Benfotiamina
1. Identidad
Nombres químicos y clasificación
La benfotiamina (rINN, o monofosfato de S-benzoiltiamina O) es un derivado S-acilo sintético y liposoluble de la tiamina (vitamina B1). Es un derivado S-acilo sintético de la tiamina. Su nombre químico sistemático es monofosfato de S-benzoiltiamina O, y también se identifica por el número de registro CAS 22457-89-2. La benfotiamina es un derivado lipídico de la tiamina, específicamente un análogo sintético de S-acilo de la vitamina B1, y tiene una solubilidad muy baja en agua u otros solventes acuosos.
Entre los tipos de derivados de tiamina, la alitiamina, el TTFD y el SuBT son disulfuros, mientras que la benfotiamina, la dibenzoiltiamina (DBT) y la S-benzoiltiamina (S-BT) son tioésteres. Esta clasificación como tioéster es químicamente significativa, ya que distingue la absorción y el metabolismo de la benfotiamina de los de la clase disulfuro de análogos lipofílicos de tiamina.
Fuente natural y relación con las alitiaminas
El primer derivado lipofílico de la tiamina se aisló de extractos de ajo (Allium sativum) a principios de la década de 1950. Se trata de un derivado de disulfuro alílico llamado alitiamina. Desde entonces, se han sintetizado varios análogos de esta molécula con la esperanza de que se absorbieran mejor y tuvieran una mayor biodisponibilidad. La benfotiamina en sí no se encuentra de forma natural en los alimentos; es un compuesto totalmente sintético. La benfotiamina es un análogo sintético de la tiamina perteneciente a una clase de productos naturales denominados alitiaminas. Las alitiaminas son moléculas liposolubles producidas por plantas del género Allium, de la familia del ajo.
Preparaciones comunes y formas de dosificación
Hasta 2017, la benfotiamina se comercializaba como fármaco en muchos países bajo las siguientes marcas: Benalgis, Benfogamma, Benforce, Benfotiamina, Biotamin, Biotowa, Milgamma y Vilotram. También se comercializó en algunas jurisdicciones como fármaco combinado con cianocobalamina bajo el nombre Milgamma, en combinación con piridoxina como Milgamma, en combinación con metformina como Benforce-M, y con tiamina como Vitafos.
Está aprobada en algunos países como medicamento o suplemento dietético para tratar la polineuropatía sensitivomotora diabética. Se comercializa como suplemento dietético en Estados Unidos y en China, y como fármaco en Ucrania, Rusia, India, Corea y Japón. En forma de suplemento, la benfotiamina está disponible principalmente en cápsulas y tabletas orales.
2. Uso histórico y tradicional
Desarrollo en Japón
Aunque la tiamina se ha utilizado para tratar los trastornos por deficiencia de tiamina debido a su baja biodisponibilidad, se desarrollaron varios derivados lipofílicos de la tiamina. El primer derivado lipofílico de la tiamina se encontró en el ajo y se denominó alitiamina, en referencia al género Allium al que pertenece el ajo. Posteriormente, se sintetizaron varios análogos lipofílicos, entre ellos la fursultiamina, la sulbutiamina y la benfotiamina. Este trabajo se realizó principalmente en Japón durante las décadas de 1950 y 1960, debido a que el beriberi era un problema de salud generalizado en ese país.
La benfotiamina se desarrolló a finales de la década de 1950 en Japón. A partir de un compuesto desarrollado en Japón en la década de 1960 para abordar las deficiencias vitamínicas en la población general, los investigadores se centraron en la benfotiamina, un precursor o "profármaco" de la tiamina. Descubierta por primera vez en Japón en la década de 1950, la benfotiamina fue patentada para su uso en Estados Unidos en 1962, pero nunca se comercializó allí en ese momento.
