icariin

Icariína

1. Identidad: Clasificación química, origen botánico y formas comunes

Identidad química

La icariína es un compuesto químico clasificado como un glucósido de flavonol prenilado, un tipo de flavonoide. Es el derivado 8-prenilo de kaempferol 3,7-O-diglucósido. Más precisamente, la icariína es un miembro de la clase de los flavonoles que corresponde a kaempferol sustituido en la posición 8 por un grupo 3-metilbut-2-en-1-ilo (un grupo prenilo), con los grupos hidroxilo en las posiciones 3, 4′ y 7 convertidos en el correspondiente 6-desoxi-alfa-L-manopiranósido (ramnosa), éter metílico y beta-D-glucopiranósido (glucosa), respectivamente. Su fórmula molecular es C₃₃H₄₀O₁₅, con un peso molecular de 676,67 g/mol. El número de registro CAS es 489-32-7.

La icariína está compuesta por un grupo glucosa en C-3, un grupo metoxilo en C-4′, un grupo isoprenoide en la posición C-8 y un grupo ramnosa en C-7, lo que la convierte en el principal componente activo de los extractos de Epimedium. La ICA es un disacárido, y varios estudios han demostrado que los flavonoides en forma de glucósidos tienen baja bioactividad debido a su baja permeabilidad de absorción intrínseca.

Origen botánico

La icariína ha sido aislada de varias especies de plantas pertenecientes al género Epimedium, comúnmente conocidas como hierba de la cabra en celo, Yin Yang Huo y Herba epimedii. Epimedii herba es la hoja seca de epimedium —una planta herbácea perteneciente a la familia Berberidaceae— y suele denominarse hierba de la cabra en celo, Xian-Ling-Pi, Gang-Qian y San-Zhi-Jiu-Ye-Cao. Epimedii herba está ampliamente distribuida en el este, sur y centro de Asia y en Europa, y tiene más de 2000 años de historia de aplicación clínica en países como China, Corea del Sur y Japón.

Los prenilflavonoides destacan como componentes fundamentales del género, con más de 270 compuestos identificados en 52 especies. Los flavonoides prenilados, en particular la icariína y las epimedinas A, B y C, han sido identificados como marcadores clave para la evaluación de la calidad y la quimiotaxonomía. La icariína es uno de los flavonoides más abundantes en Epimedium y suele utilizarse como marcador para el control de calidad en las preparaciones herbales de Epimedium y en la taxonomía química.

Estas plantas presentan una distribución discontinua desde Argelia, en el norte de África, hasta el este de Asia, donde la mayoría de las especies (aproximadamente 52) han experimentado una evolución continua. Entre las especies notables utilizadas con fines medicinales se encuentran Epimedium brevicornum Maxim., Epimedium sagittatum, Epimedium pubescens y Epimedium pseudowushanense.

Compuestos y preparaciones relacionados clave

Los componentes esenciales de epimedium incluyen icariína, icaritina, desmetilicaritina, icarisida I e icarisida II. Estudios modernos han demostrado que la hierba de epimedium es rica en icariína, y el 91,2% de la icariína se convierte en icarisida II (ICA II) mediante enzimas hidrolíticas de las bacterias intestinales tras su administración oral. Los metabolitos producidos por las bacterias intestinales humanas incluyen icarisida II, icaritina y desmetilicaritina; en suero humano, el pico de icaritina se observó a las 8 horas de la ingesta de la decocción de Epimedium, lo que sugiere que la conversión de icariína en icaritina ocurre principalmente a nivel intestinal.

Epimedium se ha utilizado ampliamente en alimentos funcionales, suplementos dietéticos y bebidas como té y vino; diversas formas, incluidos extractos, comprimidos y cápsulas, la hacen accesible a una amplia gama de consumidores. Reconocidas por la Farmacopea China, se han identificado múltiples especies de Epimedium, cada una con una rica variedad de compuestos bioactivos.

