Tangeretin

Tangeretina: Una Referencia Exhaustiva

1. Identidad y Caracterización Química

Nombre Sistemático, Sinónimos y Registro

El nombre químico sistemático de la tangeretina es 4′,5,6,7,8-pentametoxiflavona (también escrito como 5,6,7,8-tetrametoxi-2-(4-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona). Su Número de Registro CAS es 481-53-8, y lleva los sinónimos de investigación NSC 53909, NSC 618905 y Ponkanetina. Según ChEBI, la tangeretina es una pentametoxiflavona con grupos metoxi en las posiciones 4′, 5, 6, 7 y 8 del esqueleto de flavona. El nombre "tangeretina" deriva directamente de la mandarina (Citrus reticulata), de la cual fue aislada por primera vez.

Clase Química y Características Estructurales

La tangeretina (4′,5,6,7,8-pentametoxiflavona) es un compuesto natural polimetoxiflavona (PMF) extraído de la cáscara de cítricos. Los polimetoxiflavonoides, que contienen dos o más grupos metoxi en su estructura básica, se encuentran abundantemente en la cáscara de los frutos cítricos. Los cinco sustituyentes metoxi distinguen a la tangeretina de su pariente estructural cercano, la nobiletina (una hexametoxiflavona), y este patrón de metilación influye profundamente tanto en su lipofilicidad como en sus interacciones biológicas.

La tangeretina es un cristal amarillo que es volátil, difícil de disolver en agua y fácilmente soluble en disolventes orgánicos como el etanol y el éter. Su punto de fusión varía de 153,0 a 157,0 °C, y se presenta como un polvo o cristal de color blanco a casi blanco en su forma purificada. La estructura química hidrofóbica de la tangeretina resulta en su escasa solubilidad en el entorno acuoso del tracto gastrointestinal y reduce la absorción de la tangeretina por los enterocitos intestinales.

Fuentes Naturales y Origen Botánico

La tangeretina es una polimetoxiflavona extraída principalmente de las cáscaras de frutos cítricos como Citrus sinensis y Citrus reticulata. Las plantas cítricas pertenecientes a la familia Rutaceae son una de las fuentes más ricas de flavonoides, incluidos nobiletina, tangeretina, hesperidina, neohesperidina, rutina, narirutina, naringenina y quercetina, bien conocidos por sus beneficiosas actividades farmacológicas. La tangeretina se concentra abrumadoramente en la cáscara externa (el flavedo y el albedo) en lugar de en la pulpa o el jugo. La cáscara seca de mandarina es rica en flavonas polimetoxiladas (PMF), una clase de compuestos antioxidantes que se encuentran casi exclusivamente en la cáscara de los cítricos y presentes en concentraciones significativamente más altas que en el jugo o la pulpa. La tangeretina es un flavonoide que se encuentra en la cáscara de los frutos cítricos, donde muy probablemente proporciona resistencia natural a los hongos.

Preparaciones y Formas Comunes

Tanto en contextos de investigación como de suplementos comerciales, la tangeretina está disponible como extracto estandarizado de cáscara de cítricos seca, como fitoquímico aislado (típicamente en forma de polvo cristalino de color amarillo a blanco con una pureza ≥95–99% por HPLC), y como componente de preparaciones de cáscara entera. A pesar de sus prometedoras actividades farmacológicas, la tangeretina tiene una solubilidad acuosa limitada y una biodisponibilidad deficiente, lo que dificulta significativamente su aplicabilidad clínica. Para superar estos desafíos, se han investigado varios sistemas de nanoportadores para mejorar el potencial terapéutico de la tangeretina, incluidas nanopartículas poliméricas, liposomas, nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y nanoemulsiones. El proceso de agregar un grupo acetilo a la sustancia existente se utiliza generalmente para obtener un derivado del fármaco que ayuda a mejorar la absorción y la eficacia de las moléculas naturales objetivo; por esta razón, el derivado de la tangeretina, 5-AcTMF (tangeretina 5-acetilada), se ha utilizado en numerosos estudios.

2. Uso Tradicional e Histórico

Medicina Tradicional China (MTC)

La tangeretina no se utiliza como compuesto aislado en los sistemas de medicina tradicional; más bien, es uno de los muchos constituyentes activos en las preparaciones elaboradas con cáscara seca de cítricos. La cáscara seca de cítricos derivada de Citrus reticulata, también llamada "chenpi" (陈皮), posee una mezcla compleja de flavonoides y tiene una larga historia de uso tradicional para tratar una variedad de trastornos digestivos. El Citri Reticulatae Pericarpium (CRP), comúnmente llamado Chenpi en chino, se usa con mayor frecuencia como fármaco regulador del qi en miles de prescripciones de la medicina china.