Uso en Alemania y Europa
El suplemento se ha utilizado ampliamente en Japón y Europa durante décadas, donde es bien tolerado y no se han reportado eventos adversos graves. La benfotiamina se comercializa principalmente como medicamento de venta libre para tratar la polineuropatía diabética. En Alemania y otros países europeos, el compuesto se utilizó clínicamente para la neuropatía alcohólica y diabética durante varias décadas antes de su introducción como suplemento dietético en Estados Unidos. Se vendió bajo el nombre comercial Milgamma en Alemania, a menudo en combinación con otras vitaminas del complejo B.
3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
Conversión metabólica en tiamina activa
La benfotiamina (monofosfato de S-benzoiltiamina O) es un derivado S-acilo sintético de la tiamina. Una vez absorbida, la benfotiamina es desfosforilada por la ecto-fosfatasa alcalina para formar S-benzoiltiamina liposoluble. La benfotiamina se desfosforila a S-benzoiltiamina mediante fosfatasas presentes en la membrana celular. La S-benzoiltiamina entra luego en la célula y se convierte en tiamina mediante tioesterasas. Una parte de la tiamina se fosforila posteriormente por la tiamina pirofosfoquinasa para formar TPP, que actúa como coenzima en la glucólisis, el ciclo de Krebs y el ciclo de las pentosas fosfato.
Biodisponibilidad superior
La benfotiamina es más biodisponible y presenta una mayor penetración tisular que la tiamina. En comparación con el clorhidrato de tiamina, la biodisponibilidad de la tiamina en plasma y del difosfato de tiamina (TDP) en eritrocitos tras la administración oral de benfotiamina fue de 1147.3 ± 490.3% y 195.8 ± 33.8%, respectivamente. Estudios autorradiográficos en animales encontraron que, en el tejido muscular y cerebral, se registró una incorporación del trazador de 5 a 25 veces mayor tras la administración de benfotiamina en comparación con la tiamina, mientras que en el resto de los órganos la diferencia en el marcaje fue principalmente de entre 10 y 25 veces.
La bioequivalencia de la tiamina en dos preparaciones de uso terapéutico se evaluó en 10 hombres jóvenes sanos. La tiamina se administró oralmente ya sea como benfotiamina lipofílica o como mononitrato de tiamina hidrosoluble. Los datos biocinéticos, medidos como área bajo la curva y concentración máxima en plasma y hemolisado tras la ingestión, demostraron una biodisponibilidad significativamente mejorada a partir del derivado lipofílico, a pesar de que la dosis ingerida fue de solo el 40% en comparación con la sal hidrosoluble. También se concluyó una eficacia celular superior de la benfotiamina a partir de la estimulación a corto plazo de la actividad de la transcetolasa dependiente de tiamina en los eritrocitos.
Se estableció una importante advertencia sobre la penetración en el sistema nervioso central en investigaciones con animales: aunque los niveles de tiamina aumentaron rápidamente en sangre e hígado hasta alcanzar un máximo una o dos horas después de la administración oral de benfotiamina en ratones, no se observó un aumento significativo en el cerebro. Esta observación ha marcado el debate sobre la utilidad de la benfotiamina en afecciones neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, tal como se analiza más adelante.
Activación de la transcetolasa y el mecanismo de inhibición de AGE
La transcetolasa es una enzima que dirige los precursores de los productos finales de glicación avanzada (AGE) hacia la vía de las pentosas fosfato. La administración de benfotiamina aumenta los niveles intracelulares de difosfato de tiamina, un cofactor necesario para la activación de la transcetolasa, lo que resulta en la reducción de los niveles tisulares de AGE. El nivel elevado de AGE se ha implicado en la inducción y progresión de las complicaciones asociadas a la diabetes.