2. Uso tradicional e histórico

Orígenes y documentación en textos clásicos

Epimedii herba fue documentada inicialmente en el Sheng Nong Ben Cao Jing, el texto clásico más antiguo sobre plantas medicinales de China. Herba Epimedium, como una de las hierbas medicinales chinas representativas, se describe en el "Clásico de la Materia Médica de Shen Nong", publicado por primera vez en la dinastía Han (202 a. C.–220 d. C.). Epimedium fue registrado por primera vez en el Shennong Ben Cao Jing y se reconoce como una hierba de categoría "media" en el texto médico chino más famoso, el Ben Cao Gang Mu. El Ben Cao Gang Mu, otro compendio importante de la medicina tradicional china, describe a Epimedii herba como picante, fría y no tóxica.

La literatura clásica de la medicina china, la "Materia Médica de Shen Nong", registró hace más de 400 años que Herba Epimedii tiene los efectos de "tonificar el yang del riñón", "fortalecer músculos y huesos" y "disipar el reumatismo".

La leyenda de los pastores y el origen del nombre

La historia de Epimedium en la terapia de la disfunción eréctil se remonta a las antiguas Dinastías del Norte y del Sur de China (420–589 d. C.). El célebre científico médico Tao Hongjing aprendió de los pastores que las ovejas macho que consumían una determinada planta aumentaban significativamente el número de erecciones y apareamientos; Tao creía que esta planta podía potenciar la energía "YANG", conocida en chino como "Yin Yang Huo" —literalmente, la hierba del vigor sexual. Esta observación popular dio origen a uno de los nombres comunes más perdurables de la planta en inglés: "horny goat weed" (hierba de la cabra en celo).

Indicaciones y preparaciones tradicionales

Epimedium brevicornum Maxim se ha utilizado en la medicina tradicional china durante muchos años en China para el tratamiento de la impotencia, los trastornos de tendones y huesos, el "impedimento doloroso causado por viento-humedad", el entumecimiento, los espasmos, la hipertensión, la cardiopatía coronaria, el síndrome menopáusico, la bronquitis y la neurastenia. Epimedium dispersa el viento y el frío, tonifica los riñones y fortalece los tendones; la medicina tradicional sostiene que tonificar el yang del riñón puede nutrir la esencia renal, promoviendo así la producción de médula ósea y nutriendo los huesos para fortalecer tendones y huesos, además de aliviar la rigidez y el dolor articular.

Las plantas del género Epimedium se han utilizado en la Medicina Tradicional China (MTC) durante siglos y, por lo general, se consumían en forma de té junto con otros productos herbales, con la finalidad supuesta de ser útiles en el tratamiento de la artritis, la osteoporosis y los trastornos cardíacos. En países asiáticos, se ha utilizado como tónico tradicional para el envejecimiento, la disfunción sexual masculina y los principales sistemas del organismo humano. Su historia de aplicación clínica abarca más de 2000 años en países como China, Corea del Sur y Japón.

Según el Análisis de Huella Dactilar Cromatográfica de Medicamentos Herbales, Epimedii herba se ha utilizado para tratar la neurastenia, la hipertensión climatérica, la bronquitis crónica, la miocarditis viral y la leucopenia.

3. Constituyentes clave, metabolitos y mecanismos de acción

Actividad química y dianas principales

La icariína se obtiene de varias especies de plantas del género Epimedium y se considera el principal ingrediente activo del medicamento herbal chino Herba Epimedii (yinyanghuo). Tiene un papel como agente de conservación de la densidad ósea, fitoestrógeno, inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) y antioxidante. La icariína inhibió la actividad de la PDE5 y la PDE4 de manera dependiente de la dosis y la concentración; la IC₅₀ de la icariína sobre la PDE5 fue de 0,43 μM, y la IC₅₀ sobre la PDE4 fue de 73,50 μM.

Actividad fitoestrogénica y sobre los receptores de estrógeno

La icariína, un glucósido flavonoide derivado de Epimedium brevicornum Maxim., ejerce efectos protectores óseos a través de los receptores de estrógeno (RE); la investigación ha estudiado el papel del ER-α66, ER-α36 y GPER en el metabolismo óseo en osteoblastos tras el tratamiento con icariína. La icariína y el estradiol (E2) provocan respuestas estrogénicas rápidas en el hueso mediante el reclutamiento de ER-α66, ER-α36 y GPER; cabe destacar que, en osteoblastos carentes de ER-α66, el ER-α36 y el GPER median los efectos estrogénicos de la icariína y el E2, mientras que en osteoblastos intactos, el ER-α36 y el GPER actúan como reguladores negativos del ER-α66.