El CRP se encuentra principalmente en las principales áreas productoras de cítricos, como las provincias chinas de Guangdong, Guangxi, Sichuan, Fujian y Zhejiang. Desde hace miles de años en China, el CRP se ha utilizado ampliamente en la práctica clínica para tratar náuseas, vómitos, indigestión, anepitimia, diarrea, tos y expectoración. Actualmente, el CRP está incluido en la Farmacopea de la República Popular China.

Citrus reticulata, comúnmente conocida como mandarina, ha sido valorada tanto como fruta como por sus propiedades medicinales durante siglos, particularmente en la MTC. Históricamente, la cáscara seca de Citrus reticulata, conocida como "Chen Pi", se ha utilizado para favorecer la digestión, reducir la flema y fortalecer el bazo. Sus aceites esenciales y flavonoides se han incorporado en diversas formulaciones herbales destinadas a promover el confort gastrointestinal y la salud respiratoria.

Los antiguos herbolarios la prescribían para regular el qi (energía), aliviar la hinchazón y aliviar los síntomas de la indigestión, como las náuseas y los vómitos. La cáscara medicinal también se usaba comúnmente para reducir la flema y aliviar la tos, lo que la convertía en un remedio apreciado durante las temporadas de gripe y resfriado.

Medicina Kampo Japonesa

En Japón, las cáscaras secas obtenidas de frutos maduros de Citrus reticulata y Citrus unshiu se utilizan como el fármaco crudo "Chinpi", y la cáscara seca de los frutos maduros de Citrus aurantium se utiliza como el fármaco crudo "Touhi". De manera similar, los frutos inmaduros secos de Citrus aurantium se utilizan como el fármaco crudo "Kijitsu" (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, 2016). En todas estas formulaciones japonesas, la tangeretina se encuentra entre las polimetoxiflavonas de origen natural presentes en el material vegetal, aunque no fue identificada ni aislada como compuesto discreto hasta la era moderna.

Alcance del Uso Tradicional

Es fundamental señalar que ningún sistema de medicina tradicional utilizó la tangeretina como molécula aislada. Todas las aplicaciones tradicionales involucraron preparaciones de cáscara entera que contenían una matriz compleja de flavonoides, aceites esenciales, pectinas y otros fitoquímicos. Los estudios farmacológicos modernos han demostrado que el CRP tiene marcadas bioactividades, especialmente en las enfermedades de los sistemas digestivo y respiratorio. En qué medida la tangeretina específicamente explica esas acciones tradicionales sigue siendo una cuestión que la investigación moderna continúa investigando.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Dado que la tangeretina es en sí misma una molécula definida en lugar de un extracto multiconstituyente, esta sección aborda sus parientes estructurales que se encuentran presentes junto a ella en la cáscara de cítricos y los determinantes químicos de su propia actividad.

El Grupo de las Polimetoxiflavonas (PMF)

Las PMF cítricas más destacadas con efectos farmacológicos comprobados son la tangeretina, la nobiletina, la 5′-demetilnobiletina, la tetrametil-o-escutelareína, la pentametoxiflavona, la tetrametil-o-isoescutelareína y la sinensetina. La tangeretina se reporta consistentemente como una de las PMF más abundantes en la fracción de cáscara de las mandarinas y naranjas dulces. Los estudios destacan que las cáscaras de Citrus reticulata contienen compuestos bioactivos como hesperidina, nobiletina y tangeretina, que exhiben actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antimicrobianas.

Papel del Patrón Pentametoxi

Los cinco grupos metoxi en las posiciones 4′, 5, 6, 7 y 8 confieren una mayor lipofilicidad en comparación con las flavonas hidroxiladas, lo que facilita la penetración de la membrana celular y contribuye al amplio acceso celular del compuesto. La versatilidad de la tangeretina proviene de su disposición específica de grupos metoxi en el esqueleto de flavona, lo que permite a los químicos modificar estratégicamente la molécula, dando lugar a la síntesis de una variedad de polimetoxiflavonas. Los investigadores han estudiado si los metabolitos de desmetilación producidos in vivo (como la 4′-demetiltangeretina) también poseen actividad biológica.

4. Mecanismos de Acción

Señalización Antiinflamatoria

La tangeretina disminuyó la producción de óxido nítrico (NO), prostaglandina E₂ (PGE₂), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-6 (IL-6) de manera dependiente de la dosis. Además, inhibió la expresión inducida por LPS de la óxido nítrico sintasa (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) a nivel de proteína, así como de TNF-α, IL-1β e IL-6 a nivel de ARNm en células microgliales.

La tangeretina inhibió claramente la fosforilación inducida por LPS de ERK, la quinasa N-terminal (JNK) y p38. Además, la tangeretina redujo notablemente la fosforilación estimulada por LPS de IκB-α e IKK-β, así como la translocación nuclear de la subunidad p65 del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB.

