2′-Fucosillactosa (2′-FL)
1. Identidad y Caracterización Química
Nombres y Nomenclatura
La 2′-Fucosillactosa (2′-FL) es un trisacárido neutro fucosilado compuesto por unidades de L-fucosa, D-galactosa y D-glucosa. Su nombre químico sistemático es α-L-fucopiranosil-(1→2)-β-D-galactopiranosil-(1→4)-D-glucopiranosa, y se abrevia comúnmente como 2′-FL. Estructuralmente, la 2′-FL consiste en un monómero de L-fucosa en configuración estereoquímica α unido en el primer carbono a un monómero de D-galactosa en configuración estereoquímica β en el segundo carbono, el cual está a su vez unido en el primer carbono a un monómero de D-glucosa (que puede estar en configuración α o β) en el cuarto carbono.
En la notación estructural abreviada utilizada en glicobiología, se escribe como β-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→4)-D-Glc. Es miembro de la clase más amplia de los oligosacáridos de la leche humana (HMO, por sus siglas en inglés), que son glicanos complejos no conjugados que se encuentran de manera exclusivamente abundante en la leche materna humana.
Presencia Natural y Concentración
La 2′-FL es el oligosacárido de la leche humana (HMO) más prevalente presente de forma natural en la leche materna humana, y constituye aproximadamente el 30% de todos los HMO. La concentración de HMO oscila entre aproximadamente 20 mg/mL en el calostro y 5 a 15 mg/mL en la leche madura; la 2′-FL es el HMO más abundante tanto en el calostro como en la leche madura, con concentraciones de 0.76 a 4.78 mg/mL.
La 2′-FL porta un epítopo del sistema de grupos histo-sanguíneos Secretor; aproximadamente el 70–80% de todas las muestras de leche contienen 2′-FL, ya que su síntesis depende de una fucosiltransferasa que no se expresa de manera uniforme. Más específicamente, el primer análisis exhaustivo de los HMO en leche humana en aproximadamente 400 mujeres lactantes de 10 países encontró que el 85% de las muestras de leche humana tenían 2′-FL detectable en concentraciones de 0.06–4.65 g/L; un segundo estudio encontró resultados similares en 410 mujeres lactantes de 11 cohortes internacionales, con un 65–98% de las muestras de leche humana con 2′-FL con concentraciones medias que oscilaban entre 0.702–3.440 g/L.
La 2′-FL no está presente en la leche bovina, que es la base de la fórmula infantil convencional. Esta ausencia representa una de las principales diferencias de composición entre la leche materna humana y la fórmula infantil estándar.
Historia de Descubrimiento y Aislamiento
La 2′-FL fue descubierta por primera vez en la década de 1950 en la leche humana. La técnica principal de aislamiento del oligosacárido está en uso desde 1972. El conocimiento sobre los HMO en general ha crecido a lo largo de décadas; los HMO han recorrido un largo camino desde sus primeros días, cuando fueron reconocidos por primera vez en la década de 1930.
Formas Comerciales y Preparaciones
En los últimos años, la producción de HMO biosintetizados se ha vuelto escalable a estándares industriales; como resultado, ya se encuentra disponible comercialmente la fórmula infantil fortificada con 2′-FL, el HMO más abundante en la leche materna humana.
Las dos principales rutas de fabricación son:
- Fermentación microbiana utilizando Escherichia coli modificada genéticamente: La 2′-FL puede producirse enzimáticamente mediante α1,2-fucosiltransferasa, utilizando GDP-l-fucosa como donante y lactosa como aceptor. Se han utilizado ampliamente estrategias de ingeniería metabólica para mejorar el suministro de GDP-l-fucosa y la producción microbiana de 2′-FL con alta productividad. Un proveedor comercial importante produce su ingrediente de 2′-FL mediante fermentación con una cepa modificada genéticamente de Escherichia coli BL21(DE3).
- Fermentación utilizando Corynebacterium glutamicum: Otra forma disponible comercialmente se produce mediante fermentación con una cepa modificada genéticamente (APC199) de Corynebacterium glutamicum ATCC 13032.