Metabolismo óseo: vías de osteoblastos y osteoclastos

Una serie de estudios ha demostrado múltiples mecanismos mediante los cuales la icariína trata enfermedades óseas y articulares, incluyendo la inducción de la formación ósea, la inhibición de la resorción ósea y los efectos sobre la angiogénesis. La icariína puede inhibir la resorción ósea de los osteoclastos mediante la regulación de la vía de señalización OPG/RANKL. La icariína activa tanto el ERα como Akt al potenciar la inducción rápida de la señalización de IGF-1 en células osteoblásticas para la osteogénesis, y podría considerarse un nuevo fitoestrógeno selectivo de vía para el manejo de la osteoporosis posmenopáusica.

La icariína es un agente anabólico que puede ejercer acciones estrogénicas rápidas mediante la activación independiente del ligando del receptor de estrógeno alfa (ERα) en células osteoblásticas para promover la osteogénesis. Las técnicas de acoplamiento molecular computarizado y los ensayos ELISA de unión competitiva en fase sólida han confirmado que la icariína puede actuar como ligando directo de la integrina alfa 5 beta 1 (α5β1), y también puede aumentar la expresión proteica de la integrina α5β1 para la mecanodetección.

La inhibición de la PDE5 por análogos de la icariína promueve la diferenciación osteoblástica al activar la vía cAMP/proteína cinasa G (PKG)/SHP2, estimulando así la expresión de la aromatasa. Se ha descubierto que la icariína de Epimedium brevicornum promueve la producción de estrógenos en células de la granulosa ovárica humana y en células osteoblásticas.

Mecanismos neuroprotectores

Se ha reportado que la icariína presenta numerosas actividades farmacológicas, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos, que pueden contribuir a beneficios terapéuticos en trastornos del sistema nervioso como la isquemia cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la depresión. Se ha demostrado que protege las neuronas del sistema nervioso central de la degeneración al inhibir la apoptosis neuronal y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Como principal componente activo de la vía metabólica de la icariína, la icarisida II puede suprimir la producción de Aβ al promover el proceso de escisión no amiloidogénica de la APP y disminuir marcadamente la expresión de PDE5A, con potencial para tratar la enfermedad de Alzheimer. Estudios sustanciales indican que la icariína puede ser beneficiosa en la enfermedad de Alzheimer al reducir la producción de placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares, y al inhibir la actividad de la fosfodiesterasa-5. Evidencia creciente también ha indicado que la icariína ejerce un papel protector en la enfermedad de Alzheimer al limitar la inflamación, el estrés oxidativo y reducir posibles factores de riesgo como la aterosclerosis.

Mecanismos antiinflamatorios

Se han reportado múltiples dianas y mecanismos de la icariína, relacionados con la regulación del equilibrio linfocitario, citocinas antiinflamatorias/inflamatorias, y vías de señalización como NF-κB y Erk-p38-JNK, así como factores de transcripción linfocitarios y otras dianas como TLR, STAT y PTEN. La icariína y sus derivados ejercen una potente supresión de la señalización proinflamatoria, como NF-κB y las MAPK, y también pueden regular al alza la señalización antiinflamatoria, como GR y Nrf2.

Actividad antioxidante

La icariína pertenece a los glucósidos flavonoides con fórmula molecular C₃₃H₄₀O₁₅; contiene un grupo isopentilo, grupos hidroxilo fenólicos y un grupo metoxilo, que pueden estar relacionados con sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias o inmunomoduladoras. Un metaanálisis de 2024 encontró que la icariína y sus derivados exhibieron una eficacia notable como indicadores del estrés oxidativo, incluyendo una regulación al alza significativa de los niveles de SOD y la inhibición de la actividad de MDA, logrando así un efecto antioxidante frente al estrés.