El estudio mecanístico de referencia de Hammes et al. (2003), publicado en Nature Medicine, aclaró el alcance multivía de esta acción: tres de las principales vías bioquímicas implicadas en la patogénesis del daño vascular inducido por hiperglucemia —la vía de la hexosamina, la vía de formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y la vía del diacilglicerol (DAG)-proteína cinasa C (PKC)— se activan por la mayor disponibilidad de los metabolitos glucolíticos gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato. La benfotiamina puede inhibir estas tres vías, así como la activación de NF-κB asociada a la hiperglucemia, al activar la enzima transcetolasa de la vía de las pentosas fosfato, que convierte el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato en pentosa-5-fosfatos y otros azúcares. En las retinas de animales diabéticos, el tratamiento con benfotiamina inhibió estas tres vías y la activación de NF-κB al activar la transcetolasa, y también previno la retinopatía diabética experimental.
Propiedades antioxidantes y antiinflamatorias
El tioéster benfotiamina se ha estudiado extensamente y presenta efectos beneficiosos tanto en modelos de neurodegeneración en roedores como en estudios clínicos en humanos. La benfotiamina tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que parecen estar mediadas por un mecanismo independiente de la función coenzimática del difosfato de tiamina (ThDP). Los estudios han demostrado su potencial antioxidante y antiinflamatorio en células inmunitarias y gliales activadas.
Papel del difosfato de tiamina (TPP) como coenzima
El TPP es un cofactor esencial para las etapas que regulan la glucólisis, el ciclo de las pentosas fosfato y el ciclo de Krebs. Estas vías son fundamentales para la producción de energía celular. Al aumentar sustancialmente los niveles intracelulares de TPP más allá de lo que puede lograr la suplementación estándar con tiamina, la benfotiamina amplifica la disponibilidad de coenzima para estos procesos metabólicos.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Neuropatía periférica diabética (DPN)
En pacientes con diabetes y polineuropatía sensitivomotora diabética (DSPN), la eficacia y seguridad de la benfotiamina se han investigado en cuatro ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. Su duración osciló entre 3 y 12 semanas, y se estudiaron diversas dosis diarias y criterios de valoración.
Estudio BEDIP (2005): El ensayo Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BEDIP) reportó una mejora en los síntomas y signos neuropáticos a las 3 semanas con una dosis de 100 mg cuatro veces al día. Los principales hallazgos de este estudio piloto aleatorizado y controlado de tres semanas fueron: se observó una mejora estadísticamente significativa (p = 0.0287) en la puntuación de neuropatía en el grupo tratado con el fármaco activo en comparación con los controles tratados con placebo. No se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la prueba del diapasón. El efecto más pronunciado sobre las molestias fue una disminución del dolor (p = 0.0414). No se observaron efectos secundarios atribuibles a la benfotiamina. Las diferencias entre los grupos no pueden atribuirse a un cambio en los parámetros metabólicos, ya que no hubo alteraciones significativas en los niveles de HbA1 ni en los perfiles de glucemia.
Estudio BENDIP (2008): El ensayo Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BENDIP) mostró una mejora significativa de los síntomas neuropáticos a las 6 semanas con un esquema de dosificación de 300 mg dos veces al día, pero no con 300 mg/día. Esta observación de dependencia de la dosis es relevante para establecer una dosis mínima eficaz.
Ensayo de 24 meses en diabetes tipo 1 (2012): Los criterios de inclusión fueron edad entre 18 y 60 años, diabetes tipo 1 (duración >15 años) y normoalbuminuria o microalbuminuria. El estudio se realizó como un ensayo prospectivo, paralelo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 24 meses de duración. Los pacientes del grupo activo recibieron 300 mg de benfotiamina al día. A pesar de una mejora marcada en el estado de tiamina, la benfotiamina a dosis altas y a largo plazo no tuvo un efecto significativo sobre la función nerviosa periférica ni sobre los marcadores inflamatorios en pacientes con diabetes tipo 1. Este resultado negativo a lo largo de un período más prolongado subraya la naturaleza mixta de la evidencia clínica.
Estudio BOND (2026): El ensayo aleatorizado más reciente y completo —el estudio Benfotiamine On morphometric, Neurophysiological and clinical measures in type 2 Diabetes patients (BOND)— fue un ensayo de fase II, monocéntrico, de grupos paralelos, aleatorizado 1:1, doble ciego y controlado con placebo, que comparó la eficacia y seguridad de un tratamiento de 1 año con benfotiamina 300 mg dos veces al día frente a placebo durante 12 meses, en participantes con diabetes tipo 2 y DSPN sintomática de leve a moderada. El criterio de valoración principal fue el cambio en la longitud de las fibras nerviosas corneales (CNFL), evaluado mediante microscopía confocal corneal (CCM), desde el inicio hasta los 12 meses. En pacientes con diabetes tipo 2 y DSPN sintomática, el tratamiento con benfotiamina durante 12 meses fue bien tolerado, pero no tuvo efectos significativos sobre múltiples medidas morfométricas, neurofisiológicas y clínicas de la neuropatía.
Evaluación general para la DPN: Varios estudios realizados durante períodos de hasta 12 semanas indicaron que la benfotiamina, sola o en combinación con las vitaminas B6 y B12, puede aliviar los síntomas neuropáticos en pacientes con DSPN. A excepción de un ensayo a corto plazo de 12 semanas que demostró que la benfotiamina en combinación con las vitaminas B6 y B12 mejoró la velocidad de conducción nerviosa (NCV), ningún estudio en personas con diabetes ha demostrado que la benfotiamina pueda modificar favorablemente la historia natural de la DSPN. Existe una necesidad no cubierta de estudios de mayor duración para demostrar que la benfotiamina ofrece un enfoque basado en la patogénesis que pueda retrasar o detener la progresión clínica, funcional o morfológica de la DSPN. En resumen, la evidencia sintomática a corto plazo es positiva pero está limitada por tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas y resultados heterogéneos; la evidencia estructural a largo plazo sigue siendo mayormente negativa.
4.2 Retinopatía diabética
La evidencia preclínica es sustancial. En las retinas de animales diabéticos, el tratamiento con benfotiamina inhibió tres vías de daño hiperglucémico y la activación de NF-κB al activar la transcetolasa, y también previno la retinopatía diabética experimental. La administración de benfotiamina en dosis altas previno el desarrollo de la retinopatía al detener la formación de AGE. La benfotiamina ayuda a disminuir los cambios en los capilares retinianos, y la terapia con benfotiamina en dosis altas aumenta la actividad de la transcetolasa en la retina, ayudando a prevenir el desarrollo de la retinopatía. La benfotiamina se ha estudiado en modelos de laboratorio de retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas.
Según la base de evidencia actual, faltan datos sobre la retinopatía en humanos. Los hallazgos mecanísticos fundamentales de Hammes et al. (2003) se realizaron en animales diabéticos, y no se han publicado ensayos aleatorizados de gran tamaño que aborden específicamente la retinopatía diabética como criterio de valoración principal en humanos.
4.3 Nefropatía diabética y función endotelial
La administración de benfotiamina a pacientes con diabetes tipo 2 que consumían una dieta rica en AGE disminuyó el nivel de AGE circulantes y de marcadores de estrés oxidativo. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorizado más amplio, con 82 pacientes con nefropatía diabética, mostró que el tratamiento con benfotiamina (300 mg, 3 veces al día) durante 12 semanas no modificó significativamente los marcadores de función endotelial, incluyendo el sVCAM-1. Si bien la evidencia es mixta, los posibles mecanismos de acción de la benfotiamina incluyen la reducción de los AGE endógenos y de la producción de dicarbonilos, así como la reducción del estrés oxidativo.
En otro estudio en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, el tratamiento combinado con benfotiamina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina mejoró el estado de tiamina, pero no disminuyó la albuminuria. Así, la evidencia sobre la nefropatía en humanos es actualmente negativa o poco concluyente, a pesar de los prometedores datos en animales.
4.4 Polineuropatía alcohólica
Un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y con tres brazos examinó la eficacia de la benfotiamina frente a una combinación que contenía benfotiamina y las vitaminas B6 y B12 en pacientes ambulatorios con síntomas graves de polineuropatía alcohólica (el estudio Benfotiamine in treatment of Alcoholic Polyneuropathy, BAP I). El período de estudio fue de 8 semanas y 84 pacientes cumplieron todos los criterios previos y completaron el estudio según lo planeado. La benfotiamina produjo una mejora significativa de la polineuropatía alcohólica. La percepción vibratoria (medida en la punta del dedo gordo del pie) mejoró significativamente en el transcurso del estudio, al igual que la función motora y la puntuación general que refleja la totalidad de los síntomas de la polineuropatía alcohólica. Se observó una tendencia a la mejoría en el dolor y la coordinación; no se observaron efectos adversos específicos del tratamiento.
La evidencia sobre la benfotiamina en la polineuropatía alcohólica se ha utilizado históricamente como base para su autorización farmacéutica en Alemania. Esta representa una de las áreas clínicas más consistentemente positivas en la literatura, aunque el número de ensayos aleatorizados de gran tamaño sigue siendo pequeño.
4.5 Dependencia del alcohol
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 120 hombres y mujeres voluntarios, dependientes del alcohol, en consumo activo y que no buscaban tratamiento (edad media = 47 años), que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para dependencia actual del alcohol. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 600 mg de benfotiamina o placebo una vez al día por vía oral durante 24 semanas, con 6 evaluaciones de seguimiento programadas a intervalos de 4 semanas. No se observaron eventos adversos significativos, y el consumo de alcohol disminuyó de forma significativa en ambos grupos de tratamiento. El consumo de alcohol disminuyó respecto a los niveles iniciales en 9 de las 10 mujeres tratadas con benfotiamina después de 1 mes de tratamiento, en comparación con 2 de 11 en el grupo placebo. Este ensayo fue principalmente un estudio de seguridad/tolerabilidad, y la reducción del consumo de alcohol se observó en ambos grupos, lo que limita las conclusiones firmes sobre la eficacia específica de la benfotiamina.
4.6 Deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer
En modelos preclínicos, la benfotiamina mejora eficazmente las patologías clínicas y biológicas que definen la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo el deterioro cognitivo, las placas de amiloide-β, los ovillos neurofibrilares, la disminución del metabolismo de la glucosa, el estrés oxidativo, el aumento de los productos finales de glicación avanzada (AGE) y la inflamación.
En 2020, Gibson et al. realizaron un ensayo clínico de fase IIa temprana, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar si la benfotiamina es segura, eficaz y factible en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve. Los pacientes fueron tratados con 300 mg de benfotiamina o placebo, dos veces al día, durante 12 meses. El tratamiento con benfotiamina fue seguro y eficaz para aumentar las concentraciones periféricas de tiamina. Es importante destacar que la benfotiamina fue eficaz para frenar el deterioro cognitivo, medido mediante la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) y la escala de clasificación clínica de la demencia (CDR). También redujo los aumentos en los productos finales de glicación avanzada.
Específicamente, el deterioro medido por ADAS-Cog se redujo en un 43% (p<0.125). El empeoramiento del CDR fue un 77% menor (p<0.034). Numerosos datos sugieren que la transcetolasa dependiente de tiamina regula los AGE, que se encuentran elevados en la EA. En el ensayo piloto, la benfotiamina redujo los AGE (p<0.044).
Estos resultados alentadores justifican un ensayo clínico más amplio para confirmar estos hallazgos. La benfotiamina no presenta efectos adversos y mejora el desenlace cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) leve. Se ha registrado un ensayo de seguimiento de fase IIa/IIb continuo (BenfoTeam) para ampliar esta investigación con tamaños de muestra mayores y un seguimiento más prolongado. La evidencia sobre la enfermedad de Alzheimer se clasifica actualmente como preliminar y generadora de hipótesis; no debe interpretarse como eficacia establecida.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
Sistema nervioso periférico
El área más extensamente estudiada de la benfotiamina es la función nerviosa periférica. La benfotiamina actúa principalmente sobre los tejidos periféricos mediante un aumento de la actividad de la transcetolasa. Su utilidad documentada en la polineuropatía sensitivomotora diabética y en la polineuropatía alcohólica refleja este sitio de acción principal.