El ingrediente alimentario novedoso comercial está compuesto principalmente por el oligosacárido de leche idéntico al humano (HiMO) 2′-FL, pero también contiene d-lactosa, l-fucosa, fucosilgalactosa, difucosillactosa, d-glucosa y d-galactosa, y una pequeña fracción de otros sacáridos relacionados. La principal diferencia en las especificaciones de la 2′-FL procedente de distintas fuentes microbianas se limita a los componentes de carbohidratos, específicamente los niveles de difucosillactosa (DFL), lactosa, fucosa, 3-fucosillactosa y sacáridos relacionados; estas diferencias no se consideran un problema de seguridad, ya que se relacionan con componentes de carbohidratos inocuos y estructuralmente relacionados.
Los formatos comerciales disponibles incluyen formas granulares a granel para uso en fórmula infantil, cápsulas y sobres para suplementación dietética en adultos, y alimentos funcionales fortificados como barras de proteína y bebidas.
2. Uso Tradicional e Histórico
La 2′-fucosillactosa en sí misma no tiene registro de uso tradicional o histórico en la medicina herbal o popular, ya que su existencia y función solo se dilucidaron mediante técnicas analíticas modernas. El compuesto no fue aislado, nombrado ni empleado conscientemente en ninguna tradición terapéutica premoderna. No formó parte de ninguna farmacopea, y ninguna cultura antigua o de la primera modernidad poseía las herramientas bioquímicas para identificarlo o caracterizarlo.
Su historia biológica es, sin embargo, singularmente antigua: la 2′-FL ha sido consumida por lactantes humanos amamantados a lo largo de toda la historia evolutiva humana como componente natural de la leche materna. La presencia de 2′-FL en la leche humana, en concentraciones muy superiores a las encontradas en la leche de otros mamíferos, refleja la relación coevolutiva entre los humanos y su microbiota intestinal. El compuesto no parece cumplir una función directa de aporte energético en el lactante; sus funciones se entienden actualmente como predominantemente de señalización biológica, modelado del microbioma y exclusión de patógenos, todas las cuales se analizan en secciones posteriores.
No existe registro tradicional herbal, ayurvédico, de la Medicina Tradicional China, ni de la medicina unani sobre la 2′-FL como sustancia aislada o utilizada intencionalmente. Su uso actual como suplemento o aditivo de fórmula es enteramente producto de la biotecnología moderna y la ciencia nutricional, iniciándose a principios del siglo XXI cuando la biosíntesis escalable se volvió factible.
3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
Base Estructural de la Bioactividad
La 2′-FL es en sí misma el compuesto activo; no es un extracto cuya actividad dependa de una constelación de fitoquímicos. Su bioactividad deriva directamente de su estructura trisacárida específica. El enlace α(1→2) entre la fucosa y la galactosa —el mismo enlace glicosídico que define el antígeno del grupo sanguíneo Secretor de tipo H tipo 1/2— es la característica estructural que confiere la mayoría de sus propiedades biológicas, particularmente sus acciones antiadhesivas y de imitación de receptores.
Resistencia a la Digestión y Fermentación Colónica
En los lactantes, la 2′-FL es resistente a la digestión y llega al colon, donde se fermenta parcialmente, comportándose como fibra prebiótica soluble. Esto se ha confirmado en modelos de digestión simulada: el 86.67% de la 2′-FL permaneció intacta tras la digestión simulada, demostrando su resistencia a la digestión a lo largo del tracto gastrointestinal superior. El enlace glicosídico α(1→2) puede potencialmente ser escindido por enzimas de las vesículas de membrana del borde en cepillo (BBMV); sin embargo, solo se produjo una degradación limitada, probablemente debido a la baja especificidad del sustrato y a la accesibilidad restringida de la enzima, lo que indica que la mayor parte de la 2′-FL ingerida llega intacta al intestino grueso.
La evidencia también sugiere que porciones de pequeños glicanos solubles de la leche, incluida la 2′-FL, se absorben, lo que plantea la posibilidad de efectos biológicos sistémicos. Esta absorción sistémica es relevante para los efectos propuestos sobre el cerebro, el sistema inmunológico y otros sistemas de órganos distantes.
Actividad Prebiótica (Bifidogénica y Butirogénica)
Los HMO funcionan principalmente como prebióticos, facilitando el crecimiento de bacterias beneficiosas como Bifidobacterium para mantener la homeostasis microbiana. Prebióticos como la 2′-FL promueven el crecimiento de bacterias sacarolíticas que generan ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales activan receptores acoplados a proteína G (GPCR) del huésped, como FFAR2 y FFAR3. Estas vías influyen en el metabolismo lipídico del huésped, la homeostasis de la glucosa y la modulación inmunológica.