Mecanismos anticancerígenos

La icariína y sus derivados tratan diversos tipos de cáncer mediante la inducción de la apoptosis, la regulación de la autofagia y la inhibición de la angiogénesis. Estudios preclínicos demuestran que la icariína modula vías oncogénicas clave, incluyendo PI3K/Akt, MAPK, NF-κB/SIRT6 y AMPK/mTOR, para inhibir la proliferación de células tumorales, inducir la apoptosis y regular la autofagia.

Mecanismos cardiovasculares

La icariína puede minimizar el daño de las células miocárdicas y la respuesta inmunitaria en ratones tras un infarto agudo de miocardio al aliviar los factores inflamatorios, y también puede activar la vía Nrf2/HO1. La icariína también se ha evaluado para la prevención y el tratamiento de la trombosis en la aterosclerosis, ya que reduce la adhesividad y agregación plaquetaria, además de disminuir el colesterol sérico.

4. Farmacocinética y biodisponibilidad

A pesar de los numerosos estudios sobre la icariína, el principal desafío sigue siendo su muy baja biodisponibilidad oral, debido a sus características fisicoquímicas y a la eflujo mediado por la glucoproteína P en la mucosa intestinal. Diferentes estudios han indicado la importancia de la hidrólisis de la icariína por la lactasa florizina hidrolasa en el intestino delgado y por la β-glucosidasa de la microbiota para liberar metabolitos antes de la absorción; además, el grupo prenilo disminuye la biodisponibilidad y la absorción plasmática de los flavonoides prenilados.

Los estudios sobre el metabolismo y la distribución de la icariína en humanos son limitados; lo que ha surgido es que la icariína está escasamente presente en el plasma debido a su eliminación rápida, y la distribución tisular de la icariína en el cerebro es escasa —un hallazgo que parece inconsistente con el amplio cuerpo de literatura que respalda sus efectos neuroprotectores.

En un ensayo clínico aleatorizado controlado en humanos de 2019, en todas las dosis probadas se observaron niveles sanguíneos de icariína muy bajos o indetectables, lo que demuestra la baja biodisponibilidad de la formulación oral e impide determinar las propiedades farmacocinéticas. Podrían necesitarse diferentes formulaciones farmacéuticas y métodos de administración para evaluar adecuadamente el perfil farmacocinético de la icariína.

5. Evidencia científica por área de salud

5.1 Salud ósea y osteoporosis

Evidencia preclínica: Estudios recientes han demostrado efectos positivos significativos de la icariína sobre el metabolismo y la remodelación ósea, incluyendo la promoción de la proliferación y mineralización de osteoblastos, la reducción de la actividad osteoclástica y la inhibición de la inflamación y el estrés oxidativo. La administración de icariína a ratas ovariectomizadas (OVX) las protegió significativamente frente a la pérdida ósea en el hueso largo y la columna lumbar, sin inducir efectos uterotróficos. Estudios ex vivo con células estromales de la médula ósea (BMSC) y precursores de osteoclastos confirmaron los efectos estimulantes de la icariína sobre la osteoblastogénesis y sus efectos inhibitorios sobre la osteoclastogénesis.

Evidencia clínica: Los datos en humanos sobre la icariína son limitados; hasta la fecha, solo se ha reportado ampliamente un ensayo controlado con placebo. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de flavonoides derivados de Epimedium que incluían icariína (60 mg/día) en 100 mujeres posmenopáusicas encontró una densidad mineral ósea significativamente mayor en el grupo de icariína en comparación con el grupo placebo tras 24 meses; los autores no reportaron datos de seguridad y tolerabilidad.

En otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes con osteoporosis (360 casos en el grupo de cápsulas de flavonoides totales de Epimedium y 120 casos en el grupo de cápsulas de Gusongbao), las tasas globales de eficacia de los síntomas principales fueron del 90,83% y el 75,00%, respectivamente, y las tasas de mejora de la DMO fueron del 47,38% y el 34,23%, lo que sugiere que la Cápsula de Flavonoide Total de Epimedium puede aumentar la DMO y mejorar los síntomas principales en pacientes con osteoporosis. Los eventos adversos reportados en este ensayo incluyeron erupción cutánea, estreñimiento, diarrea, palpitaciones, tinnitus y disfunción gastrointestinal, con una incidencia del 6,67%.

