Glabridina

Otros Nombres

(R)-4-(3,4-Dihydro-8,8-dimethyl-2H,8H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-3-yl)-1,3-benzenediol(R)-4-(8,8-Dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol(R)-Glabridin1,3-Benzenediol, 4-(3,4-dihydro-8,8-dimethyl-2H,8H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-3-yl)-, (R)-1,3-Benzenediol, 4-[(3R)-3,4-dihydro-8,8-dimethyl-2H,8H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-3-yl]-4-((R)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyran-3-yl)-benzene-1,3-diol4-(3,4-dihydro-8,8-dimethyl-2H,8H-benzo(1,2-b:3,4-b')dipyran-3-yl)-1,3-benzenediol4-[(3R)-3,4-Dihydro-8,8-dimethyl-2H,8H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-3-yl]-1,3-benzenediol4-[(3R)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl]-1,3-benzenediol4-[(3R)-8,8-Diméthyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromén-3-yl]-1,3-benzènediol4-[(3R)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl]-1,3-benzoldiol4-[(3R)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl]benzene-1,3-diolGlabridine

Sinopsis

Glabridina: Un Artículo de Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Fuente Botánica y Nomenclatura

La glabridina es un compuesto químico que se encuentra en el extracto de raíz de licorice (Glycyrrhiza glabra). Es un biomarcador específico de especie proveniente de las raíces de Glycyrrhiza glabra L. (licorice europeo, Fabaceae). La planta de licorice pertenece al género Glycyrrhiza (Fabaceae), que incluye a Glycyrrhiza uralensis F., una especie nativa de China, y a Glycyrrhiza glabra L., una especie nativa del sur de Europa, India y partes de Asia. Entre las especies de licorice comercialmente significativas, G. glabra, G. inflata y G. uralensis son las más utilizadas, a menudo de manera intercambiable, para diferentes producciones.

Clasificación y Estructura Química

La glabridina es un isoflavano —un tipo de isoflavonoide— y pertenece a una familia más amplia de moléculas derivadas de plantas conocidas como fenoles naturales. Más específicamente, la glabridina es un isoflavano prenilado, que fue aislado por primera vez de las raíces de Glycyrrhiza glabra por Shibata y Saitoh en 1978. La investigación estructural confirma que la glabridina es un isoflavano prenilado, y su nombre sistemático según la IUPAC es 4-[(3R)-8,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]cromen-3-il]benceno-1,3-diol.

El análisis estereoquímico —incluyendo dicroísmo circular, datos de RMN y datos de difracción de rayos X con diferencias de Bijvoet— confirma que la glabridina purificada a partir de su fuente natural se encuentra únicamente en una configuración C3 R.

La glabridina es un polvo de color pardo amarillento. Es insoluble en agua pero soluble en solventes orgánicos como el propilenglicol. Esta baja solubilidad en agua constituye una limitación significativa para sus aplicaciones farmacéuticas y clínicas.

Concentración en la Planta

La glabridina es un componente mayoritario de la raíz de licorice (Glycyrrhiza glabra), constituyendo aproximadamente entre el 0.1% y el 0.4% del peso seco de la raíz. Como el principal isoflavano de G. glabra, oscila entre el 0.08% y el 0.35% del peso seco de la raíz, y representa aproximadamente el 11% del contenido total de flavonoides de la planta. La glabridina es el principal isoflavonoide prenilado del licorice y se considera un compuesto marcador específico de la especie.

Compuestos Relacionados

Junto con la glabridina, los compuestos relacionados en G. glabra incluyen la licoricidina (también conocida como licorisoflavan B), hispaglabridina A, glyasperina C, glyasperina D y 3′-hidroxi-4′-O-metilglabridina. La glabridina, la licochalcona A, la glicirricina y el ácido 18β-glicirretínico se encuentran entre los fitoquímicos notables aislados del licorice y han sido ampliamente explorados por sus actividades biológicas y farmacológicas.

2. Uso Tradicional e Histórico

Uso Tradicional Global de la Raíz de Licorice

Los usos etnomedicinales del licorice se han descrito con frecuencia en los sistemas médicos más reconocidos del mundo, incluyendo el ayurveda, el unani, y los sistemas de medicina tradicional china, coreana, japonesa, africana y europea. El extracto de licorice se ha utilizado durante siglos como aditivo alimentario (edulcorante), en cosmética y en la medicina tradicional.