En fermentadores de cultivo por lotes anaeróbicos, los recuentos de Bifidobacterium y de Eubacterium rectale–Clostridium coccoides, y los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), incluido el butirato, aumentaron durante la fermentación con 2′-FL y con algunas de las combinaciones de 2′-FL/probiótico.
Modulación Inmunológica
Los HMO interactúan con lectinas de las células inmunitarias y epiteliales, influyendo en las respuestas inmunitarias a través de vías como los receptores tipo Toll (TLR). A nivel molecular, la 2′-FL alivia la inflamación intestinal mediante un antagonismo putativo de TLR4 y los AGCC derivados de la microbiota, ambos de los cuales convergen para modular el eje de señalización dependiente de TLR4/p38 MAPK.
Los probióticos modulan la composición y función microbiana, lo que a su vez afecta la homeostasis intestinal a través de múltiples ejes, incluidos el refuerzo de la barrera epitelial, la producción de AGCC y la supresión de patobiontes; se ha demostrado que las especies de Bifidobacterium y Lactobacillus aumentan la expresión de proteínas de unión estrecha (por ejemplo, ocludina y ZO-1), mejorando así la integridad de la barrera intestinal y reduciendo la translocación microbiana.
Mecanismos Antiadhesivos y Antimicrobianos
Numerosos patógenos intestinales emplean las secuencias de oligosacáridos del huésped que se encuentran en la superficie celular de los enterocitos para adherirse como primer paso del proceso de infección. Debido a que los HMO, como la 2′-FL, también tienen una estructura de carbohidratos, pueden actuar como análogos de receptores solubles e impedir que el patógeno infecte al huésped. Se ha demostrado que la 2′-FL inhibe la adhesión o infectividad de microbios, en concreto Campylobacter jejuni, Escherichia coli enteropatógena, rotavirus y norovirus.
Los HMO son glicanos de la leche humana con estructuras análogas a los antígenos de los grupos histo-sanguíneos (HBGA). Se ha demostrado que los HMO actúan como receptores decoy que impiden la fijación de múltiples patógenos entéricos a las células del huésped. Con respecto al norovirus específicamente, estudios de cristalografía de rayos X con varios genotipos de HuNoV han demostrado que la 2′-FL, un HMO fucosilado α1–2, se une al dominio protuberante de la proteína de la cápside VP1 del HuNoV en un bolsillo similar al de los HBGA; también se ha encontrado que la 2′-FL bloquea la unión de partículas similares al virus HuNoV a la mucina gástrica porcina y a la saliva que contiene HBGA.
Se ha demostrado que la 2′-FL se une a la toxina del cólera, las toxinas de E. coli y las toxinas Shiga. Los datos epidemiológicos han mostrado que las madres que producen concentraciones más altas de 2′-FL en su leche tienen descendencia más protegida contra la enfermedad diarreica causada por campylobacter, calicivirus y la toxina estable de E. coli enterotoxigénica.
Efectos Neurológicos y del Eje Intestino-Cerebro
Estudios en animales demostraron que la 2′-FL —pero no la fucosa libre por sí sola— potenció la potenciación a largo plazo (LTP) hipocampal, y que la vagotomía inhibió los efectos de la 2′-FL oral sobre la LTP y los paradigmas de aprendizaje asociativo. En conjunto, los datos muestran que la 2′-FL dietética afecta a los dominios cognitivos y mejora el aprendizaje y la memoria en ratas, y este efecto depende de la integridad del nervio vago, lo que sugiere que el eje intestino-cerebro desempeña un papel en los beneficios cognitivos mediados por la 2′-FL.
A nivel molecular, la administración continua de 2′-FL aumentó la expresión de varias moléculas implicadas en el almacenamiento de memorias recién adquiridas, como la proteína 95 de densidad postsináptica, la cinasa II dependiente de calcio/calmodulina fosforilada y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en estructuras corticales y subcorticales.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Crecimiento Infantil y Tolerancia Gastrointestinal
Evidencia clínica (fuerte): Múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) han evaluado la fórmula infantil suplementada con 2′-FL en relación con la fórmula estándar y grupos de referencia amamantados.
