kanna

Kanna (Sceletium tortuosum): Una referencia integral

1. Identidad, clasificación botánica y formas comunes

Nombres botánicos y taxonomía. El kanna se conoce formalmente como Mesembryanthemum tortuosum, y a menudo se le denomina por su sinónimo de larga tradición Sceletium tortuosum (L.) N.E.Br. