/mTOR, Wnt, STAT3 y Notch
• Sistema metabólico — acciones antiobesidad, antihiperglucémicas y antilipídicas en modelos animales
• Sistema renal — efectos nefroprotectores contra la lesión renal aguda inducida químicamente en animales
• Sistema cardiovascular — cardioprotección antioxidante, actividad antiplaquetaria, protección endotelial

6. Farmacocinética, biodisponibilidad y dosificación

Datos farmacocinéticos en humanos

Un ensayo clínico examinó la farmacocinética y tolerabilidad del 6-shogaol (junto con el 6-, 8- y 10-gingerol) en voluntarios humanos sanos a los que se les administró jengibre en dosis de 100 mg a 2,0 g (N=27), con muestras de sangre obtenidas desde 15 minutos hasta 72 horas después de una dosis oral única. Los participantes fueron asignados de manera escalonada de dosis comenzando con 100 mg, con tres participantes en cada dosis excepto 1,0 g (N=6) y 2,0 g (N=9).

Ningún participante presentó 6-shogaol libre detectable (ni gingeroles), pero se detectaron glucurónidos de 6-shogaol. No se encontraron sulfatos de 6-shogaol detectables, excepto en un participante con sulfato de 8-gingerol detectable. Esto indica una conjugación de primer paso rápida y extensa.

La farmacocinética y la toxicidad del 6-shogaol se han estudiado en modelos animales y en humanos. Los estudios en ratas muestran que el 6-shogaol se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (TGI), con la mayor parte (64%) de la excreción a través de la vía fecal mediante excreción biliar. La excreción urinaria es del orden del 20%. El 6-shogaol se metabolizó rápida y extensamente cuando se administró a sujetos humanos sanos; sus conjugados de ácido glucurónico se detectaron en plasma desde 15 minutos hasta 72 horas después de la administración.

Limitaciones de la biodisponibilidad

La baja biodisponibilidad junto con la escasa solubilidad del 6-shogaol dificultan su aplicación clínica, probablemente debido a la mala absorción, la hidrofobicidad, la inestabilidad extrema, el metabolismo rápido y la eliminación concomitante. Para abordar esto, se han evaluado diferentes formas de administración, como micelas que transportan 6-shogaol, en cuanto a propiedades anticancerígenas. Según un estudio farmacocinético oral, las micelas cargadas con 6-shogaol mejoraron la eficiencia de administración, la biodisponibilidad oral y la distribución en el hígado. Estas micelas fueron endocitadas por una línea celular de hepatoma humano (HepG2), causando una inhibición más fuerte de la proliferación celular que el 6-shogaol libre.

Actividad de los metabolitos

Los ensayos de inhibición del crecimiento mostraron que la mayoría de los metabolitos del [6]-shogaol tenían actividades medibles contra las células cancerosas humanas HCT-116 y H-1299. En particular, el metabolito M2 retuvo en gran medida las actividades biológicas del [6]-shogaol, con una IC₅₀ de 24,43 µM en células de cáncer de colon humano HCT-116 y una IC₅₀ de 25,82 µM en células de cáncer de pulmón humano H-1299. La evaluación de la toxicidad de los metabolitos sintéticos contra células de colon de fibroblasto normal humano CCD-18Co y células de pulmón normal humano IMR-90 demostró una biotransformación metabólica desintoxicante del [6]-shogaol.

Dosis reportadas en estudios preclínicos

Las siguientes dosis aparecen en la literatura preclínica citada y se reportan aquí para completitud académica. Estas no son dosis clínicas para humanos.

• El 6-shogaol a 10 y 20 mg/kg se utilizó en modelos de ratas con enfermedad de Parkinson inducida por rotenona.
• La administración oral diaria de 6-shogaol a 5 y 20 mg/kg resultó en protección contra la isquemia cerebral focal transitoria en modelos murinos.
• El 6-shogaol a 10 mg/kg (i.p.) pero no a 1 mg/kg alivió la alodinia al frío y mecánica inducida por oxaliplatino en ratones.