Un estudio mecanístico adicional mostró que la tangeretina suprimió la fosforilación inducida por LPS de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y de Akt. La tangeretina también inhibió el factor nuclear-κB mediante la regulación al alza de la sirtuina 1 y la proteína quinasa activada por AMP 5′-monofosfato de adenosina.

Vías Antioxidantes

La tangeretina inhibió la producción de especies reactivas de oxígeno y la fosforilación de p47(phox), mientras que potenció la expresión de hemo oxigenasa-1 y la actividad de unión al ADN del factor nuclear relacionado con eritroide 2 (Nrf2) al elemento de respuesta antioxidante en la microglía estimulada con LPS. La tangeretina puede aliviar la inflamación y la respuesta oxidativa al activar la vía Sesn2/Keap1/Nrf2.

Señalización Anticancerígena: Ciclo Celular y Apoptosis

La evidencia indica que la tangeretina actúa a través de varios mecanismos, incluida la inhibición del crecimiento, la inducción de apoptosis, la autofagia, la antiangiogénesis y los efectos de tipo estrogénico.

Estudios recientes han demostrado que la tangeretina induce la detención del ciclo celular en G1 y suprime la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La tangeretina ejerce una actividad inhibitoria del crecimiento al suprimir la quinasa Cdk2 y Cdk4, así como al elevar los niveles de p21 y p27. En otro estudio, redujo la proliferación de células COLO205 al detener la progresión del ciclo celular en la fase G1.

La tangeretina ejerce sus propiedades anticancerígenas mediante la inducción de apoptosis, la disrupción del ciclo celular, la inducción de autofagia, y la inhibición de la metástasis y la angiogénesis. Además, modula vías de señalización, como la vía de señalización MAPK y Notch y la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, para ejercer sus propiedades anticancerígenas.

La tangeretina redujo el nivel total y el nivel nuclear fosforilado del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (Stat3). Los resultados muestran que la tangeretina inhibe la vía de señalización Stat3 e induce la muerte de las células madre cancerosas, lo que indica que la tangeretina puede ser un compuesto natural potencial que actúa sobre las células de cáncer de mama y las células madre cancerosas (CSC).

La vía de señalización MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) es una vía reguladora importante para la regulación del ciclo celular y la apoptosis, y la tangeretina puede afectar significativamente las vías ERK y p38 e inhibir la fosforilación de ERK1/2.

Señalización Neuroprotectora

Los efectos de la tangeretina se mediante principalmente a través de la inhibición de las vías oxidativas e inflamatorias mediante la regulación de múltiples vías de señalización, incluidas la quinasa c-Jun N-terminal, la fosfoinositida 3-quinasa, la proteína quinasa activada por mitógenos, el factor nuclear eritroide-2 relacionado 2, la quinasa regulada por señal extracelular y la transcripción dependiente de CRE.

Mecanismos Metabólicos

El pretratamiento con un inhibidor de AMPK abolió significativamente la fosforilación de AS160 estimulada por la tangeretina, la captación de glucosa y la translocación de GLUT4 del citosol a la membrana plasmática. Además, la disrupción de AMPK mediante transfección con siARN impidió la captación de glucosa estimulada por la tangeretina.

La angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3), un inhibidor esencial de la actividad catalítica de la lipoproteína lipasa (LPL) que regula el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL) en el plasma, fue notablemente regulada a la baja por la tangeretina. La tangeretina inhibe la expresión de ARNm y proteína de ANGPTL3 al contrarrestar la activación transcripcional mediada por LXRα en las células hepáticas, lo que resulta en la restauración de la actividad de LPL, aumentos en el metabolismo de TGRL y una reducción en los niveles de triglicéridos en circulación.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

Advertencia importante sobre la solidez de la evidencia: A partir de la evaluación más reciente, existen aproximadamente 8 estudios revisados por pares sobre la tangeretina en humanos, con un total de aproximadamente 150 participantes, que abarcan la neuroprotección, la actividad anticancerígena y la actividad antiinflamatoria. La solidez general de la evidencia se califica como Débil. La abrumadora mayoría de la evidencia proviene de estudios in vitro (cultivo celular) e in vivo (modelo de roedor). Cuando existen datos en humanos, estos son generalmente pequeños, exploratorios y no se han replicado en ensayos controlados aleatorizados (ECA) de gran tamaño. Cada área a continuación identifica claramente el tipo de evidencia disponible.

5.1 Afecciones Neurológicas y Neurodegenerativas

Enfermedad de Alzheimer (preclínico): Los estudios mostraron que la suplementación con tangeretina podría prevenir los déficits cognitivos en ratones APP/PS1. Cabe destacar que la suplementación con tangeretina alivió la disfunción sináptica y mejoró la integridad sináptica. Además, la suplementación con tangeretina redujo la acumulación de β-amiloide y la actividad de la β-secretasa. Estos hallazgos sugieren que la suplementación dietética con tangeretina puede considerarse como una terapia preventiva para pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Esta evidencia es exclusivamente preclínica; no se han publicado ensayos clínicos en pacientes con Alzheimer.

Enfermedad de Parkinson (preclínico): La tangeretina preservó significativamente las neuronas dopaminérgicas, mejoró el rendimiento motor en la prueba de rotarod, redujo la peroxidación lipídica y la neuroinflamación, y mantuvo los niveles de dopamina estriatal en modelos animales. La tangeretina tiene el potencial de prevenir enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson mediante la regulación de una variedad de vías de señalización, incluidas la proteína quinasa activada por estrés, la fosfoinositida 3-quinasa, la proteína quinasa activada por mitógenos, Nrf2, la quinasa regulada por señal extracelular y la transcripción dependiente de CRE, inhibiendo así las vías oxidativas e inflamatorias.

Isquemia Cerebral (modelos animales): La tangeretina disminuyó significativamente el contenido de agua cerebral, el volumen de infarto, la puntuación neurológica, el edema cerebral y la fuga de azul de Evans. También reguló significativamente a la baja las citocinas inflamatorias y proinflamatorias y los parámetros de estrés oxidativo en el suero y el tejido cerebral de ratas experimentales. Los datos de qRT-PCR demostraron que las ratas tratadas con tangeretina pudieron suprimir significativamente IL-1β, TLR-4, TNF-α, IFNG-γ e IL-6 y potenciar la expresión de TGF-β1 en comparación con las ratas con lesión por isquemia/reperfusión.

Neuroinflamación (cultivo celular): Estos resultados respaldan una mayor exploración del potencial terapéutico y el mecanismo molecular de la tangeretina en relación con la neuroinflamación y las enfermedades neurodegenerativas acompañadas de activación microglial. La tangeretina demuestra eficacia en la mitigación del estrés oxidativo, la neuroinflamación y el daño neuronal en varias afecciones neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral y la epilepsia. Muestra promesa en la mejora de los déficits cognitivos y los deterioros de la memoria asociados con estas enfermedades. Toda la evidencia en este ámbito es preclínica.

5.2 Actividad Anticancerígena

Amplitud de las líneas celulares estudiadas (in vitro): La tangeretina ha inhibido la proliferación de células cancerosas en líneas celulares de cáncer humano derivadas de carcinoma de células escamosas, gliosarcoma, leucemia, melanoma, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, carcinoma de mama y células de cáncer oral.

Cáncer de ovario (in vitro/in vivo): Se observó una respuesta mejorada de las células de cáncer de ovario humano resistentes al cisplatino A2780/CP70 y 2008/C13 con tratamientos combinados de cisplatino y tangeretina. El pretratamiento de las células con tangeretina antes del tratamiento con cisplatino inhibió sinérgicamente la proliferación de las células cancerosas. Esta combinación fue eficaz para activar la apoptosis a través de la cascada de caspasas, así como para detener el ciclo celular en la fase G2/M. Phospho-Akt y sus sustratos posteriores, por ejemplo, NF-κB, fosfo-GSK-3β y fosfo-BAD, se regularon a la baja tras el tratamiento con tangeretina-cisplatino.

Cáncer de mama (in vitro): La tangeretina inhibió la proliferación celular, la formación de CSC y el crecimiento tumoral, e indujo modestamente la apoptosis en las células madre cancerosas. La frecuencia de una subpoblación con fenotipo CSC (CD44+/CD24-) se redujo con la tangeretina.

Cáncer de próstata (in vitro): El tratamiento de las líneas celulares de cáncer de próstata PC-3 y LNCaP con tangeretina resultó en una pérdida de viabilidad celular dependiente de la dosis y del tiempo, con una citotoxicidad insignificante en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Además, la tangeretina indujo apoptosis mediada por caspasa-3 en las células de cáncer de próstata.

Cáncer de pulmón (modelo animal): En comparación con un grupo control, el número de tumores del tejido pulmonar en ratas tratadas con carbamato de etilo aumentó significativamente. En comparación con el grupo de carbamato de etilo, la actividad de MPO y el nivel de ICAM-1 en el grupo tratado con tangeretina disminuyeron significativamente; los niveles de expresión de las proteínas p-JAK, JAK, p-STAT-3 y STAT-3 disminuyeron significativamente; la expresión de NF-ĸB se reguló significativamente a la baja. La expresión de caspasa-3 aumentó significativamente.