Fortaleza de la evidencia: La base de evidencia preclínica para la protección ósea es extensa y está mecanísticamente bien detallada. La evidencia en humanos se limita a un pequeño número de ensayos que utilizaron extractos mixtos de flavonoides de Epimedium en lugar de icariína purificada, y se necesitan ensayos controlados aleatorizados adicionales de alta calidad y a gran escala.

5.2 Función eréctil y salud sexual masculina

Evidencia preclínica: El tratamiento diario con icariína purificada en dosis bajas mejora los parámetros hemodinámicos del pene cuatro semanas después de una lesión del nervio cavernoso en un modelo de disfunción eréctil en ratas; los mejores resultados funcionales en los animales tratados con icariína se asocian con un aumento del contenido de nNOS y músculo liso en el pene.

Mecanismo: La icariína tiene un perfil estructural similar al de los inhibidores de la PDE5 (IPDE5). Inhibió la actividad de la PDE5 de manera dependiente de la dosis y la concentración, con una IC₅₀ sobre la PDE5 de 0,43 μM.

Evidencia clínica: La icariína y algunos de sus derivados podrían ser un tratamiento potencial para restaurar las erecciones espontáneas; se recomienda realizar más investigación clínica y básica de alta calidad y con muestras grandes. En personas, los ensayos rigurosos centrados en la disfunción eréctil son limitados; la mayoría de los datos en humanos provienen de estudios de seguridad, farmacocinéticos o a nivel de extracto, en lugar de icariína purificada con criterios de valoración clínicos.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente preclínica (modelos animales e in vitro). La evidencia clínica directa de la icariína purificada en la disfunción eréctil humana es débil y actualmente insuficiente para extraer conclusiones firmes.

5.3 Trastornos neurológicos y neurodegenerativos

Enfermedad de Alzheimer: Estudios experimentales animales recientes indican que la icariína, un componente bioactivo importante de epimedium, puede tratar eficazmente la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral, la depresión, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, además de retrasar el envejecimiento. Se ha descubierto que la icariína posee múltiples efectos neuroprotectores: mejora la supervivencia y la función de las neuronas y desencadena su autorrenovación a través de las células madre neurales.

Depresión: Herba Epimedii ha demostrado acciones farmacológicas que incluyen propiedades antiinflamatorias, antiestrés oxidativo y antidepresivas. La evidencia de los efectos antidepresivos de la icariína proviene de modelos animales preclínicos; hasta la fecha no se han publicado ensayos clínicos controlados en humanos que aborden específicamente la depresión con icariína.

Fortaleza de la evidencia: Casi enteramente preclínica (modelos en roedores y células). No existe evidencia clínica en humanos para las indicaciones neurológicas. El hallazgo de que la icariína muestra una baja distribución en el tejido cerebral complica aún más la traducción de los hallazgos animales a la enfermedad humana.

5.4 Modulación antiinflamatoria e inmunitaria

Un metaanálisis de 2024 tuvo como objetivo definir las actividades antiinflamatorias de la icariína y sus derivados, y crear un marco de referencia para evaluar la evidencia preclínica, combinando aprendizaje automático y metaanálisis para identificar las vías biológicas subyacentes, utilizando datos de PubMed, Embase, Web of Science y la Biblioteca Cochrane. La icariína y sus derivados mostraron efectos sustanciales en la modulación de los reguladores apoptóticos; aumentaron significativamente los niveles de BCL-2 y redujeron la actividad de la caspasa-1.

La icariína puede disminuir la expresión de IL-17 e IFN-γ en el SNC y los órganos linfoides periféricos de ratones, y alivia la infiltración inflamatoria y disminuye la fuga de la barrera hematoencefálica.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria es mecanísticamente sólida en modelos preclínicos y está respaldada por metaanálisis de datos animales. Faltan estudios de intervención en humanos.

5.5 Actividad anticancerígena

En los últimos años, la icariína ha atraído la atención de la comunidad científica y médica debido a sus propiedades anticancerígenas, su bajo costo y sus escasos efectos adversos. La investigación ha estudiado los mecanismos mediante los cuales la icariína y sus derivados tratan diversos tipos de cáncer, como la inducción de la apoptosis, la regulación de la autofagia y la inhibición de la angiogénesis. El tratamiento de células de cáncer de pulmón A549 con 0–400 μmol/L de icariína encontró que la tasa de supervivencia de las células tratadas con icariína (≥100 μmol/L) se redujo significativamente de manera dependiente de la dosis; estudios mecanísticos adicionales demostraron que este efecto inhibitorio estaba asociado con la supresión de la vía de señalización PI3K/AKT.

Se ha demostrado que la icariína ejerce un efecto antitumoral sobre las células de cáncer hepático de manera dependiente de la concentración; los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la proliferación de células tumorales y la inducción de la apoptosis. La icaritina, uno de los metabolitos de la icariína, se utiliza actualmente como componente activo de un medicamento anticancerígeno.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena para la icariína en sí misma es preclínica —experimentos en líneas celulares in vitro y modelos animales. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la icariína como agente anticancerígeno independiente. La icaritina (un metabolito) ha avanzado más hacia el desarrollo clínico. Estos hallazgos no deben extrapolarse a resultados clínicos en pacientes con cáncer.

5.6 Salud cardiovascular

La icariína ha sido ampliamente estudiada en los últimos años y ha demostrado tener propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas; actualmente se está investigando como un posible tratamiento para una multitud de enfermedades, desde el cáncer hasta las enfermedades cardiovasculares. En investigaciones previas se ha demostrado que la icariína preserva la función del miocardio en ratas tras el daño por isquemia/reperfusión (I/R) miocárdica.

Fortaleza de la evidencia: Exclusivamente preclínica; no se han publicado ensayos controlados en humanos que aborden criterios de valoración cardiovasculares con icariína.

5.7 Protección hepática

El flavonoide icariína es un componente funcional principal de Epimedium brevicornum Maxim.; aunque los mecanismos protectores de la icariína y sus metabolitos frente a la lesión hepática aún no se comprenden de manera integral, un número creciente de estudios ha confirmado sus efectos hepatoprotectores y anticancerígenos. La evidencia preclínica con dosis de 25–50 mg/kg en ratones sugiere actividad hepatoprotectora frente a la lesión hepática aguda inducida por acetaminofén. Todos estos datos provienen de estudios en animales.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

Epimedium se incorpora en alimentos funcionales, suplementos dietéticos y bebidas como el té y el vino; diversas formas, incluidos extractos, comprimidos y cápsulas, la hacen accesible a una amplia gama de consumidores.

Las siguientes dosis se han reportado específicamente en estudios revisados por pares:

• 60 mg/día de flavonoides derivados de Epimedium que contienen icariína: utilizados en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 meses de duración, en 100 mujeres posmenopáusicas, que evaluó la densidad mineral ósea.
• 100 a 1680 mg/día (por vía oral): el rango de dosis probado en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de seguridad y farmacocinética en humanos, en 24 participantes adultos sanos.
• 100 mg/día, 200 mg/día, 400 mg/día u 800 mg/día: niveles de dosis asignados en un ensayo clínico registrado (NCT02112123) que evalúa la icariína para prevenir los cambios de memoria relacionados con corticosteroides en voluntarios sanos durante 5 días.
• En estudios en animales, la icariína administrada a 300 mg/kg/día restauró las condiciones óseas en ratones knockout para el receptor de estrógeno específico de osteoblastos (ER-α66 KO).
• En experimentos de hepatoprotección en ratones, la icariína se administró por vía oral a 25 mg/kg o 50 mg/kg durante 7 días consecutivos.

