IngredientesEl estroncio (Sr) es un elemento metálico alcalinotérreo ubicado en el quinto ciclo, Grupo IIA de la tabla periódica, posicionado entre el calcio y el bario. Es un elemento del Grupo II de la tabla periódica, descubierto en el siglo XIX. Su número atómico es 38 y su símbolo químico es Sr. El elemento toma su nombre de la aldea escocesa de Strontian, donde se identificó por primera vez el mineral estroncianita.
En la naturaleza, el Sr aparece como una mezcla de cuatro formas isotópicas estables: 88Sr (82.6%), 86Sr (9.9%), 87Sr (7.0%), y 84Sr (0.6%). Este metal se oxida fácilmente para formar óxido de estroncio; por lo tanto, el Sr no existe de forma natural en estado libre. La celestina (SrSO4) y la estroncianita (SrCO3) son los principales minerales presentes en la naturaleza.
El estroncio es un elemento natural y comúnmente presente. Puede existir en dos estados de oxidación: 0 y +2. En condiciones ambientales normales, solo el estado de oxidación +2 es suficientemente estable como para ser relevante. El estroncio puro es un metal duro, de color blanco, pero esta forma no se encuentra en el ambiente; más bien, el estroncio suele encontrarse en la naturaleza en forma de minerales. Si bien el estroncio natural es estable y no representa un riesgo para la salud, el isótopo sintético Sr-90 es radiactivo y un componente peligroso de la lluvia radiactiva. Esta distinción es importante: el estroncio utilizado en suplementos dietéticos es la forma estable y no radiactiva.
El estroncio es un elemento natural, ubicuo en el ambiente, y se sabe que se encuentra en agua, alimentos, aire y suelos. El estroncio está presente en estos medios como una sal o como un catión divalente ionizado. Los alimentos y el agua potable son las mayores fuentes de exposición al estroncio. Debido a la naturaleza del estroncio, parte de él llega a peces, vegetales y ganado. Los cereales, las verduras de hoja y los productos lácteos aportan el mayor porcentaje de estroncio dietético a los seres humanos.
En el cuerpo humano, el estroncio es un elemento traza. La ingesta diaria de estroncio de un adulto es de aproximadamente 4 mg. Las principales fuentes de este elemento son las verduras de hoja, los cereales y los productos lácteos (que suman alrededor de 1.2–2.3 mg/día). El estroncio ingerido puede sustituir al calcio en los huesos, especialmente durante el desarrollo. El estroncio presente en el agua de cocción es absorbido por los alimentos durante la preparación.
El Sr se deposita mayormente en los huesos humanos; el 99% del estroncio se precipita en el fémur, la columna lumbar y el hueso ilíaco, mientras que el 0.7% restante se encuentra en el líquido extracelular.
El estroncio no se vende en forma elemental; debe unirse a una molécula transportadora para formar una sal estable. Se han estudiado varias formas de grado farmacéutico y de suplemento:
Los datos actuales indican que las sales orgánicas de estroncio como estas brindan un mejor apoyo a la salud ósea que las sales inorgánicas.
El estroncio se ha utilizado de forma segura como sustancia medicinal durante más de cien años. Se registró por primera vez en el Squire's Companion to the British Pharmacopoeia en 1884. Posteriormente, el estroncio se utilizó terapéuticamente en los Estados Unidos y Europa. Hasta 1955, los compuestos de estroncio todavía figuraban en el Dispensatory of the United States of America.
Debido a su afinidad con el hueso, los isótopos de Sr se han utilizado en medicina de forma terapéutica durante el último medio siglo para tratar enfermedades relacionadas con el hueso. El Sr-89 se ha utilizado desde la década de 1940 para tratar el dolor óseo en pacientes con cáncer óseo metastásico, como complemento de la quimioterapia, la radioterapia y la terapia hormonal. El Sr-85 se ha utilizado para estudiar tanto el metabolismo del Sr como del Ca, y también ha sido una herramienta poderosa en el ámbito clínico para obtener imágenes de lesiones óseas en pacientes con cáncer de hueso.
Aunque no se considera esencial para la salud humana, el estroncio se ha utilizado con fines medicinales desde la década de 1950. Las investigaciones iniciales a mediados del siglo XX mostraron resultados prometedores para la salud ósea, pero el interés disminuyó hasta décadas más recientes, cuando los estudios comenzaron a explorar su potencial para abordar la osteoporosis. A partir de comienzos del siglo XXI, el ranelato de estroncio comenzó a desempeñar un papel importante en el tratamiento de la osteoporosis.
Aunque el D,L-lactato de estroncio fue comercializado como Strontolac® por Wyeth durante la década de 1950, solo un informe clínico resume sus beneficios en el tratamiento de la osteoporosis. A diferencia del ranelato de estroncio, un fármaco que contiene estroncio y que ha sido ampliamente estudiado, no se han realizado ensayos clínicos recientes con D,L-lactato de estroncio o con la sal de estroncio del único enantiómero L del ácido láctico (SrLac).
El interés epidemiológico temprano en la relación del estroncio con la salud dental surgió de observaciones poblacionales. Debido a informes de una relación inversa entre la incidencia de caries dentales y un alto contenido de estroncio en el agua potable, se consideró el uso de agua natural con niveles relativamente altos de estroncio estable.
El estroncio en sí mismo es la fracción activa en todas las formas utilizadas con fines médicos y como suplemento. La actividad biológica reside en el ion divalente de estroncio (Sr2+). La comolécula (ranelato, citrato, cloruro, lactato, etc.) afecta principalmente la biodisponibilidad, la tolerabilidad y la velocidad de absorción, en lugar de conferir una actividad biológica independiente.
El estroncio es un elemento metálico de origen natural que se encuentra en toda la corteza terrestre. Pertenece a la misma familia química que el calcio y es física y químicamente similar a este. Dado que los iones de estroncio son químicamente similares al calcio y, por lo tanto, se unen fuertemente a los receptores sensibles al calcio, el estroncio puede incorporarse en dientes, huesos y conchas marinas en lugar del calcio.
El transporte de los iones de Sr a través de las células enterales y de los túbulos renales está mediado por los mismos transportadores de membrana utilizados para el calcio, y se ha observado una correlación altamente significativa entre la absorción de Sr y de Ca. Por lo tanto, se considera que la administración oral de Sr estable es adecuada para evaluar la absorción y la excreción de Ca en la práctica clínica.
El interés en el estroncio ha persistido durante las últimas tres décadas debido a su mecanismo de acción único: promueve simultáneamente la función de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Sin embargo, esta acción dual ha sido objeto de un debate científico continuo.
Los iones de estroncio muestran similitud física y química con el calcio, el elemento básico que constituye la fracción mineral del hueso. Como resultado, el estroncio actúa a través del receptor sensor de calcio (CaSR) en las células del tejido óseo.
Dado que el Sr se parece mucho al Ca en sus propiedades atómicas e iónicas, y ambos son agonistas del CaSR, es probable que el Sr actúe sobre el CaSR para influir en la apoptosis de los osteoclastos maduros.
El ranelato de estroncio incrementó los niveles de ARNm y proteína de OPG (osteoprotegerina) y suprimió los de RANKL. El ranelato de estroncio también estimuló la replicación y la diferenciación de los osteoblastos y aumentó la supervivencia celular bajo estrés. La inactivación del CaSR suprimió la estimulación inducida por el ranelato de estroncio del ARNm de OPG, la reducción del ARNm de RANKL y el aumento de la replicación, lo que indica la implicación del CaSR en estas respuestas. Estos resultados demuestran que los osteoblastos desempeñan un papel clave en el mecanismo de acción del agente antifractura ranelato de estroncio, mediando tanto sus acciones anabólicas como antirresortivas, al menos en parte, a través de la activación del CaSR.
El ranelato de estroncio es un fármaco antiosteoporótico con un mecanismo de acción único. A diferencia de otros medicamentos, tiene un efecto multidireccional sobre el tejido óseo, intensificando la osteoblastogénesis mientras inhibe la osteoclastogénesis.
Se ha demostrado que el Sr altera el citoesqueleto de actina de los osteoclastos en la zona de sellado, lo que interrumpe la formación del borde rugoso y reduce el área de superficie disponible para el intercambio de protones. Se ha demostrado que esta interrupción inhibe significativamente la actividad de resorción, independientemente de los cambios en el número de osteoclastos.
El Sr puede aumentar la expresión del ARNm de OPG osteoblástica y reducir la expresión de RANKL in vitro, y la inactivación del CaSR resulta en la supresión de este efecto. Se ha demostrado que el Sr estimula la apoptosis en los osteoclastos maduros de manera dependiente de la dosis, de forma similar a la estimulación por Ca.
Cuando es estimulado por Sr2+ extracelular, el CaSR también activa la PLC, que estimula la vía de señalización diacilglicerol (DAG)-PKCβII, promoviendo la translocación de NF-κB desde el citoplasma hacia el núcleo en los osteoclastos maduros, de forma independiente de IP3. La activación de NF-κB inducida por Sr2+ podría intensificar la mayor apoptosis de los osteoclastos maduros.
Las células de la línea osteoblástica producen RANKL, una citocina que se une al receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) de la superficie celular de los osteoclastos y sus precursores, estimulando su diferenciación. Las células osteoblásticas también expresan OPG, que actúa como un receptor señuelo, protegiendo el tejido óseo de una resorción excesiva al bloquear el RANKL e impedir que interactúe con el RANK, con la consiguiente inhibición de la diferenciación de los osteoclastos. La proporción OPG/RANKL es, por lo tanto, fundamental para una resorción ósea equilibrada.
Se ha encontrado que la OPG desempeña un papel central en el efecto del Sr sobre el hueso, ya que los ratones sin el gen de la OPG (OPG knockout) no presentan la reducción de la resorción ósea ni el consiguiente aumento del volumen trabecular que se observa en los ratones de tipo silvestre después del tratamiento con Sr.
Los iones de estroncio se incorporan al hueso de manera similar al calcio, mejorando los parámetros estructurales óseos. Aunque el mecanismo de acción celular dual está fuertemente respaldado por estudios in vitro y ensayos en animales pequeños, ensayos clínicos recientes a gran escala han demostrado que el ranelato de estroncio administrado por vía oral podría no tener un efecto anabólico sobre la formación ósea en humanos. Sin embargo, existe una fuerte correlación entre la acumulación de Sr en el hueso y la reducción del riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas, lo que sugiere que el Sr actúa mediante un mecanismo puramente fisicoquímico para mejorar la resistencia ósea. Esto sigue siendo un área de debate científico activo.
La absorción y excreción del Sr reflejan la regulación del metabolismo del Ca, pero pueden existir algunas diferencias en el manejo renal de ambos iones. Las concentraciones plasmáticas de hormona paratiroidea (PTH) se correlacionaron negativamente con el área bajo la curva de absorción (P < 0.01), y las concentraciones plasmáticas de 1,25-dihidroxivitamina D se correlacionaron positivamente con la absorción de Sr cuando se normalizaron según la concentración plasmática de PTH (P < 0.01). Esto significa que los reguladores hormonales de la absorción de calcio también rigen la absorción de estroncio.
El metabolismo del estroncio consiste en interacciones de unión con proteínas y, dada su similitud con el calcio, probablemente también en la formación de complejos con diversos aniones inorgánicos como el carbonato y el fosfato, y con ácidos carboxílicos como el citrato y el lactato.
El estroncio absorbido se excreta tanto en la orina como en las heces. La orina parece ser la principal vía de excreción, con una proporción orina:heces de aproximadamente 3:1 en humanos. El estroncio también puede salir del cuerpo a través de la leche materna, la saliva o el líquido seminal.
En cuanto a las formulaciones específicas de sales de estroncio, los datos del L-lactato de estroncio muestran que, tras la administración oral a hombres y mujeres en ayunas, la absorción de Sr fue dependiente de la dosis y exhibió un aumento menos que proporcional en la Cmax y el AUC a lo largo de un rango de dosis de 0.17 a 0.68 g. Para todas las dosis, la Tmax ocurre entre 2.8 y 3.2 horas. La Cmax después de una dosis única de 170 mg es de aproximadamente 2.6 mg de Sr/L. La fracción de la dosis absorbida de estroncio osciló entre aproximadamente el 28% y el 33%.
Esta es, por mucho, la aplicación clínica del estroncio con mayor respaldo de evidencia. La base de evidencia se sustenta principalmente en la forma farmacéutica, el ranelato de estroncio, estudiado en grandes ensayos controlados aleatorizados (ECA).
El ranelato de estroncio estimula la formación ósea e inhibe la resorción ósea. Su seguridad y eficacia para la osteoporosis se evaluaron en cuatro ensayos prospectivos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.
Ensayos de Fase 2 (PREVOS y STRATOS): Los ensayos clínicos de fase 2 se llevaron a cabo en 2002 e incluyeron el estudio de PREVención de la pérdida ósea posmenopáusica temprana con ranelato de estroncio (PREVOS) y el estudio de Administración de estroncio para el Tratamiento de la Osteoporosis (STRATOS), cuyo objetivo era determinar la dosis mínima eficaz para uso terapéutico. En un estudio de fase 2, se evaluó el efecto del ranelato de estroncio en mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales osteoporóticas durante un ensayo doble ciego, controlado con placebo. Se administraron dosis de 500 mg, 1 g y 2 g diarios de ranelato de estroncio, o placebo, a 353 mujeres caucásicas con osteoporosis prevalente. Al concluir este estudio de 2 años, el aumento anual en la densidad mineral ósea ajustada a nivel lumbar del grupo que recibió 2 g de ranelato de estroncio fue de +2.97%, un resultado significativamente diferente al del placebo. Todas las dosis probadas fueron superiores al placebo, y la dosis más alta de ranelato de estroncio (2 g por día) mostró el mayor aumento de la DMO tras ajustar por el contenido de estroncio óseo durante dos años.
Ensayos de Fase 3 (SOTI y TROPOS): Los ensayos clínicos de fase 3 se llevaron a cabo en 2004 y 2005, e incluyeron el estudio de Intervención Terapéutica en la Osteoporosis Espinal (SOTI) y el estudio de TRatamiento de la Osteoporosis Periférica (TROPOS), cuyo objetivo era determinar la eficacia del Sr para prevenir nuevas fracturas.
El ensayo SOTI incluyó a 1,649 mujeres posmenopáusicas con una edad promedio de 70 años y osteoporosis. El análisis principal de eficacia fue la incidencia de pacientes con nuevas fracturas vertebrales durante 3 años. El ranelato de estroncio (2 g/día) redujo el riesgo de nueva fractura vertebral en un 49% al año, en comparación con el placebo (RR = 0.51; IC del 95% 0.36, 0.74; P ≤ 0.001). El beneficio tras 3 años con ranelato de estroncio fue una reducción del 41% (RR = 0.59; IC del 95% 0.48, 0.73; P ≤ 0.001).
El estudio TROPOS mostró una reducción significativa (p = 0.05) en el riesgo relativo de sufrir una primera fractura no vertebral en el grupo tratado con ranelato de estroncio durante el estudio de 3 años, en comparación con el placebo, en la población por intención de tratar.
Los estudios SOTI y TROPOS en conjunto sugirieron que un régimen de 2 g diarios reducía las fracturas vertebrales entre un 39% y un 41%, y las fracturas no vertebrales en un 16%, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.
Los ECA de Fase III para el desarrollo clínico del ranelato de estroncio en mujeres con osteoporosis posmenopáusica se diseñaron específicamente para evaluar la eficacia antifractura de este fármaco a largo plazo (5 años), con el análisis estadístico principal después de 3 años de tratamiento.
La eficacia del tratamiento con ranelato de estroncio se ha documentado en una amplia gama de perfiles de pacientes: la edad, el número de fracturas vertebrales prevalentes, el IMC, así como los antecedentes familiares de osteoporosis y el tabaquismo, no son determinantes de la eficacia antifractura.
Cuatro ensayos clínicos demostraron la eficacia y seguridad del ranelato de estroncio para el manejo de la osteoporosis posmenopáusica; sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos no lo ha aprobado para esta indicación. Notablemente, el estudio STRATOS encontró que un régimen de 1 g diario se asociaba con una mayor incidencia de nuevas deformidades vertebrales, y un régimen de 2 g diario redujo la DMO lumbar en un 3% en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Esta anomalía en los datos de STRATOS (reducción de la DMO lumbar con 2 g) se atribuye en parte a la dificultad metodológica de interpretar la DMO medida por DXA en presencia de depósito de estroncio, ya que el elevado número atómico del Sr infla artificialmente las lecturas de DMO.
Fuerza de la evidencia: Para el ranelato de estroncio a 2 g/día en la osteoporosis posmenopáusica, la evidencia es sólida y consistente: múltiples ECA de Fase III de gran tamaño, con varios miles de participantes, demostraron reducciones robustas en el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Esta base de evidencia respaldó la aprobación regulatoria en Europa (aunque no en EE. UU.). El ranelato de estroncio fue registrado para su uso en la osteoporosis posmenopáusica en Europa en 2004, sobre la base de los dos ensayos de fase 3, y posteriormente en más de 70 países. Para las formas de suplemento no ranelato (citrato, cloruro, lactato), no existen ensayos de fractura en humanos a gran escala directamente comparables, y la evidencia clínica es mucho más débil, apoyándose principalmente en estudios en animales, in vitro y en pequeños estudios en humanos.
Los efectos del ranelato de estroncio sobre la densidad mineral ósea son similares en hombres con osteoporosis y en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El ensayo MALEO se llevó a cabo para extender las indicaciones de tratamiento de la osteoporosis a los hombres; sin embargo, la base de evidencia clínica de fase 3 en hombres es considerablemente más pequeña que la de las mujeres posmenopáusicas.
El ranelato de estroncio es un fármaco que se prescribe habitualmente para tratar la osteoporosis, con efectos probados en la disminución del riesgo de fracturas y un posible efecto en la reducción de la progresión de la osteoartritis (OA).
La investigación clínica más grande desarrollada específicamente en pacientes con OA fue SEKOIA (Ensayo de Eficacia del Ranelato de Estroncio en la Osteoartritis de Rodilla), un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con OA de rodilla tratados con SrRan.
Pacientes ambulatorios con osteoartritis de rodilla, grado 2 o 3 de Kellgren y Lawrence, y ancho del espacio articular (JSW) de 2.5–5 mm, recibieron ranelato de estroncio 1 g/día (n = 558) o 2 g/día (n = 566), o placebo (n = 559).
El tratamiento con ranelato de estroncio se asoció con degradaciones menores en el JSW en comparación con el placebo (1 g/día: −0.23 mm; 2 g/día: −0.27 mm; placebo: −0.37 mm); las diferencias entre el tratamiento y el placebo fueron estadísticamente significativas para ambas dosis (p < 0.001 y p = 0.018). Se observaron menos progresores radiológicos con el ranelato de estroncio (p < 0.001 y p = 0.012 para 1 y 2 g/día). Hubo mayores reducciones en la puntuación total de WOMAC (p = 0.045) y en la subpuntuación de dolor (p = 0.028) con el ranelato de estroncio 2 g/día.
El ranelato de estroncio, aprobado para tratar la osteoporosis posterior a la menopausia, tiene una actividad sustancial de modificación estructural en la OA; redujo la resorción ósea subcondral en estudios preclínicos y estimuló la formación de matriz de cartílago in vitro y en modelos de OA en ratas. Los resultados del ensayo SEKOIA mostraron que el grupo de tratamiento con SrR 1 y 2 g/día tuvo un efecto significativo sobre la estructura, incluyendo una reducción de la degradación del JSW, y un efecto beneficioso sobre los síntomas con SrR 2 g/día en pacientes con OA de rodilla tras un seguimiento de 3 años.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. El ensayo SEKOIA proporciona evidencia controlada en humanos de que el ranelato de estroncio enlentece la progresión estructural y reduce los síntomas en la OA de rodilla. Sin embargo, este hallazgo corresponde específicamente al ranelato de estroncio, no a formas de suplemento como el citrato de estroncio. El ranelato de estroncio ha sido objeto de estudios clínicos y experimentales sobre la OA debido a un probable efecto tanto sobre el recambio óseo como sobre la inflamación asociada a esta enfermedad, a pesar de la preocupación actual por la aparición de eventos cardiovasculares asociados a su uso a largo plazo. El estatus regulatorio restringido del fármaco limita su disponibilidad para esta indicación.
Una investigación sobre el posible efecto cariostático del estroncio —en ausencia de cantidades eficaces de fluoruro— relacionó el índice CPOD de una población con las concentraciones de estroncio y fluoruro en el agua potable y en las superficies del esmalte. La encuesta epidemiológica se llevó a cabo en dos distritos vecinos de Grecia, con la participación de 582 niños con edades comprendidas entre los 11 y los 14 años. Los valores promedio de CPOD fueron 5.26 en la zona de alto contenido de estroncio (2.9–7 ppm de Sr) y 6.95 en la zona de bajo contenido de estroncio (0.2–1.3 ppm de Sr), mientras que el fluoruro era bajo (menos de 0.06 ppm) en ambos distritos. La concentración promedio de estroncio en el esmalte superficial fue mayor en la zona de alto contenido de estroncio.
El estroncio se ha utilizado como radiopacificador en odontología y se ha incorporado en una variedad de materiales dentales para mejorar su radiopacidad. Además, se ha demostrado que el estroncio mejora las propiedades antimicrobianas y mecánicas de los materiales dentales, promueve la remineralización del esmalte, alivia la hipersensibilidad dentinaria y potencia la regeneración de la dentina.
El cloruro de estroncio fue el primer agente desensibilizante basado en estroncio en aplicarse para el tratamiento de la hipersensibilidad. Sin embargo, no hubo evidencia clínica de efectos positivos de este compuesto en comparación con los fluoruros empleados para el mismo propósito.
Fuerza de la evidencia: La asociación epidemiológica entre el estroncio en el agua potable y las tasas más bajas de caries es interesante, pero observacional y limitada. La evidencia para los compuestos de estroncio en materiales dentales y en la sensibilidad dentinaria es principalmente in vitro o proviene de pequeños estudios clínicos. No existe evidencia robusta de ECA sobre la suplementación dietética con estroncio para prevenir la caries dental en humanos.
Se observó un aumento de densidad correspondiente al depósito de estroncio estable en áreas de lesiones óseas debidas a cáncer metastásico en pacientes que recibían suplementación con estroncio estable. Esto sugiere la posibilidad de utilizar estroncio para mineralizar áreas osteopénicas y aliviar el dolor óseo.
Por separado, el cloruro de estroncio-89 radiactivo (un radiofármaco de administración intravenosa, no un suplemento) tiene un papel clínico documentado. El cloruro de estroncio-89, administrado por vía intravenosa, reduce el dolor en el cáncer óseo metastásico. Esta aplicación es completamente distinta del uso de suplementos dietéticos orales.
Fuerza de la evidencia: El uso del Sr-89 radiactivo inyectable para la paliación del dolor por metástasis ósea está respaldado por datos clínicos, pero se trata de un radiofármaco de prescripción, no de un suplemento dietético. La evidencia sobre la suplementación con estroncio estable para reducir el dolor por metástasis ósea proviene de observaciones clínicas más antiguas y de menor tamaño, en lugar de ECA modernos.
Las siguientes dosis se reportan en la literatura científica y no deben interpretarse como recomendaciones:
El ranelato de estroncio se administra típicamente en forma de sobre granulado disuelto en agua, tomado al acostarse, al menos 2 horas después de la última comida. Las formas de suplemento no farmacéuticas (citrato, cloruro) están disponibles en cápsulas o tabletas y, por lo general, proporcionan dosis de estroncio elemental que van desde aproximadamente 340 mg hasta 680 mg por día en productos comerciales, aunque estas dosis no se han validado en ensayos a gran escala con criterios de valoración de fractura.
El hallazgo de seguridad más significativo para el estroncio se aplica específicamente al ranelato de estroncio, con base en el análisis conjunto de sus ensayos clínicos:
El perfil de seguridad del ranelato de estroncio fue similar al del placebo en los ensayos clínicos individuales, pero en análisis conjuntos recientes realizados por la EMA se han observado incidencias aumentadas de tromboembolismo venoso e infarto de miocardio. La EMA también recomendó la evaluación regular de las condiciones cardiovasculares en los pacientes que utilizan el medicamento y aconsejó que los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada o enfermedad arterial periférica) no utilicen ranelato de estroncio.
Los datos de ECA indican una mayor incidencia de infarto de miocardio no adjudicado con el ranelato de estroncio en comparación con el placebo (1.7 vs 1.1%; razón de posibilidades: 1.6; IC del 95%: 1.07–2.38; p = 0.020). No hubo un aumento en la mortalidad cardiovascular. El riesgo de IM se mitigó al excluir a los pacientes con contraindicaciones cardiovasculares (OR: 0.99; IC del 95%: 0.48–2.04; p = 0.988).
En enero de 2014, el PRAC recomendó la suspensión del registro del estroncio debido a un perfil de riesgo/beneficio desfavorable (por cada 1,000 pacientes-año de tratamiento, el estroncio causa 4 casos adicionales de problemas cardíacos graves y 4 casos adicionales de coágulos sanguíneos, mientras previene 5 fracturas no vertebrales).
Este análisis llevó a la EMA a recomendar un cambio en la indicación del ranelato de estroncio, que ahora está restringida a pacientes con osteoporosis grave para quienes el tratamiento con otros medicamentos no es posible. También se añadió una nueva contraindicación en pacientes con hipertensión no controlada y en aquellos con antecedentes actuales, establecidos o pasados de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular.
El aumento del riesgo de eventos cardíacos con el ranelato de estroncio se ha detectado en ensayos clínicos aleatorizados, pero no en estudios observacionales de la vida real. Esta discordancia entre los datos de los ensayos y los datos observacionales ha sido un punto de discusión científica en curso.
Los eventos adversos más comunes reportados con el ranelato de estroncio fueron las náuseas y la diarrea. Estos efectos gastrointestinales fueron generalmente de leves a moderados en los ensayos clínicos.
Dado que el estroncio se excreta principalmente por el riñón, el estroncio absorbido se excreta tanto en la orina como en las heces, y la orina parece ser la principal vía de excreción, con una proporción orina:heces de aproximadamente 3:1 en humanos. Por lo tanto, se esperaría que una depuración renal deficiente condujera a una acumulación elevada de estroncio en el hueso, un efecto de particular preocupación en pacientes con enfermedad renal crónica. La información de prescripción de la EMA para el ranelato de estroncio incluye una contraindicación en la insuficiencia renal grave.
Una limitación metodológica que afecta la interpretación de la eficacia del estroncio es que los iones de estroncio se incorporan al hueso de manera similar al calcio, mejorando los parámetros estructurales óseos. Sin embargo, la disponibilidad de este elemento varía según la concentración de la sal. Debido a que el estroncio tiene un número atómico más alto que el calcio, su incorporación a la hidroxiapatita infla artificialmente los valores de DMO medidos por absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Esto significa que las ganancias de DMO no ajustadas en pacientes tratados con estroncio sobreestiman las mejoras reales de la densidad ósea, y los estudios deben ajustar por el contenido de estroncio óseo para obtener estimaciones válidas.