Sensibilización a la quimioterapia: El uso de tangeretina en combinación con fármacos anticancerígenos aplicados clínicamente podría ser una buena estrategia para aumentar la eficacia de estos agentes y proteger a las células no cancerosas del daño causado por la quimioterapia. La tangeretina mejora la eficacia de la quimioterapia convencional y puede superar la resistencia a los fármacos.

Solidez general de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena sigue siendo preclínica (in vitro y modelos animales). Una revisión exhaustiva de 2025 aboga por investigaciones clínicas de la tangeretina como terapia complementaria contra el cáncer, subrayando que hasta la fecha no se ha establecido eficacia en ningún indicativo de cáncer en ensayos clínicos en humanos.

5.3 Efectos Cardiovasculares y Moduladores de Lípidos

Modulación de lípidos (in vitro/animal): Los hallazgos respaldan la hipótesis de que la tangeretina ejerce un efecto hipolipemiante al modular la vía LXRα-ANGPTL3-LPL, y por lo tanto puede utilizarse como un fitoquímico potencial para la prevención o el tratamiento de la dislipidemia.

Inflamación cardiovascular y microbiota intestinal (animal): El tratamiento con tangeretina atenuó significativamente la población de bacterias con actividad CutC, particularmente Clostridiaceae y Lactobacillus, inducida por el cloruro de colina en modelos de rata. Esta inhibición condujo a una disminución de la eficiencia en la conversión de colina a trimetilamina (TMA), lo que mejoró la inflamación cardiovascular resultante del consumo prolongado de colina. El efecto preventivo de la tangeretina contra la inflamación cardiovascular está intrincadamente vinculado a su modulación específica de la actividad bacteriana productora de TMA.

Células musculares lisas (in vitro): La tangeretina, descrita en un estudio indexado en PubMed, inhibió la proliferación y migración de las células musculares lisas aórticas inducidas por el factor de crecimiento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB) al bloquear la activación de AKT, un mecanismo relevante para la aterosclerosis.

Solidez general de la evidencia: La tangeretina y la nobiletina muestran efectos cardioprotectores prometedores a través de mecanismos hipolipemiantes, antiplaquetarios, antiaterogénicos y antioxidantes. Sin embargo, los datos clínicos en humanos son limitados; se necesitan más ensayos controlados aleatorizados.

5.4 Efectos Metabólicos: Diabetes y Obesidad

Captación de glucosa y sensibilidad a la insulina (cultivo celular y modelo de ratón): La administración de una dieta alta en grasas más 200 mg/kg de tangeretina alteró significativamente el aumento de peso, la tolerancia a la glucosa, los niveles de colesterol total y la secreción de adipocitocinas como la adiponectina, la leptina, la resistina, IL-6 y MCP-1. Además, la AMPK se activó con 200 mg/kg de tangeretina en el tejido muscular de ratones. Estos resultados sugieren que la tangeretina ejerce efectos antidiabéticos tanto en cultivo celular como en modelos de ratón, y estos efectos dependen de la activación de AMPK.

Diabetes inducida por estreptozotocina (modelo de rata): Las actividades alteradas de enzimas clave del metabolismo de carbohidratos, como la hexoquinasa, la piruvato quinasa, la lactato deshidrogenasa, la glucosa-6-fosfatasa, la fructosa-1,6-bisfosfatasa, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa en el hígado de ratas diabéticas se revirtieron significativamente a niveles casi normales mediante la administración de tangeretina. La administración de tangeretina mejoró el contenido de glucógeno hepático, lo que sugiere un potencial antihiperglucémico. El efecto producido por la tangeretina en varios parámetros fue comparable al de la glibenclamida, un fármaco hipoglucemiante oral estándar. Estos resultados muestran que la tangeretina modula las actividades enzimáticas hepáticas mediante una mayor secreción de insulina y disminuye la glucosa en sangre en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina a través de su potencial antioxidante.

No se han publicado ensayos clínicos en humanos para la diabetes. Toda la evidencia antidiabética actual es preclínica.

5.5 Efectos Antiinflamatorios

Los resultados de los estudios mecanísticos demuestran que la tangeretina posee un potente efecto antiinflamatorio y antioxidante en la microglía. Su actividad antiinflamatoria se ha demostrado en múltiples tipos celulares, incluidos macrófagos, células microgliales y varios modelos epiteliales y endoteliales, mediante la supresión consistente de las vías NF-κB, MAPK, iNOS y COX-2. Los resultados de estudios preclínicos in vivo e in vitro han destacado mecanismos moleculares y vías de señalización para efectos antiinflamatorios, anticancerígenos, quimiopreventivos, antidiabéticos, antiobesidad, hepatoprotectores y neuroprotectores en enfermedades neurodegenerativas. Los ensayos clínicos antiinflamatorios en humanos están ausentes en la literatura al momento de esta redacción.

5.6 Efectos Hepatoprotectores

El tratamiento con tangeretina mejoró el deterioro en el estado oxidante/antioxidante, contrarrestó la neuroinflamación y mejoró la apoptosis inducida por neurotoxicidad. Este estudio muestra que la tangeretina tiene efectos beneficiosos sobre la neurodegeneración inducida por cisplatino. Los posibles mecanismos subyacentes a estos efectos beneficiosos incluyen las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de la tangeretina. Estudios independientes en modelos animales encontraron que la tangeretina alivió la lesión hepática aguda inducida por cisplatino al actuar sobre las MAPK y las vías de apoptosis, según se documenta en investigaciones indexadas en PMC.

6. Farmacocinética y Biodisponibilidad

Biodisponibilidad Oral

Después de la administración oral de 50 mg/kg de peso corporal de tangeretina a ratas, la Cmax, la Tmax y la t1/2 fueron 0,87 ± 0,33 μg/mL, 340,00 ± 48,99 minutos y 342,43 ± 71,27 minutos, respectivamente. Con base en las áreas bajo la curva (AUC) de la administración oral e intravenosa de tangeretina, la biodisponibilidad oral absoluta calculada fue del 27,11%.

En el tracto gastrointestinal, las concentraciones máximas de tangeretina en el estómago y el intestino delgado se encontraron a las 4 horas, mientras que en el ciego, el colon y el recto, la tangeretina alcanzó las concentraciones máximas a las 12 horas.

La cinética de la tangeretina se evaluó recolectando orina y plasma de hámster después de 35 días de acceso libre a alimentos que contenían 1% de tangeretina. La absorción intestinal de la tangeretina fue notable con respecto a la excreción de varios metabolitos en la orina. El plasma animal estaba casi libre de tangeretina sin cambios, lo que indica un extenso metabolismo de primer paso y formación de metabolitos.

A pesar de sus propiedades beneficiosas para la salud, la aplicación de la tangeretina como agente terapéutico oral potencial se ve muy atenuada debido a su baja biodisponibilidad oral.

Estrategias para Mejorar la Biodisponibilidad

Se han investigado varios sistemas de nanoportadores para mejorar el potencial terapéutico de la tangeretina, incluidas nanopartículas poliméricas, liposomas, nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y nanoemulsiones, cada uno de los cuales ofrece ventajas únicas en la administración y estabilidad de fármacos. También se ha explorado la emulsificación, aunque un estudio de toxicidad subaguda de 28 días encontró que el sistema de emulsión no indujo un aumento significativo en la respuesta de toxicidad.

7. Dosis Reportadas en Estudios de Investigación

Las siguientes dosis se reportan según lo utilizado en investigaciones revisadas por pares publicadas. No se ha establecido ninguna dosis terapéutica en humanos a través de ensayos clínicos.

• En un estudio farmacocinético en ratas, se administraron por vía oral 50 mg/kg de peso corporal para caracterizar la absorción, la distribución y la biodisponibilidad.
• En experimentos con ratones alimentados con una dieta alta en grasas, se administraron 200 mg/kg de tangeretina, lo que alteró significativamente el aumento de peso, la tolerancia a la glucosa, los niveles de colesterol total y la secreción de adipocitocinas.
• En un estudio de toxicidad subaguda de 28 días en ratones, se evaluó la administración diaria de tangeretina en dosis bajas, observándose un patrón de respuesta a la dosis en forma de U con respecto a la alteración hepática en dosis más bajas.
• En estudios de células de cáncer de próstata, el valor de CI₅₀ de la tangeretina sobre la viabilidad de las células PC-3 fue de 17,2 μM, en comparación con 5,1 μM para la tangeretina 5-acetilada (5-ATAN) y 11,8 μM para la 5-demetiltangeretina (5-DTAN).

Estas cifras se proporcionan únicamente con fines de referencia científica y se derivan de protocolos de estudios preclínicos. No se ha establecido ninguna dosis estandarizada para humanos.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Perfil General de Seguridad

La tangeretina tiene una ventaja significativa sobre otras flavonas químicamente relevantes, ya que muestra una absorción intestinal amplia y, por lo tanto, es biodisponible. También se considera segura cuando se administra por vía oral. En experimentos de toxicología oral aguda, las altas concentraciones de exposición a la tangeretina no tuvieron efecto sobre la viabilidad celular.

En una evaluación de toxicidad subaguda, se llevó a cabo un estudio de 28 días comparando la tangeretina en emulsión frente a una suspensión de aceite sin procesar. El sistema de emulsión no indujo un aumento significativo en la respuesta de toxicidad. Sin embargo, la aplicación diaria de tangeretina en dosis bajas mostró un patrón de respuesta a la dosis en forma de U con respecto a la alteración hepática. Esta respuesta en forma de U a dosis bajas merece atención en el diseño de protocolos de dosificación y estudios adicionales.