Un ECA doble ciego evaluó una fórmula infantil de inicio que contenía Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 suplementada con 2′-FL. Lactantes sanos menores de 14 días (n = 289) fueron asignados aleatoriamente a una fórmula a base de leche bovina con L. reuteri a 1 × 107 UFC/g (grupo control) o la misma fórmula con 1.0 g/L de 2′-FL añadida (grupo experimental) hasta los 6 meses de edad; un grupo no aleatorizado de amamantados (n = 60) sirvió como referencia; el criterio de valoración principal fue la ganancia de peso hasta los 4 meses de edad. La investigación ha demostrado que la fórmula infantil que contiene 2′-FL y lacto-N-neotetraosa (LNnT) favoreció un crecimiento apropiado para la edad, y tasas más bajas tanto de morbilidad como de uso de medicamentos.
Los estudios han demostrado buena tolerabilidad gastrointestinal tanto en lactantes a término como pretérmino, en distintos tipos de fórmula. El conjunto de evidencia sobre la no inferioridad en el crecimiento en relación con la fórmula estándar se considera robusto.
4.2 Composición de la Microbiota Intestinal (Lactantes)
Evidencia clínica (moderada a fuerte): La adición de 2′-FL a una fórmula que contiene prebióticos (GOS + FOS) reforzó su efecto bifidogénico, respaldando aún más su seguridad, tolerabilidad e impacto positivo en el desarrollo de la microbiota intestinal.
Después de la intervención en un ensayo clínico aleatorizado, Actinobacteriota emergió como el filo predominante tanto en el grupo de HMO (60.4%) como en el grupo de leche materna (46.6%); Bifidobacterium y Escherichia-Shigella fueron identificados como los dos géneros bacterianos más abundantes en ambos grupos; la abundancia relativa de Bifidobacterium en el grupo alimentado con fórmula con HMO tras la intervención fue similar a la del grupo amamantado (p > 0.05). Este hallazgo respalda la hipótesis de que la 2′-FL puede desplazar la microbiota de los lactantes alimentados con fórmula hacia una composición similar a la de los lactantes amamantados, aunque el tamaño de los estudios en esta área sigue siendo moderado.
La fórmula infantil de término suplementada con 2′-fucosillactosa y lacto-N-neotetraosa desplaza la microbiota fecal y las firmas metabólicas hacia un perfil más cercano al de los lactantes amamantados.
4.3 Función Inmunológica y Citocinas Inflamatorias (Lactantes)
Evidencia clínica (moderada): Los lactantes alimentados con una fórmula que contiene 2′-fucosillactosa presentan menores niveles de citocinas inflamatorias en un ensayo controlado aleatorizado, similar a los amamantados. Esto fue reportado por Goehring et al. (2016) en el Journal of Nutrition, y representa uno de los hallazgos inmunológicos más rigurosamente controlados de los ensayos con fórmula infantil.
La investigación preclínica ha demostrado que los HMO, y específicamente la 2′-FL, son más que un prebiótico y tienen múltiples funciones, incluidos beneficios inmunológicos, intestinales y cognitivos. Sin embargo, la mayoría de los datos mecanísticos inmunológicos detallados permanecen a nivel preclínico (animal e in vitro); la confirmación clínica en lactantes está surgiendo pero aún no está completamente establecida en todas las vías inmunológicas propuestas.
4.4 Incidencia de Cólico Infantil y Dermatitis Atópica
Evidencia clínica (preliminar a moderada): Un ensayo clínico prospectivo, abierto, examinó los efectos de los HMO sobre la incidencia de cólico infantil (CI) y dermatitis atópica (DA) en lactantes a término amamantados, alimentados con fórmula estándar, o alimentados con fórmula suplementada con 2′-FL durante 1 año; el ensayo incluyó a 338 lactantes a término entre 2020 y 2024, con 113 en el grupo amamantado, 111 en el grupo de fórmula estándar y 114 en el grupo de fórmula con 2′-FL; el CI se diagnosticó utilizando los criterios ROME IV y la DA se evaluó con PO-SCORAD.
Al ser un ensayo abierto en lugar de doble ciego, este estudio presenta limitaciones en cuanto al control de sesgos. El hallazgo de que el grupo con fórmula con 2′-FL mostró tasas de cólico comparables al grupo amamantado es preliminar y requiere confirmación en ECA ciegos.
4.5 Composición de la Microbiota Intestinal y Síntomas en Adultos con Afecciones Gastrointestinales
Evidencia clínica (muy preliminar — solo estudio piloto abierto): La 2′-FL, un oligosacárido prebiótico de la leche humana considerado bifidogénico y butirogénico, ha sido evaluada por sus efectos prebióticos solo o en combinación con cepas probióticas in vitro en muestras fecales de donantes adultos sanos, con síndrome del intestino irritable (SII) y con colitis ulcerosa.
En un ensayo piloto abierto posterior, se evaluó el efecto de una fórmula nutricional que contenía 2′-FL en doce adultos con SII o colitis ulcerosa; los puntajes totales del índice de calidad de vida gastrointestinal (GIQLI) y del dominio de síntomas gastrointestinales, los recuentos fecales de Bifidobacterium y Faecalibacterium prausnitzii, y los AGCC fecales, incluido el butirato, aumentaron tras seis semanas de intervención. El consumo de la fórmula nutricional que contenía 2′-FL por parte de adultos con SII o colitis ulcerosa se asoció con mejoras en los síntomas intra- y extraintestinales, y con efectos bifidogénicos y butirogénicos.
Limitación: Este ensayo piloto involucró solo a doce participantes y utilizó un diseño abierto, lo que impide extraer conclusiones sobre la eficacia. Los resultados deben considerarse generadores de hipótesis en esta etapa.
4.6 Modulación de la Microbiota Intestinal en Adultos Sanos
Evidencia clínica (moderada — aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo): Se realizó un estudio paralelo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de suplementación con HMO en 100 voluntarios adultos sanos, quienes consumieron 2′-FL producida químicamente y/o lacto-N-neotetraosa (LNnT) en diversas dosis diarias y mezclas, o placebo, durante 2 semanas.
Se demostró que la suplementación de 2′-FL y LNnT a dosis diarias de hasta 20 g era segura y bien tolerada, según se evaluó mediante la escala de calificación de síntomas gastrointestinales; el análisis de secuenciación de ARNr 16S mostró que la suplementación con HMO modificó específicamente la microbiota intestinal adulta, con el impacto principal siendo aumentos sustanciales en la abundancia relativa de Actinobacteria y en particular de Bifidobacterium, y una reducción en la abundancia relativa de Firmicutes y Proteobacteria.
Este estudio proporcionó el primer conjunto de datos sobre la seguridad, tolerancia e impacto de los HMO en la microbiota intestinal adulta, y en conjunto demostró que suplementar la dieta con HMO es una estrategia valiosa para modelar la microbiota intestinal humana y específicamente promover el crecimiento de bifidobacterias beneficiosas.
4.7 Desarrollo Cognitivo
Evidencia (solo estudios en animales y datos observacionales en humanos — aún no se han establecido ensayos de intervención clínica): Una amplia investigación ha señalado efectos positivos de la 2′-FL sobre el desarrollo cognitivo cerebral, aunque sus mecanismos moleculares siguen sin esclarecerse.
Un estudio observacional encontró que el oligosacárido de la leche humana 2′-fucosillactosa vincula las alimentaciones al 1 mes de edad con el desarrollo cognitivo a los 24 meses en lactantes de madres con peso normal y con sobrepeso. A nivel preclínico, tras una suplementación a largo plazo durante 4 semanas, se encontró que la 2′-FL mejora la función de memoria cognitiva en ratones en crecimiento, según se evaluó mediante las pruebas de laberinto en Y, reconocimiento de objetos nuevos y laberinto acuático.
La 2′-FL se asocia con una cognición mejorada y cambios en la microestructura del tejido cerebral en lactantes amamantados; sin embargo, los mecanismos detrás de estos efectos neuronales son en gran medida desconocidos. Los HMO se han vinculado con un mejor desarrollo cognitivo, motor y del lenguaje en lactantes, influyendo en genes como GABRB2, SLC1A7, GLRA4 y CHRM3. Estos hallazgos son principalmente preclínicos o correlacionales; faltan ensayos de intervención clínica controlados para los resultados cognitivos.
4.8 Actividad Antiinfecciosa y Antiadhesiva
Evidencia (preclínica y epidemiológica — sin ensayos clínicos de intervención): Se ha demostrado que los HMO previenen la adhesión de patógenos a los epitelios del huésped para múltiples bacterias entéricas, como Campylobacter jejuni, Clostridioides difficile y Escherichia coli O157, así como virus, como el rotavirus, el coxsackievirus A9 y el SARS-CoV-2.