Es importante mantener una ingesta dietética normal de calcio al tomar suplementos de estroncio. Una alta ingesta concurrente de calcio puede reducir la absorción de estroncio, ya que ambos iones compiten por los mismos mecanismos de transporte intestinal. En niveles de exposición bajos (por debajo de 100 mg/kg/día), la ingestión de estroncio estable no representa un daño para los organismos con acceso adecuado a calcio, fósforo y vitamina D. La información de prescripción del ranelato de estroncio y los protocolos de los ensayos clínicos generalmente exigían la suplementación concurrente con calcio y vitamina D para asegurar un estado mineral adecuado.
El estroncio puede salir del cuerpo a través de la leche materna, la saliva o el líquido seminal. El ranelato de estroncio no ha sido aprobado para su uso durante el embarazo o la lactancia. La capacidad del estroncio para sustituir al calcio en el hueso y los dientes en desarrollo implica que las exposiciones durante las ventanas críticas del desarrollo merecen precaución.
La dependencia del estroncio de los mismos transportadores intestinales y renales que el calcio implica que los medicamentos y nutrientes que afectan el metabolismo del calcio —incluyendo los análogos activos de la vitamina D, las terapias basadas en PTH, los bifosfonatos y los antiácidos— pueden alterar la farmacocinética del estroncio. Las concentraciones plasmáticas de PTH se correlacionaron negativamente con la absorción de estroncio (P < 0.01), y la regresión múltiple por pasos mostró que la PTH y la fosfatemia estaban significativamente relacionadas con los valores de absorción a los 240 minutos (P < 0.01).
Es importante enfatizar que las preocupaciones de seguridad documentadas anteriormente —particularmente las señales cardiovasculares— se basan en datos de ensayos clínicos correspondientes al ranelato de estroncio a 2 g/día, administrado a una población específica de pacientes durante períodos de varios años. Otras sales de estroncio, incluidas el citrato de estroncio, el gluconato de estroncio y el malonato de estroncio, se han administrado de forma segura como suplementos en dosis orales diarias tan altas como 1.7 g de estroncio, durante períodos de varios meses hasta más de una década. Se ha demostrado que la administración diaria de una sal de estroncio a más de 200,000 mujeres durante períodos superiores a una década tiene un bajo riesgo de efectos secundarios potenciales y ha resultado libre de eventos adversos inesperados. No obstante, dado que no existen datos controlados sobre criterios de valoración cardiovasculares para el estroncio en forma de suplemento a dosis altas, no se puede excluir de manera definitiva la precaución cardiovascular observada con el ranelato para otras formulaciones de estroncio de dosis alta y uso prolongado en poblaciones con riesgo cardiovascular.
Condiciones de salud que estroncio puede ayudar a apoyar.
El estroncio, en forma de ranelato de estroncio, ha sido estudiado en grandes ECA de fase III (SOTI, TROPOS) que demostraron reducciones significativas en las fracturas vertebrales (41%) y en las fracturas no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El ranelato de estroncio fue aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en Australia y en la mayor parte de Europa, aunque su uso está restringido en algunos países de la UE debido a riesgos cardiovasculares. El citrato de estroncio de venta libre carece de datos equivalentes provenientes de ECA.
El estroncio puede incorporarse a las células óseas en lugar del calcio, aumentando la densidad ósea y reduciendo el riesgo de osteopenia y osteoporosis. El ranelato de estroncio es un fármaco aprobado para la osteoporosis en varios países, aunque los suplementos de estroncio elemental están menos estudiados. La investigación preclínica y mecanicista respalda la acción dual del estroncio: promover la formación ósea e inhibir la resorción.
El estroncio sustituye al calcio en la red de hidroxiapatita, formando hidroxiapatita sustituida con estroncio con menor solubilidad ácida. El cloruro de estroncio (10%) se utiliza clínicamente en dentífricos desensibilizantes y tiene efectos documentados sobre la oclusión de los túbulos dentinarios. Los vidrios bioactivos codopados con estroncio y fluoruro muestran una remineralización superior y un sellado de los túbulos dentinarios superior en múltiples estudios.
Sistemas corporales que estroncio puede ayudar a apoyar.
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