Interacciones con Enzimas CYP

Se ha reportado que la tangeretina es un potente estimulador regioselectivo que causa la inducción de CYP3A4. Esta estimulación puede alterar el metabolismo del midazolam. Por lo tanto, el contenido de flavonoides en los alimentos debe reportarse para evitar escenarios impredecibles. Estos estudios destacan la necesidad de investigaciones adicionales para confirmar la correlación entre los resultados in vitro e in vivo con respecto a la interacción de la tangeretina con fármacos.

Inhibición de Transportadores de Eflujo e Interacciones Fármaco-Fármaco

La tangeretina es un potente inhibidor de los transportadores de eflujo BCRP, MRP2 y P-gp, y fue capaz de aumentar la exposición del fármaco silibina al inhibir las funciones de las barreras que median el transporte transcelular. Los comportamientos farmacocinéticos de la silibina en ratas se alteraron mediante la coadministración de tangeretina, en términos de un aumento del AUC y la Cmax de la silibina en comparación con la silibina administrada sola. Este hallazgo implica que la tangeretina puede alterar la farmacocinética de una variedad de fármacos coadministrados que son sustratos de la glicoproteína P, BCRP o MRP2, incluidos numerosos fármacos oncológicos, inmunosupresores y otros medicamentos.

Combinación con Quimioterapéuticos

La tangeretina ha inhibido la proliferación de células cancerosas en líneas celulares de cáncer humano derivadas de carcinoma de células escamosas, gliosarcoma, leucemia, melanoma, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, carcinoma de mama y células de cáncer oral. El pretratamiento de células de cáncer de ovario humano resistentes al cisplatino con tangeretina potenció sinérgicamente los efectos inhibidores del crecimiento inducidos por dosis bajas de cisplatino. Aunque estos hallazgos sugieren posibles beneficios en contextos oncológicos, también implican que la tangeretina puede alterar de manera impredecible la farmacodinamia y la farmacocinética de los agentes quimioterapéuticos coadministrados, lo cual no se ha estudiado en sujetos humanos.

Ausencia de Datos de Interacción en Humanos

Una limitación fundamental en la literatura de seguridad es que esencialmente todos los datos de interacción farmacológica de la tangeretina provienen de estudios basados en células o en roedores. No existen estudios de interacción farmacocinética en humanos. Dada su conocida modulación de CYP3A4 y de los principales transportadores de eflujo, no se puede descartar el potencial de interacciones clínicamente significativas con medicamentos de prescripción, y este potencial no ha sido caracterizado formalmente.

9. Sistemas Corporales y Áreas de Interés en la Investigación de Salud

• Sistema Nervioso Central: Neuroprotección en modelos de Alzheimer, Parkinson, isquemia cerebral y epilepsia; neuroinflamación microglial.
• Sistema Cardiovascular: Modulación de lípidos, efectos antiaterogénicos y antiplaquetarios, vía TMAO y modulación de la microbiota intestinal en la inflamación cardiovascular.
• Oncología: Actividad antiproliferativa y proapoptótica en una amplia variedad de tipos de células cancerosas; sensibilización a la quimioterapia y reversión de la resistencia a fármacos.
• Endocrino/Metabólico: Efectos antidiabéticos a través de la activación de AMPK y la regulación de transportadores de glucosa; efectos antiobesidad en modelos de roedores con dieta alta en grasas.
• Sistema Hepático: Hepatoprotección contra la lesión hepática inducida por quimioterapia; modulación de enzimas del metabolismo lipídico en células hepáticas.
• Sistema Inmune/Inflamatorio: Supresión de las cascadas de NF-κB, MAPK, iNOS, COX-2 y citocinas proinflamatorias en múltiples tipos celulares.
• Sistema Digestivo: Uso tradicional en preparaciones de cáscara de cítricos para náuseas, vómitos e indigestión; interés preclínico moderno en la modulación de la microbiota intestinal.

10. Brechas y Limitaciones Actuales en la Investigación

Los resultados de los estudios respaldan los efectos tradicionales de las PMF y, por lo tanto, es necesario investigar más a fondo estos compuestos naturales en ensayos clínicos. Una revisión exhaustiva de 2025 aboga por investigaciones clínicas de la tangeretina como terapia complementaria contra el cáncer.