Los estudios de cristalografía de rayos X han demostrado que la 2′-FL se une al dominio protuberante de la proteína de la cápside VP1 del norovirus humano en un bolsillo similar al de los HBGA; también se ha encontrado que la 2′-FL bloquea la unión de partículas similares al virus HuNoV a la mucina gástrica porcina y a la saliva que contiene HBGA, lo que sugiere que la 2′-FL puede actuar potencialmente como receptor decoy para los norovirus humanos.
Los datos antiadhesivos son convincentes desde un punto de vista mecanístico, pero aún no se dispone de ensayos clínicos de intervención controlados que evalúen específicamente la 2′-FL para prevenir infecciones en humanos; la evidencia sigue siendo en gran medida in vitro y basada en animales.
4.9 Trastornos Metabólicos Relacionados con el Envejecimiento
Evidencia (solo estudios en animales — altamente preliminar): Un estudio en animales validó la hipótesis de que la 2′-FL podría aliviar los trastornos metabólicos relacionados con el envejecimiento mediante la modulación del eje perfil microbiano intestinal–inmunidad adaptativa; se confirmó la mejora de índices metabólicos desregulados, incluida la deposición de lípidos, la dislipidemia, la intolerancia a la glucosa, la inflamación sistémica y el daño de la barrera intestinal, en ratones de envejecimiento natural tras el tratamiento con 2′-FL. No existen datos clínicos en humanos para esta indicación.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la 2′-FL
- Sistema gastrointestinal: Modulación prebiótica del microbioma intestinal; efectos bifidogénicos y butirogénicos; mejora de la integridad de la barrera intestinal; posibles beneficios en el SII y la colitis ulcerosa (solo datos preliminares).
- Sistema inmunológico: Modulación de citocinas inflamatorias; antagonismo de la vía TLR4; maduración de la inmunidad mucosa en lactantes; actividad antiadhesiva contra patógenos entéricos y toxinas.
- Sistema nervioso central / función cognitiva: Evidencia preclínica de efectos sobre la LTP hipocampal y la memoria a través del eje intestino-cerebro; asociación observacional con el desarrollo cognitivo a los 24 meses en lactantes.
- Sistema metabólico: Evidencia preclínica en ratones envejecidos de efectos sobre la deposición de lípidos, la tolerancia a la glucosa y la inflamación sistémica a través del eje microbioma-célula T.
- Salud neonatal e infantil: Apoyo al crecimiento apropiado para la edad; desplazamiento de la microbiota fecal hacia el patrón de amamantados; reducción de citocinas inflamatorias; posible reducción del cólico y la dermatitis atópica.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Todas las dosis enumeradas a continuación son las reportadas en estudios específicos identificados; no constituyen recomendaciones.
- Suplementación en fórmula infantil: Un ECA utilizó 1.0 g/L de 2′-FL añadida a la fórmula infantil, administrada a lactantes hasta los 6 meses de edad.
- Voluntarios adultos sanos (estudio de seguridad y microbiota): Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 100 voluntarios adultos sanos evaluó la 2′-FL y/o LNnT en diversas dosis diarias y mezclas durante 2 semanas; se demostró que dosis de hasta 20 g/día eran seguras y bien toleradas.
- Suplemento alimentario infantil: Una solicitud propuso el uso de 2′-FL en suplementos alimentarios para lactantes a un nivel de uso de 1.2 g/día; la ingesta estimada resultante en lactantes a partir de este uso propuesto se encuentra dentro de la ingesta natural de 2′-FL en lactantes amamantados.
- Ingesta natural en lactantes amamantados: Las concentraciones naturalmente presentes de 2′-FL en la leche humana oscilan entre 0.76 y 4.78 mg/mL, lo que se traduce en ingestas diarias totales que van desde varios cientos de miligramos hasta varios gramos, según el volumen de leche consumido y el estado secretor materno.
Las dosis utilizadas en los suplementos dietéticos para adultos aún no están estandarizadas, y las recomendaciones de ingesta poblacional por parte de organismos gubernamentales o reguladores no se han establecido formalmente para la 2′-FL fuera del contexto de la fórmula infantil.