En la medicina tradicional china (MTC), Glycyrrhiza glabra se considera un "medicamento herbal esencial". Según la tradición de la MTC, "nueve de cada diez fórmulas contienen licorice", y este se considera uno de los medicamentos herbales más eficaces para reducir la toxicidad y aumentar la eficacia de otros medicamentos herbales cuando se usan en conjunto.

Las raíces y rizomas de las plantas de licorice (género Glycyrrhiza L.) se emplean comercialmente, tras su procesamiento, en la producción de confitería o como agentes edulcorantes y saborizantes en las industrias alimentaria, tabacalera y cervecera.

Preparaciones Medicinales Tradicionales

Los usos tradicionales de los extractos de raíz de licorice históricamente han incluido el tratamiento de infecciones de garganta, tuberculosis, enfermedades respiratorias y hepáticas, y como agente antibacteriano y antiinflamatorio. Se ha observado actividad antiinflamatoria tópica, y el extracto de licorice es uno de los extractos botánicos más frecuentemente utilizados en cosmética.

Es importante señalar que, en el uso tradicional, la raíz de licorice se administraba en preparaciones de raíz entera —decocciones, polvos, pastas y mezclas herbales— no como glabridina aislada. Tanto la glabridina como los extractos estandarizados de licorice han tenido un impacto significativo en los mercados de alimentos, suplementos dietéticos y cosmética, como lo evidencia el número de patentes y artículos científicos desde 1976, año en que se describió por primera vez la glabridina. La glabridina como compuesto aislado o altamente concentrado es exclusivamente una caracterización moderna.

3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

Base Estructural de la Actividad

Los grupos hidroxilo del anillo B de la glabridina proporcionan sumideros potentes para los electrones de radicales libres, lo que sustenta su actividad antioxidante. La investigación de la relación estructura-actividad indica que los dos grupos hidroxilo fenólicos (C2' y C4') en el anillo B son importantes para inactivar las enzimas del citocromo P450 (CYP) y desencadenar la actividad farmacológica.

Mecanismos Antiinflamatorios

En diferentes líneas celulares, se ha observado que la glabridina puede inhibir la respuesta inflamatoria al inhibir la vía de señalización de NF-κB y la expresión de citocinas y quimiocinas. Específicamente, al inhibir la actividad de unión al ADN de NF-κB/Rel y la actividad del gen reportero dependiente de NF-κB/Rel, la glabridina (a 0.3–10 μmol/L) inhibió la expresión de iNOS y la producción de NO en células RAW 264.7 inducidas por LPS.

En modelos de macrófagos estimulados con LPS, la glabridina y sus derivados sintéticos suprimieron de manera significativa y dosis-dependiente la producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandina E2 (PGE2), disminuyeron los niveles de iNOS y COX-2, y redujeron las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y TNF-α; estos compuestos inhibieron la translocación nuclear de NF-κB al bloquear la fosforilación de IκBα e inhibieron de manera distintiva la fosforilación de las MAPK ERK, JNK y p38.

Estudios de acoplamiento molecular (docking virtual) encuentran que la glabridina podría interactuar con la proteína PTGS2 (COX-2); esto fue verificado mediante un ensayo de resonancia de plasmón superficial (SPR), con una constante de velocidad de disociación (Kd) de 44.5 μM que indica una fuerte afinidad de unión.

Mecanismos Antioxidantes

Aunque la glabridina se aisló por primera vez durante la búsqueda de un agente antimicrobiano en la raíz de licorice mediante fraccionamiento dirigido por bioensayo, la mayor parte de la investigación temprana se centró en sus efectos sobre la oxidación de LDL; Vaya et al. reportaron que la glabridina es el constituyente antioxidante más abundante y potente frente a la oxidación de LDL entre siete constituyentes aislados de la raíz de licorice. Ese trabajo mostró que la glabridina suprimió significativamente la oxidación de LDL inducida por AAPH en un sistema libre de células, y también mostró un efecto inhibitorio dosis-dependiente sobre la formación de hidroperóxido de colesterilo linoleato inducida por AAPH en partículas de LDL.

Inhibición de la Tirosinasa (Mecanismo de Aclaramiento Cutáneo)

La glabridina inhibió la actividad de la tirosinasa de células de melanoma a concentraciones de 1.0 μg/mL sin afectar la síntesis de ADN; también se demostró que inhibe la pigmentación e inflamación inducidas por UVB en piel de conejillo de indias a una concentración del 0.5% p/v. Yokota y colegas concluyeron que los dos grupos hidroxilo en las posiciones 2 y 4 de la glabridina son esenciales para la actividad inhibitoria de la tirosinasa.

Activación de PPARγ y Regulación Metabólica

Se demostró que la glabridina se une y activa a PPARγ (receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma), y también activa la expresión génica regulada por PPARγ en células de hepatoma humano de manera similar a los ligandos conocidos de PPARγ; la expresión fue bloqueada por un antagonista específico de PPARγ. Generalmente se cree que la glabridina regula el metabolismo de los lípidos y la glucosa en sangre en parte mediante la activación de la expresión de PPARγ y C/EBPα.

Activación de AMPK

La glabridina ha demostrado efectos antiobesidad mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la actividad mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos. La glabridina puede activar la expresión de AMPK y así potenciar la oxidación de ácidos grasos mediante la regulación a la baja de genes involucrados en el metabolismo lipídico, como SREBP-1c, FAS, ACC y SCD-1, y mediante el aumento de la función mitocondrial.

Múltiples Vías de Señalización

Se han implicado numerosas vías de señalización en las actividades regulatorias de la glabridina, incluyendo NF-κB, MAPK, Wnt/β-catenina, ERα/SRC-1, PI3K/AKT y AMPK.

Actividad Fitoestrogénica

La glabridina ha sido ampliamente considerada como un fitoestrógeno, aunque existe desacuerdo entre los investigadores sobre si la glabridina tiene efectos estrogénicos. Actúa sobre el receptor de estrógeno alfa (ERα) y la vía del coactivador SRC-1, pero el efecto neto —agonista o antagonista— parece depender del tejido y del contexto, y esta área sigue sin resolverse.

Actividad Antiplaquetaria

La glabridina inhibe eficazmente la activación plaquetaria, y podría convertirse en un agente terapéutico para trastornos tromboembólicos.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Hiperpigmentación Cutánea y Dermatología

Esta es el área con la evidencia más sustancial y más directamente aplicable para la glabridina en sí misma. El efecto aclarador de la piel de la glabridina opera principalmente a través de la inhibición de la tirosinasa.

Evidencia preclínica: Entre los compuestos identificados en el extracto etanólico de G. glabra —incluyendo liquiritina, isoliquiritigenina y glabridina— la glabridina demostró la actividad inhibitoria de melanina más potente tanto en modelos in vivo como in vitro.

Evidencia en humanos/clínica: En un ensayo clínico, se aplicó una crema al 2.5% de G. glabra a 100 mujeres durante cuatro semanas. El estudio concluyó que el tratamiento mejoró significativamente los síntomas de melasma en comparación con el grupo placebo, sin ningún efecto secundario. Un estudio clínico doble ciego de un solo centro con 18 sujetos, que comparó la eficacia de una fórmula sin hidroquinona que contenía glabridina, encontró reducciones significativas en la hiperpigmentación inducida por ultravioleta en comparación tanto con el control negativo como con una crema de hidroquinona al 4%.

Fuerza de la evidencia: La evidencia clínica para las formulaciones tópicas que contienen glabridina en hiperpigmentación/melasma es preliminar pero direccionalmente positiva. La mayoría de los estudios son pequeños, de corta duración, y ponen a prueba la glabridina como parte de extractos o formulaciones multi-ingrediente en lugar de como compuesto puro aislado. La estandarización del contenido de glabridina entre las preparaciones evaluadas varía ampliamente.

La glabridina se utiliza como ingrediente en cosmética y figura en la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI, por su sigla en inglés).

4.2 Efectos Antiinflamatorios

Evidencia preclínica/mecanística: Un cuerpo robusto de evidencia proveniente de estudios celulares y en animales demuestra que la glabridina suprime múltiples mediadores inflamatorios. La glabridina (a 0.5–20 μmol/L) inhibió la respuesta inflamatoria en macrófagos RAW 264.7 inducidos por LPS al inhibir la expresión de IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, MCP-1 y NO. A 5–20 μmol/L, la glabridina también inhibió la maduración fenotípica de células dendríticas inducida por LPS y zimosano, atenuando la producción de IL-12, IL-1β, TNF-α e IFN-α/β, y dificultando la inducción de la activación de células T alogénicas.