Sistema nervioso central
En general, la benfotiamina es un agente terapéutico prometedor para mejorar la función neuronal y proteger frente a la muerte celular inducida por inflamación y estrés oxidativo en el SNC. Se ha demostrado que la benfotiamina, un derivado lipofílico de la tiamina, mejora la memoria espacial, reduce el depósito de Aβ y la fosforilación de tau, y aumenta los niveles de tiamina en áreas corticales de ratones transgénicos con EA. La penetración cerebral en humanos sigue siendo incierta, tal como se señaló en la sección de farmacocinética.
Sistema cardiovascular y vascular
En ratones diabéticos, la benfotiamina mejoró la función diastólica y sistólica, así como la perfusión cardíaca, mientras reducía la apoptosis de cardiomiocitos y la fibrosis intersticial. En ratones diabéticos con miembros isquémicos, la benfotiamina mejoró la cicatrización mediante la estimulación de la angiogénesis reparadora y la inhibición de la apoptosis de las células endoteliales, y estos efectos terapéuticos estuvieron mediados por la activación de la proteína cinasa B y Akt. En estudios en humanos, se ha documentado una mejora de la función endotelial en contextos específicos, pero esto no se ha replicado de manera consistente en ensayos de mayor tamaño.
Vías metabólicas / metabolismo de la glucosa
Como análogo liposoluble de la tiamina, la benfotiamina se ha estudiado extensamente en el contexto de las complicaciones diabéticas. En 2003, Hammes et al. descubrieron que la benfotiamina inhibe tres vías principales implicadas en el daño vascular hiperglucémico: la vía de la hexosamina, la vía de formación de AGE y la vía DAG-PKC. La benfotiamina logró esto activando la transcetolasa, que convierte el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato en pentosa-5-fosfatos y otros azúcares, disminuyendo así los niveles de sustratos que activan las tres vías perjudiciales en la hiperglucemia.
Microvasculatura retiniana y renal
La benfotiamina mejora las complicaciones observadas en la diabetes tipo 2, con datos en animales que respaldan la protección tanto de la microvasculatura retiniana como renal. En humanos, la evidencia sigue siendo preclínica o mixta, tal como se describe en las secciones de evidencia anteriores.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
- Estudio BEDIP (2005): 100 mg cuatro veces al día (400 mg/día en total) durante 3 semanas.
- Estudio BENDIP (2008): 300 mg dos veces al día (600 mg/día) o 300 mg/día durante 6 semanas; el brazo de 600 mg/día mostró un beneficio significativo.
- Ensayo de 24 meses en diabetes tipo 1 (2012): 300 mg de benfotiamina al día durante 24 meses.
- Estudio BOND (2026): 300 mg dos veces al día (600 mg/día) durante 12 meses.
- Ensayo de fase IIa en enfermedad de Alzheimer (2020): 300 mg de benfotiamina dos veces al día (600 mg/día) durante 12 meses.
- ECA de dependencia del alcohol (2013): 600 mg de benfotiamina una vez al día por vía oral durante 24 semanas.
- ECA de nefropatía diabética: 300 mg, 3 veces al día (900 mg/día), durante 12 semanas.
- Estudios de seguridad / farmacocinética con dosis ascendentes: Se estudiaron múltiples dosis: 150 mg, 300 mg y 600 mg.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
Tolerabilidad general
La incidencia general de eventos adversos con la benfotiamina fue similar a la reportada con placebo (20%). La incidencia y gravedad de los eventos adversos fueron similares entre los grupos de benfotiamina y placebo. No se observaron efectos secundarios atribuibles a la benfotiamina en el estudio BEDIP. El suplemento se ha utilizado ampliamente en Japón y Europa durante décadas, donde es bien tolerado y no se han reportado eventos adversos graves.