No existe un consenso establecido sobre la dosis humana de icariína, ya que los ensayos clínicos son escasos y han utilizado dosis ampliamente variables. Las dosis citadas anteriormente provienen de protocolos de estudio específicos y no deben interpretarse como dosis terapéuticas recomendadas.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Datos de tolerabilidad en humanos

La tolerabilidad de la icariína fue buena, excepto en la dosis más alta probada; dos participantes que recibieron 1680 mg de icariína interrumpieron el fármaco del estudio debido a síntomas gastrointestinales. Se observó un aumento estadísticamente significativo, pero no clínicamente significativo, en la gravedad de los síntomas depresivos autoinformados con icariína en comparación con placebo. La biodisponibilidad de la icariína oral parece ser baja en todas las dosis probadas, y aunque la icariína parece tener, en general, un perfil de tolerabilidad favorable, las dosis más altas pueden asociarse con malestar gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

La hierba de la cabra en celo contiene icariína, la cual puede causar daño hepático a través de mecanismos de estrés oxidativo o relacionados con el sistema inmunitario; al menos un caso clínico publicado enfatiza la importancia de obtener antecedentes detallados sobre el uso de suplementos herbales en pacientes con disfunción hepática. Aunque los mecanismos protectores de la icariína y sus metabolitos frente a la lesión hepática aún no se comprenden de manera integral, un número creciente de estudios ha confirmado sus efectos hepatoprotectores en modelos preclínicos. Esta aparente paradoja —hepatoprotectora en modelos animales, pero potencialmente hepatotóxica en un caso clínico— subraya la importancia de monitorear la función hepática al usar productos derivados de Epimedium.

Interacciones fármaco-fármaco mediadas por UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)

La investigación sobre los efectos de la icariína y sus metabolitos intestinales sobre las actividades de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) humana encontró que la icariína mostró una inhibición potente de la UGT1A3; los metabolitos intestinales de la icariína mostraron un perfil de inhibición diferente —la icarisida II fue un inhibidor potente de la UGT1A4, la UGT1A7, la UGT1A9 y la UGT2B7, y la icaritina fue un inhibidor potente de la UGT1A7 y la UGT1A9. Es probable que se produzca una inhibición in vivo de la UGT1A3, la UGT1A4 y la UGT1A7 intestinales tras una única administración oral de la decocción de Epimedium pubescens. Estos hallazgos proporcionan una base para investigaciones adicionales sobre el potencial de interacción farmacológica entre la icariína y los sustratos de la UGT.

Dado que las enzimas UGT participan en el metabolismo de muchos medicamentos —incluyendo analgésicos, agentes cardiovasculares y algunos antivirales— el perfil de inhibición de la UGT de la icariína y sus metabolitos representa un riesgo de interacción farmacocinéticamente relevante que justifica precaución al coadministrar productos de Epimedium con medicamentos que dependen de la depuración mediada por UGT.

Consideraciones sobre la actividad estrogénica

La icariína tiene un papel como fitoestrógeno. Su actividad estrogénica, aunque más débil que la de los estrógenos endógenos, está documentada mecanísticamente a través de múltiples subtipos de receptores. Esta propiedad fitoestrogénica tiene implicaciones para las afecciones sensibles a las hormonas. En estudios con ratas ovariectomizadas, la administración de icariína protegió significativamente contra la pérdida ósea sin inducir efectos uterotróficos, lo que sugiere una actividad estrogénica selectiva por tejido, aunque esta selectividad no se ha confirmado en humanos.

Contexto de la inhibición de la PDE5

Al igual que el sildenafil, la icariína es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. Su IC₅₀ para la inhibición de la PDE5 (0,43 μM) es considerablemente más débil que la de los inhibidores farmacéuticos de la PDE5, como el sildenafil. No obstante, la coadministración con nitratos, otros inhibidores de la PDE5 o antihipertensivos debe abordarse con precaución, dado el mecanismo compartido de vasodilatación.

Poblaciones no estudiadas

No hay datos de seguridad sistemáticos disponibles en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños, o pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Los estudios en animales y un caso clínico en humanos de hepatotoxicidad constituyen las señales de seguridad hepática disponibles.