A pesar de sus prometedoras actividades farmacológicas, la tangeretina tiene una solubilidad acuosa limitada y una biodisponibilidad deficiente, lo que dificulta significativamente su aplicabilidad clínica. La estructura hidrofóbica y el extenso metabolismo de primer paso significan que las concentraciones in vivo alcanzables con dosis seguras pueden ser mucho más bajas que las utilizadas en los estudios de cultivo celular, lo que cuestiona la traducción directa de los hallazgos in vitro. El hallazgo de la respuesta a la dosis en forma de U en el estudio de seguridad hepática complica aún más una escalada de dosis sencilla. Finalmente, la interacción del compuesto con CYP3A4 y múltiples transportadores de eflujo representa un factor de riesgo no cuantificado en entornos de polifarmacia que requiere una investigación farmacocinética sistemática en humanos.

Referencias

• Agrawal KK, Murti Y. Tangeretin: A Biologically Potential Citrus Flavone. Current Traditional Medicine 2022;8(4):31–41. Bentham Science.
• Arafa EA, Shurrab NT, Buabeid MA. Therapeutic Implications of a Polymethoxylated Flavone, Tangeretin, in the Management of Cancer via Modulation of Different Molecular Pathways. Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences 2021. PMC7954633.
• Anticancer Potential of Flavonoids: An Overview with an Emphasis on Tangeretin. PubMed 2023;PMID:37765037.
• Anti-Inflammatory and Antioxidant Mechanism of Tangeretin in Activated Microglia. PubMed 2016;PMID:26899309.
• Tangeretin exerts anti-neuroinflammatory effects via NF-κB modulation in lipopolysaccharide-stimulated microglial cells. PubMed 2014;PMID:24462494.
• Neuroprotective and Anti-inflammatory Effect of Tangeretin Against Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats. PubMed 2020;PMID:32734386.
• An Update on the Potential of Tangeretin in the Management of Neuroinflammation-Mediated Neurodegenerative Disorders. PubMed 2024;PMID:38672774.
• Inhibitory Effects of Tangeretin on Breast Cancer Stem Cell Formation through Suppression of Stat3 Signaling. PubMed 2020;PMID:32503228.
• Tangeretin Sensitizes Cisplatin-resistant Human Ovarian Cancer Cells through Down-regulation of PI3K/Akt Signaling Pathway. PMC3319094.
• Dietary flavonoid tangeretin induces reprogramming of epithelial to mesenchymal transition in prostate cancer cells by targeting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. PMC5766056.
• Tangeretin's Anti-apoptotic Signaling Mechanisms in Oral Cancer Cells: In Vitro Anti-cancer Activity. PMC10660419. 2023.
• The Lipid-Modulating Effect of Tangeretin on the Inhibition of ANGPTL3 Gene Expression through Regulation of LXRα Activation in Hepatic Cells. PubMed 2021;PMID:34576019.
• Tangeretin stimulates glucose uptake via regulation of AMPK signaling pathways in C2C12 myotubes and improves glucose tolerance in high-fat diet-induced obese mice. PubMed 2012;PMID:22476082.
• Effect of tangeretin, a polymethoxylated flavone, on glucose metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. PubMed 2014;PMID:24629597.
• Pharmacokinetics, bioavailability, tissue distribution and excretion of tangeretin in rat. PubMed 2018;PMID:29567257.
• Role of tangeretin as a potential bioavailability enhancer for silybin: Pharmacokinetic and pharmacological studies. PubMed 2017;PMID:28958806.
• Hesperidin, nobiletin, and tangeretin are collectively responsible for the anti-neuroinflammatory capacity of tangerine peel (Citri reticulatae pericarpium). Food and Chemical Toxicology 2014.
• Safety evaluation of tangeretin and the effect of using emulsion-based delivery system: Oral acute and 28-day sub-acute toxicity study using mice. Food Research International 2015.
• Tangeretin Alleviates Cisplatin-Induced Acute Hepatic Injury in Rats: Targeting MAPKs and Apoptosis. PMC4816535.
• Tangeretin Mitigates Trimethylamine Oxide Induced Arterial Inflammation by Disrupting Choline–Trimethylamine Conversion through Specific Manipulation of Intestinal Microflora. PMC10975794. 2024.
• Tangeretin alleviates inflammation and oxidative response induced by spinal cord injury by activating the Sesn2/Keap1/Nrf2 pathway. PubMed 2024;PMID:39054118.
• Tangeretin, a natural flavonoid with promising anticancer effects: A comprehensive review. ScienceDirect 2025.
• Progress of Researches on Pharmacological Effects and Bioavailability of Tangeretin. Journal of Oleo Science 2025.
• The Anticancer Perspective of Tangeretin: A Small Review. Molecules 2025;30(2):300.
• Tangeretin – an overview. ScienceDirect Topics.
• Tangeretin — Research & Evidence. SupplementScience.org.
• Acetylation Enhances the Anticancer Activity and Oral Bioavailability of 5-Demethyltangeretin. PMC9658984. 2022.