En un modelo de colitis en roedores, los niveles de ARNm de TNF-α e IL-6 en el colon de ratones tratados con DSS se incrementaron significativamente; estos incrementos se atenuaron con la administración de glabridina (50 mg/kg) en un 76% y un 80%, respectivamente.

En pruebas que incluyeron edema de pata inducido por carragenina, bolsa de aire, contorsiones inducidas por ácido acético, formalina y capsaicina en ratas y ratones (n = 8) a los que se administró glabridina durante 3 días en tres dosis (10, 20 y 40 mg/kg), la glabridina inhibió la producción de citocinas y mostró una respuesta antinociceptiva mediante la activación de los canales BKCa y la regulación a la baja de los niveles de NO, además de vías parcialmente relacionadas con el receptor de potencial transitorio vaniloide 1.

Evidencia en humanos/clínica: Actualmente no existen ensayos clínicos en humanos a gran escala y con potencia estadística adecuada que aíslen específicamente los efectos antiinflamatorios de la glabridina pura. Los experimentos celulares y en animales han confirmado que la glabridina tiene un buen efecto antiinflamatorio y se espera que pueda utilizarse para el tratamiento de muchas enfermedades mediante la inhibición de la vía de señalización de NF-κB y la expresión de diversas citocinas y quimiocinas.

Fuerza de la evidencia: La evidencia in vitro y en animales es sólida y mecanísticamente consistente. Falta evidencia clínica en humanos para la glabridina pura como agente antiinflamatorio.

4.3 Salud Cardiovascular y Metabolismo Lipídico

Evidencia preclínica/mecanística: La investigación temprana sugirió la posibilidad de que la suplementación dietética con glabridina o extracto de licorice podría proteger al LDL plasmático de la oxidación y suprimir el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios han reportado que la glabridina puede proteger los vasos sanguíneos al inhibir la oxidación del LDL.

Evidencia clínica: Los estudios clínicos del aceite de flavonoides de licorice (LFO, por su sigla en inglés), una preparación estandarizada que contiene glabridina, han examinado parámetros cardiovasculares. Los niveles plasmáticos de glabridina mostraron una relación dosis-lineal y alcanzaron el estado estacionario dentro de las dos semanas de dosificación diaria. A las dos semanas, hubo cambios significativos en el recuento plaquetario para la dosis más alta (1200 mg/día), pero los cambios no se consideraron clínicamente significativos; en general, no hubo cambios clínicamente relevantes en los parámetros hematológicos o biológicos.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. La mayor parte de la evidencia cardiovascular proviene de estudios en cultivo celular y en animales. Los estudios en humanos son pequeños, de corto plazo, y principalmente farmacocinéticos en lugar de enfocados en resultados clínicos.

4.4 Obesidad y Síndrome Metabólico

Esta área ha generado el trabajo de desarrollo de fármacos en etapa clínica más activo, particularmente a través del derivado sintético de glabridina vutiglabridina (HSG4112).

Evidencia preclínica: En ratones machos C57BL/6J obesos inducidos por dieta alta en grasas (HFD), se evaluaron sistemáticamente el efecto de pérdida de peso de compuestos sintéticos derivados de un estudio de relación estructura-actividad (SAR) de la glabridina —un compuesto natural conocido por reducir el peso corporal e influir en la homeostasis energética—. En estudios preclínicos con ratones obesos inducidos por dieta, la vutiglabridina (un derivado sintético de la glabridina) mejoró los perfiles lipídicos al reducir los niveles de triglicéridos séricos y normalizar los niveles de HDL, LDL y colesterol total.

Evidencia clínica (vutiglabridina / HSG4112 — derivado sintético): La vutiglabridina, un derivado sintético de la glabridina, se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de la obesidad. Dosis orales únicas de hasta 720 mg fueron seguras y bien toleradas, y mostraron un perfil de distribución bifásico en un estudio previo de Fase I. La concentración plasmática de vutiglabridina alcanzó niveles máximos más altos, pero se asoció con una menor exposición sistémica en sujetos obesos que en mujeres sanas, aunque los perfiles farmacocinéticos generales fueron comparables; las evaluaciones farmacodinámicas exploratorias a corto plazo sugirieron beneficios metabólicos potenciales, lo que respalda la necesidad de una mayor evaluación en ensayos clínicos a largo plazo.

Con base en las conclusiones experimentales actuales, especialmente los resultados de ensayos clínicos, se considera que la glabridina probablemente tenga utilidad para reducir los lípidos y la glucosa en sangre en pacientes obesos o diabéticos.

Fuerza de la evidencia: Para la glabridina natural en sí misma, la evidencia de eficacia antiobesidad en humanos es preliminar y en gran medida indirecta. El programa de desarrollo clínico de la vutiglabridina está más avanzado, pero involucra un análogo sintético estructuralmente modificado, no la glabridina en sí misma.

4.5 Neuroprotección

Evidencia preclínica: La glabridina se ha asociado con propiedades neuroprotectoras. La inflamación ha estado implicada en el desarrollo patológico de muchas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. La glabridina ha demostrado efectos antineuroinflamatorios en modelos de células microgliales, y ha sido estudiada en diversos contextos animales neuropatológicos.

Desafío de biodisponibilidad: A pesar de sus interesantes actividades neuroprotectoras, la biodisponibilidad de la glabridina en el cerebro podría verse comprometida debido a su interacción con la glicoproteína P (P-gp), que se expresa notablemente en las células endoteliales capilares.

Evidencia en humanos/clínica: Actualmente no existen ensayos clínicos en humanos publicados que examinen específicamente la eficacia neuroprotectora de la glabridina como criterio de valoración primario. Por el momento, estos estudios se basan principalmente en experimentos celulares y en animales, y se necesitarán más estudios clínicos en el futuro.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. No se ha establecido traducción clínica alguna.

4.6 Salud Ósea y Antiosteoporosis

Evidencia preclínica: La glabridina, que ejerce efectos hipoglucemiantes y posee propiedades antioxidantes, podría tener efectos beneficiosos en el tratamiento de la osteoporosis relacionada con la diabetes. La diabetes disminuyó significativamente la longitud de la tibia, el grosor óseo, la longitud de la placa epifisaria y el depósito de colágeno en ratas en comparación con los controles; el tratamiento con glabridina durante 8 semanas revirtió significativamente estos efectos. La glabridina aliviaba la pérdida ósea inducida por estrés oxidativo y la apoptosis de osteoblastos mediante la modulación de la expresión de las vías Akt/NF-κB y Akt/GSK-3β.

Fuerza de la evidencia: Solo evidencia preclínica (celular y en roedores). No se han publicado ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente la glabridina para la osteoporosis.

4.7 Actividad Anticancerígena

Evidencia preclínica: Los estudios han demostrado que la glabridina exhibe una actividad antitumoral sustancial al modular la proliferación, apoptosis, metástasis e invasión de células cancerosas mediante la focalización de diversas vías de señalización, lo que indica su potencial como agente terapéutico para tumores malignos. Los mecanismos estudiados en líneas celulares incluyen la inducción de la autofagia celular, la detención del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis tumoral, y el aumento de la sensibilidad a fármacos quimioterapéuticos.

Evidencia en humanos/clínica: No se ha establecido ninguna. Todos los datos anticancerígenos publicados para la glabridina provienen de experimentos en cultivo celular y en animales.

Fuerza de la evidencia: Solo interés preclínico preliminar. La traducción clínica está completamente ausente.

4.8 Actividad Antimicrobiana

La glabridina se ha asociado con propiedades antibacterianas. Los efectos farmacológicos de la glabridina incluyen la prevención de infecciones por Staphylococcus, Candida y otras bacterias. También se ha explorado in vitro la actividad frente a Prevotella intermedia, un patógeno periodontal, utilizando extractos de licorice que contienen glabridina.

Fuerza de la evidencia: Datos in vitro y preclínicos limitados. No se han realizado ensayos clínicos que examinen específicamente los efectos antimicrobianos de la glabridina en sujetos humanos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Piel/sistema tegumentario: Inhibición de la tirosinasa, hiperpigmentación, melasma, eritema inducido por UV, acción antiinflamatoria tópica —el área con mejor evidencia a nivel clínico.
Sistema inmunológico/inflamatorio: Supresión de la señalización inflamatoria de macrófagos, células dendríticas y queratinocitos (NF-κB, MAPK, COX-2, expresión de citocinas).
Sistema cardiovascular: Actividad antiaterosclerótica mediante la inhibición de la oxidación de LDL, efectos antiplaquetarios, protección de la paraoxonasa 1.
Sistema metabólico (adiposo, glucosa, lípidos): Activación de AMPK, modulación de PPARγ, gasto energético, sensibilidad a la insulina —área preclínica activa con programas clínicos incipientes mediante derivados sintéticos.
Sistema nervioso: Antineuroinflamatorio, protección potencial en modelos de enfermedad neurodegenerativa —solo preclínico.
Sistema esquelético: Actividad antiosteoporótica en modelos diabéticos y de estrés oxidativo —solo preclínico.
Oncología: Amplios datos anticancerígenos preclínicos en múltiples líneas de células cancerosas —sin evidencia clínica.
Sistema gastrointestinal: La glabridina es un constituyente clave en las preparaciones de DGL (licorice desglicirrizado) estudiadas para la salud de la mucosa gastrointestinal, aunque la mayor parte de la evidencia gastrointestinal se refiere al extracto mixto de flavonoides, no a la glabridina aislada.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Concentración en la Fuente Natural

El contenido de glabridina en la raíz de licorice es de aproximadamente 0.2%. Los métodos de extracción incluyen el uso de etanol/agua (30:70, v/v) como solvente bajo condiciones optimizadas de 60 minutos de inmersión a 50 °C.

Preparaciones Comerciales en Suplementos

La glabridina no se vende típicamente como compuesto puro aislado para suplementación, sino como parte de extractos estandarizados o formulaciones comerciales específicas. Las dos preparaciones más estudiadas clínicamente son:

Aceite de Flavonoides de Licorice (LFO) / Glavonoid® (Kaneka, Japón): Glavonoid® ha sido el extracto de flavonoides de licorice más estudiado clínicamente; recibió el estatus de Generalmente Reconocido Como Seguro (GRAS, por su sigla en inglés) por la FDA en 2008 y el estatus de Nuevo Alimento por la Comisión Europea en 2011. Está compuesto por un extracto etanólico de G. glabra que contiene 3% p/p de glabridina, y la formulación es una mezcla de 30% de extracto con 70% de triglicéridos de cadena media (MCT) (C8:C10 = 99:1); este aceite de flavonoides de licorice que contiene MCT tiene un contenido de flavonoides disueltos más alto que el extracto etanólico de licorice en polvo.
GutGard® (Natural Remedies): GutGard es un extracto de DGL rico en flavonoides, estandarizado para contener más de 3.5% de glabridina y más de 10% de flavonoides totales, con glicirricina no mayor a 3% p/p; este es el extracto utilizado en los ensayos clínicos más recientes, con una dosis típica de 75 mg dos veces al día.

Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

En voluntarios sanos a los que se administró aceite oral de flavonoides de licorice (GLFO) a 300–1,200 mg/día, los parámetros farmacocinéticos mostraron un Tmax de 3.2–3.6 h, T½ de 8.3–13.9 h, Cl/F de 308–367 L/h, Cmax de 1.12–2.65 ng/mL, y AUC0–24h de 10.08–31.55 ng·h/mL.

La dosis recomendada por el fabricante para Glavonoid® es de 300 mg/día; sin embargo, en estudios clínicos, los beneficios potenciales fueron más evidentes con dosis más altas. Actualmente no existe una dosis clínicamente efectiva establecida para ninguna indicación.

Para el derivado sintético de glabridina vutiglabridina, dosis orales únicas de hasta 720 mg fueron seguras y bien toleradas en un estudio de Fase I.

Para aplicaciones tópicas, la glabridina se ha estudiado al 0.5% p/v en formulaciones para inhibir la pigmentación e inflamación inducidas por UVB en la piel.

7. Farmacocinética y Biodisponibilidad

En estudios en animales, la glabridina alcanza un pico de 87 nmol/L una hora después de la administración, con una vida media de 8.2 horas y un AUCinf de 0.825 μM·h. La glabridina tiene una biodisponibilidad oral del 6.63% y un efecto de primer paso hepático del 62.12%.

La baja solubilidad en agua y la baja biodisponibilidad han limitado considerablemente las aplicaciones clínicas de la glabridina. Para abordar esto, existen formulaciones que incluyen microagujas, liposomas y preparaciones smartPearls para mejorar la biodisponibilidad de la glabridina.

Múltiples UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), incluyendo UGT1A1, 1A3, 1A9, 2B7, 2B15, y las intestinales UGT1A8 y 1A10, son capaces de llevar a cabo la glucuronidación de la glabridina. Entre estas, la UGT1A8 mostró la mayor actividad, con un valor de Clint más de 5 veces superior al de las otras formas.

A pesar de sus actividades neuroprotectoras, la biodisponibilidad de la glabridina en el cerebro podría verse comprometida debido a su interacción con la glicoproteína P (P-gp), que se expresa notablemente en las células endoteliales capilares.

La vutiglabridina, el derivado sintético de la glabridina, se desarrolló específicamente para aumentar la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad oral para el tratamiento antiobesidad.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Perfil de Seguridad General

Los estudios en animales demuestran que el aceite de flavonoides de licorice es altamente seguro; en un estudio de 8 semanas con intervención de LFO en ratones obesos, no hubo diferencias significativas en el peso del hígado, los riñones y el bazo entre los grupos tratados y los controles, lo que sugiere que la glabridina no es tóxica en las dosis evaluadas.

En estudios farmacocinéticos en humanos, a las dos semanas hubo cambios significativos en el recuento plaquetario para la dosis más alta (1,200 mg/día), pero los cambios no se consideraron clínicamente significativos; en general no hubo cambios clínicamente relevantes en los parámetros hematológicos o biológicos, y los ensayos clínicos que examinaron los efectos metabólicos del aceite de flavonoides de licorice reportaron buena tolerabilidad y ausencia de eventos adversos graves.

La glabridina puede degradarse a temperatura ambiente, y debe mantenerse en condiciones secas, oscuras y de baja concentración de oxígeno.

Distinción de la Toxicidad de la Glicirricina

Un punto crítico al evaluar la seguridad de la glabridina es distinguirla de la glicirricina, la saponina triterpenoide del licorice responsable del bien documentado efecto adverso de pseudoaldosteronismo (retención de sodio, hipertensión, hipopotasemia) asociado con el consumo excesivo de licorice. Las preparaciones tradicionales de licorice contenían glicirricina y saponinas; el DGL moderno (licorice desglicirrizado) elimina intencionalmente la glicirricina para evitar el pseudoaldosteronismo, preservando al mismo tiempo los efectos impulsados por flavonoides. La glabridina es un flavonoide —química y farmacológicamente distinto de la glicirricina— y los efectos secundarios mineralocorticoides atribuidos al licorice no son atribuibles a la glabridina.

Interacciones con el Citocromo P450

Esta es el área de preocupación por seguridad más exhaustivamente documentada de la glabridina, ya que puede alterar el metabolismo de fármacos coadministrados:

CYP3A4: Un estudio previo demostró que la glabridina era un inhibidor basado en mecanismo de CYP3A4, lo que se consideró probable que dé lugar a interacciones con sustancias químicas dietéticas y fármacos, e induzca además efectos tóxicos correspondientes.
CYP2E1: Se ha identificado a la glabridina como un potencial inhibidor de CYP2E1; en microsomas hepáticos humanos in vitro, la glabridina exhibe actividad inhibitoria contra CYP2E1 con una IC50 de 6.2 μM, mayor que la de fisetina, epicatequina, nobiletina y crisina.
CYP2C9: La actividad de CYP2C9 puede ser bloqueada competitivamente por la glabridina.
CYP2B6: La interacción entre la glabridina y CYP2B6 no da lugar a modificación del grupo hemo; el análisis por HPLC indica que las incubaciones con glabridina y NADPH no conducen a la destrucción del grupo hemo.

Todavía se necesita más investigación sobre la interacción de la glabridina con los CYP debido a su amplia aplicación como agente complementario en alimentos y medicamentos. En particular, deben monitorearse los casos en que pueda producirse la inactivación irreversible de enzimas objetivo.

Un valor de IC50 del extracto inferior al del compuesto puro indica que debe tenerse cuidado al administrar el extracto junto con otros compuestos que interactúan con el CYP450, particularmente aquellos con un índice terapéutico bajo.

Actividad Estrogénica: Una Cuestión No Resuelta

Existe desacuerdo entre los investigadores sobre si la glabridina tiene efectos estrogénicos. La glabridina se ha estudiado como fitoestrógeno a través del ERα y la vía del coactivador SRC-1, pero los datos publicados muestran tanto efectos agonistas como antagonistas dependiendo del tipo de célula, la concentración y el contexto hormonal. Hasta que esto se resuelva, las personas con afecciones sensibles a hormonas deben tener en cuenta esta incertidumbre.

Inhibición de la Glicoproteína P

La glabridina se ha considerado un inhibidor de la glicoproteína P (P-gp), un transportador de eflujo clave expresado en el epitelio intestinal, la barrera hematoencefálica y muchos otros tejidos. La inhibición de la P-gp puede alterar la absorción y distribución de fármacos coadministrados que son sustratos de la P-gp.

Interacciones Farmacocinéticas con Fármacos

La investigación farmacocinética muestra que la glabridina se absorbe fácilmente por el organismo humano, y los efectos inhibitorios de la glabridina sobre algunas enzimas metabólicas pueden mejorar las características farmacocinéticas de otros medicamentos. La glabridina tiene un efecto inhibitorio sobre diversas enzimas metabólicas humanas, lo que la hace potencialmente útil para mejorar las características farmacocinéticas de otros medicamentos —pero también plantea la posibilidad de interacciones no deseadas.

9. Situación Actual y Direcciones Futuras

La glabridina se ha asociado con una amplia gama de propiedades biológicas, incluyendo actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antiaterogénicas, de regulación del metabolismo energético, estrogénicas, neuroprotectoras, antiosteoporóticas y aclaradoras de la piel. Sin embargo, aunque la glabridina posee una amplia gama de propiedades farmacológicas, los estudios actuales se basan principalmente en experimentos celulares y en animales, y se necesitarán más estudios clínicos en el futuro.

La baja solubilidad en agua y la baja biodisponibilidad han limitado considerablemente las aplicaciones clínicas de la glabridina. La investigación en sistemas de administración con nanopartículas, complejos de inclusión con ciclodextrinas, formulaciones liposomales, y análogos estructurales como la vutiglabridina son áreas activas orientadas a superar estas limitaciones.

La vutiglabridina, un derivado sintético de la glabridina, se ha desarrollado para aumentar la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad oral para el tratamiento antiobesidad; los datos clínicos sobre la vutiglabridina siguen siendo limitados en mujeres sanas e individuos obesos, lo que destaca la necesidad de evaluaciones farmacocinéticas y de seguridad adicionales.

En resumen, la aplicación clínica de la glabridina con mayor respaldo de evidencia hasta la fecha es el uso tópico para la hiperpigmentación. Sus otros beneficios propuestos —antiinflamatorio, antiobesidad, neuroprotector, antiosteoporótico y anticancerígeno— están respaldados principalmente por datos preclínicos, y los ensayos en humanos a gran escala y bien controlados son en gran medida inexistentes.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que Glabridina puede ayudar a apoyar.

OjerasCientífico
La glabridina es el principal compuesto activo de la raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra), un potente inhibidor de la tirosinasa que reduce la síntesis de melanina sin causar irritación cutánea y que posee efectos antiinflamatorios y fotoprotectores relevantes para la hiperpigmentación periorbitaria. Una revisión sistemática en PMC (PMC5843359) documenta múltiples ECA que confirman la eficacia clínica de los componentes del extracto de regaliz en el tratamiento del melasma y la pigmentación inducida por rayos UV, afecciones mecánicamente relacionadas con las ojeras.
HiperpigmentaciónCientífico
La glabridina, el principal isoflavano de la raíz de regaliz, inhibe la tirosinasa y la pigmentación inducida por rayos UVB, con una potencia in vitro que, según se informa, es 16 veces mayor que la de la hidroquinona. Un estudio clínico unicéntrico, doble ciego, con 18 sujetos, demostró un aclaramiento superior de la hiperpigmentación inducida por UV en comparación con la crema de hidroquinona al 4%.
RosáceaCientífico
La glabridina, un isoflavano principal de la raíz de regaliz, inhibe la ciclooxigenasa y la inflamación mediada por NF-κB, y reduce el enrojecimiento cutáneo. Se cita en la literatura dermatológica revisada por pares como un compuesto clave del regaliz que calma la piel y reduce el enrojecimiento asociado a la rosácea, junto con la glicirricina. Presente en formulaciones a base de regaliz para la rosácea estudiadas clínicamente.
Respuesta inmunitaria viralCientífico
La glabridina es una isoflavana principal de la raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra) con actividad antiviral documentada, incluida frente al SARS-CoV-2 y la influenza. Inhibe la proteasa viral y la maquinaria de replicación, y posee propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras relevantes para la respuesta inmunitaria antiviral.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que Glabridina puede ayudar a apoyar.

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