Referencias

• Niu Y, et al. "Deciphering the myth of icariin and synthetic derivatives in improving erectile function from a molecular biology perspective: a narrative review." Translational Andrology and Urology (2022). PMC9360520
• Mohammadzadeh M, et al. "Icariin: A Promising Natural Product in Biomedicine and Tissue Engineering." PMC (2023). PMC9862744
• Olude MA, et al. "The neuroprotective effects of icariin on ageing, various neurological, neuropsychiatric disorders, and brain injury induced by radiation exposure." PMC (2022). PMC8876913
• Angeloni C, et al. "Icariin and Its Metabolites as Potential Protective Phytochemicals Against Alzheimer's Disease." PMC (2019). PMC6433697
• Wisanwattana W, et al. "Inhibition of Phosphodiesterase 5 Promotes the Aromatase-Mediated Estrogen Biosynthesis in Osteoblastic Cells by Activation of cGMP/PKG/SHP2 Pathway." PMC (2021). PMC7995890
• Wang X, et al. "Icariin, a phytoestrogen, exerts rapid estrogenic actions through crosstalk of estrogen receptors in osteoblasts." PubMed (2023). PMID 37421324
• Zhang H, et al. "Icariin promotes cell adhesion for osteogenesis in bone marrow stromal cells via binding to integrin α5β1." PubMed (2024). PMID 39067311
• Lau KH, et al. "Icariin ameliorates estrogen-deficiency induced bone loss by enhancing IGF-I signaling via its crosstalk with non-genomic ERα signaling." PubMed (2021). PMID 33339654
• Brown ES, et al. "Human Safety and Pharmacokinetics Study of Orally Administered Icariin: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial." Natural Product Communications (2019).
• Wang J, et al. "The therapeutic potential of icariin in the intervention of bone and joint diseases through multiple pathways: a narrative review." PMC (2025). PMC12634348
• Frontiers in Pharmacology. "The therapeutic potential of icariin in the intervention of bone and joint diseases through multiple pathways: a narrative review." (2025).
• Frontiers in Plant Science. "Exploring regulatory network of icariin synthesis in Herba Epimedii through integrated omics analysis." PMC (2024). PMC11203402
• Liu FY, et al. "Icariin as a potential anticancer agent: a review of its biological effects on various cancers." Frontiers in Pharmacology (2023). PMC10347417
• Wu H, et al. "The effect of icariin on immunity and its potential application." PMC (2018). PMC6055068
• Ge GB, et al. "Drug-Drug Interactions Potential of Icariin and Its Intestinal Metabolites via Inhibition of Intestinal UDP-Glucuronosyltransferases." PMC (2012). PMC3479967
• Cao Y, et al. "Immunomodulatory effects of icariin in a myocardial infarction mouse model." PMC (2022). PMC9276034
• Tang X, et al. "Investigating the anti-inflammatory effects of icariin: A combined meta-analysis and machine learning study." Heliyon (2024). PMC11336647
• Case Report: "Herb-Induced Liver Injury: A Case of Acute Hepatotoxicity Associated with Horny Goat Weed Use." PMC (2025). PMC12459906
• Huang W, et al. "Liver protecting effects and molecular mechanisms of icariin and its metabolites." PubMed (2023). PMID 37660725
• Dove Medical Press. "Icariin, A Bioactive Compound Against Neurological Diseases." Drug Design, Development and Therapy (2021).
• Shindel AW, et al. "Erectogenic and Neurotrophic Effects of Icariin, a Purified Extract of Horny Goat Weed (Epimedium spp.) In Vitro and In Vivo." Journal of Sexual Medicine (2010).
• Wang Z, et al. "Study on the Pharmacological Mechanism of Icariin for the Treatment of Alzheimer's Disease Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Techniques." PMC (2024). PMC10820555
• Liu Y, et al. "UPLC-MS/MS method for Icariin and metabolites in whole blood of C57 mice: development, validation, and pharmacokinetics study." PMC (2023). PMC10398387
• Wikipedia. "Icariin." (Updated December 2025).
• ClinicalTrials.gov. "Icariin to Prevent Corticosteroid-related Memory Changes." NCT02112123.