7. Consideraciones de Seguridad
Estado Regulatorio
La 2′-FL producida por fermentación utilizando E. coli BL21(DE3) modificada genéticamente está permitida para uso en fórmula infantil, fórmula de continuación y otros productos en los EE. UU. a través del esquema de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) (FDA, 2015; 2021; 2022), y en Australia y Nueva Zelanda. Las extensiones de uso de la 2′-FL producida por cepas modificadas genéticamente de E. coli K-12 (DH1), sola o en mezcla con lacto-N-neotetraosa (LNnT) o lacto-N-tetraosa (LNT), en suplementos alimentarios para lactantes, fueron revisadas por la EFSA y recibieron opiniones favorables. Su uso como ingrediente en la fórmula infantil no generó ninguna preocupación en Canadá (Health Canada, 2018).
A solicitud de la Comisión Europea, el Panel de la EFSA sobre Nutrición, Alimentos Novedosos y Alérgenos Alimentarios (NDA) emitió una opinión sobre la seguridad de la 2′-FL como alimento novedoso conforme al Reglamento (UE) 2015/2283; el alimento novedoso ya está autorizado como ingrediente en varias categorías de alimentos, incluidas la fórmula infantil (FI) y la fórmula de continuación (FC).
Genotoxicidad y Toxicidad Subcrónica
Los estudios de toxicología de la 2′-FL no muestran efectos adversos, genotóxicos ni mutagénicos, incluso a dosis suprafisiológicas extremadamente altas. La información proporcionada sobre la potencial mutagenicidad de la 2′-FL no plantea preocupaciones de seguridad respecto a la genotoxicidad de este ingrediente alimentario novedoso; con base en observaciones de un estudio de toxicidad subcrónica de 90 días en ratas, el Panel de la EFSA considera que el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) es de 2,000 mg/kg de peso corporal al día.
En un estudio subcrónico que utilizó una mezcla de 2′-FL/difucosillactosa, la sustancia de prueba se administró a ratas neonatales a dosis de hasta 5,000 mg/kg de peso corporal/día, una vez al día durante 90 días, seguido de un período de recuperación de 4 semanas; un grupo de control de referencia concurrente recibió 5,000 mg/kg de peso corporal/día de fructooligosacárido; no se observó evidencia de genotoxicidad; en ausencia de efectos adversos relacionados con el compuesto, se estableció 5,000 mg/kg de peso corporal/día como el nivel sin efecto adverso observado.
Tolerabilidad Clínica
En ensayos clínicos, se ha demostrado que la 2′-FL y la LNnT son seguras y bien toleradas en lactantes y adultos. Todos los participantes en un estudio de 100 sujetos adultos completaron el estudio sin interrupción prematura; se demostró que la suplementación a dosis diarias de hasta 20 g era segura y bien tolerada, según se evaluó mediante la escala de calificación de síntomas gastrointestinales.
Estado Secretor y Variabilidad Interindividual en la Exposición
La 2′-FL porta un epítopo del sistema de grupos histo-sanguíneos Secretor; aproximadamente el 70–80% de todas las muestras de leche contienen 2′-FL, ya que su síntesis depende de una fucosiltransferasa que no se expresa de manera uniforme. El hecho de que algunos lactantes no estén expuestos a la 2′-FL ha ayudado a los investigadores a examinar retrospectivamente las actividades biológicas de este glicano. Esta variación natural en la exposición, más que un problema de seguridad, ha servido como herramienta epidemiológica.
Especificaciones y Perfil de Contaminantes
La información proporcionada sobre la identidad, el proceso de fabricación, la composición y las especificaciones de la 2′-FL producida comercialmente no plantea preocupaciones de seguridad según la revisión de la EFSA. La 2′-FL producida comercialmente se fabrica con especificaciones que controlan el ADN residual del organismo huésped, los niveles de endotoxinas, los metales pesados, los contaminantes proteicos y las impurezas de sacáridos relacionados (principalmente difucosillactosa, 3-fucosillactosa y lactosa residual), todos dentro de los límites establecidos según lo revisado por los organismos reguladores.
Ausencia Notable de Interacciones Farmacológicas Conocidas
No se han identificado interacciones farmacocinéticas con fármacos para la 2′-FL en la literatura revisada por pares disponible, examinada por la EFSA o el proceso GRAS de la FDA. Al tratarse de un carbohidrato dietético que no es metabolizado por las enzimas intestinales del huésped sino por la microbiota colónica, el principal riesgo de interacción se relaciona con cambios en la composición de la microbiota intestinal, que teóricamente podrían afectar la absorción de fármacos administrados por vía oral que dependen de la biotransformación microbiana; sin embargo, no se han documentado interacciones clínicas específicas con fármacos.
Referencias
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