Eventos adversos en estudios formales de escalada de dosis
Un total de 12 (20%) sujetos reportaron al menos un evento adverso durante un estudio de dosis única ascendente. Doce sujetos reportaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el fármaco, incluyendo 9 (18%) de 50 sujetos tratados con benfotiamina y 3 (30%) de 10 sujetos tratados con placebo. El evento adverso relacionado con el fármaco reportado con mayor frecuencia fue el aumento de ALT, reportado por 2 (4%) sujetos tratados con benfotiamina y 1 (10%) sujeto con placebo. Se reportó presencia de leucocitos en orina en 2 (4%) de los 32 sujetos que recibieron el tratamiento activo. Las tasas de elevación de ALT y de otros eventos no fueron significativamente diferentes del placebo.
Subproducto metabólico: ácido hipúrico
El proceso de transformación de la benfotiamina en tiamina produce una gran cantidad de ácido hipúrico. No se observó acumulación de ácido hipúrico tras dosis múltiples de benfotiamina. Este es un hallazgo farmacocinéticamente relevante que indica que el organismo elimina eficientemente este metabolito.
Acumulación farmacocinética
En los estudios de dosis única ascendente, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax) fue de 1.0 a 2.0 horas para la tiamina, de 3.5 a 8.0 horas para el monofosfato de tiamina (TMP) y de 8.0 a 24.0 horas para el difosfato de tiamina (TDP), tras la administración de benfotiamina. La tiamina mostró una vida media de eliminación relativamente larga en todas las dosis estudiadas, lo que resultó en una tasa de acumulación de 1.96 a 2.11 y una tasa de acumulación basada en la Cmax de 1.60 a 1.88 tras 7 días de dosificación múltiple.
Polineuropatía alcohólica y preparaciones combinadas con vitaminas del complejo B
Las preparaciones combinadas que contienen benfotiamina junto con las vitaminas B6 y B12 se han estudiado en ensayos aleatorizados para la polineuropatía alcohólica. La evidencia clínica ha mostrado de manera constante la ausencia de efectos adversos específicos del tratamiento en estas poblaciones.
Eventos adversos del estudio BOND (2026)
En el estudio BOND, el grupo placebo presentó 140 eventos adversos surgidos durante el tratamiento (TEAE). Cinco participantes del grupo de benfotiamina tuvieron considerablemente más TEAE, incluyendo eventos adversos graves (SAE), que se calificaron como no relacionados o improbablemente relacionados con el fármaco del estudio. El perfil general se consideró coherente con un registro de seguridad aceptable a la dosis de 600 mg/día durante 12 meses.
Limitaciones en la penetración cerebral
Se ha documentado una limitación farmacocinéticamente relevante: la benfotiamina previene la progresión de las complicaciones diabéticas, probablemente al aumentar los niveles tisulares de difosfato de tiamina y potenciar la actividad de la transcetolasa. Sin embargo, dado que el cerebro es particularmente sensible a la deficiencia de tiamina, si los niveles intracelulares de tiamina y fosfato de tiamina aumentan de manera fiable en el cerebro tras la administración oral de benfotiamina sigue siendo un área de investigación activa. Los datos en animales sugieren una penetración cerebral limitada a dosis orales estándar, aunque el ensayo clínico sobre la enfermedad de Alzheimer observó aumentos periféricos de tiamina superiores a 100 veces, y los autores del ensayo indicaron que podría producirse algún beneficio mediado a nivel central.
Estado regulatorio y preparaciones combinadas
Muchos análogos de la vitamina B1, como la benfotiamina, la fursultiamina y la sulbutiamina, son derivados sintéticos de la tiamina. La mayoría se desarrollaron en Japón en las décadas de 1950 y 1960 como formas destinadas a mejorar la absorción en comparación con la tiamina. Algunos están aprobados para su uso en ciertos países como fármaco o como suplemento dietético sin receta para el tratamiento de la neuropatía diabética u otras afecciones de salud.
Referencias
Volver