Dosis en estudios farmacocinéticos de jengibre en humanos

El ensayo farmacocinético clínico evaluó el 6-shogaol y los gingeroles y sus metabolitos conjugados en seis niveles de dosis —100, 250, 500, 1000, 1500 y 2000 mg— administrados por vía oral a veintisiete voluntarios humanos sanos. El jengibre y sus constituyentes en dosis de hasta 2,0 g diarios han demostrado niveles de toxicidad muy bajos y altos niveles de tolerabilidad tanto en animales como en humanos, con solo molestias gastrointestinales leves reportadas.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil de seguridad general

El jengibre ha sido clasificado como "generalmente reconocido como seguro" (GRAS) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) cuando se usa en cantidades alimentarias. Aunque el jengibre generalmente se considera seguro, la falta de comprensión completa de sus mecanismos de acción sugiere precaución en su uso terapéutico.

El jengibre y sus constituyentes en dosis de hasta 2,0 g diarios han demostrado niveles de toxicidad muy bajos y altos niveles de tolerabilidad tanto en animales como en humanos, con solo molestias gastrointestinales leves reportadas. En algunas personas, el jengibre puede tener efectos secundarios leves como malestar estomacal, acidez, diarrea y gases.

Toxicidad del 6-shogaol aislado a altas concentraciones

Una alta concentración de 6-shogaol induce toxicidad en embriones de pez cebra, revelada por un aumento de la mortalidad y la inhibición de la eclosión. Sin embargo, no se observaron efectos de toxicidad a bajas concentraciones, lo que sugiere un perfil de toxicidad dependiente de la concentración.

Muchos estudios in vitro e in vivo han confirmado que el 6-shogaol no exhibe ningún efecto tóxico o exhibe pocos efectos tóxicos sobre células/tejidos normales a dosis que pueden destruir significativamente las células cancerosas, aunque esta selectividad aún debe validarse en ensayos en humanos.

Interacciones farmacológicas: anticoagulantes y agentes antiplaquetarios

Una revisión de interacciones hierba-fármaco identificó al jengibre (entre danshen, dong quai, ginkgo, regaliz y cúrcuma) como contribuyente a un mayor riesgo de sangrado debido a efectos anticoagulantes o antiplaquetarios aditivos. Se ha sugerido precaución al tomar jengibre y otros extractos herbales debido a una aparente asociación del jengibre con incidencias reportadas de mayor riesgo de sangrado después de una cirugía, o si se toma con medicamentos anticoagulantes como la warfarina.

Sin embargo, la evidencia no es uniforme: los datos no son concluyentes, y al menos un estudio indica que el jengibre no tiene efecto sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca o los parámetros de coagulación, y no interactúa con medicamentos anticoagulantes como la warfarina. Si bien no ha habido una advertencia directa contra la incorporación de jengibre en las dietas de pacientes anticoagulados con warfarina, existe una advertencia de la FDA que aconseja a los proveedores de atención médica ser cautelosos en pacientes que toman warfarina y que también usan jengibre.

Interacciones farmacológicas: medicamentos para la diabetes

El jengibre ha sido estudiado por su capacidad para reducir el azúcar en sangre y mejorar la sensibilidad a la insulina, lo que significa que el uso concurrente con agentes antidiabéticos puede alterar el control glucémico. La fracción bioactiva de shogaol contribuye a este potencial antihiperglucémico observado en estudios preclínicos.

Biodisponibilidad e imprevisibilidad de las formas suplementarias

Las formas concentradas de jengibre —suplementos, extractos o aceites— contienen dosis más altas de compuestos activos, incluidos gingeroles y shogaoles. Estas formas concentradas a veces pueden influir en cómo el cuerpo absorbe o reacciona ante medicamentos de prescripción.

Lagunas en el conocimiento

El mecanismo de acción del 6-shogaol no se comprende completamente, y los datos científicos sobre su dosis terapéutica, seguridad y toxicidad no están del todo descritos. La principal limitación en todo el campo es la ausencia de ensayos clínicos bien diseñados en humanos sobre el 6-shogaol aislado. Prácticamente todos los datos farmacológicos derivan de sistemas de cultivo celular in vitro o modelos animales, y existen desafíos significativos de traducción, siendo el más notable la escasa biodisponibilidad del compuesto y su rápida conjugación metabólica cuando se toma por vía oral en humanos.

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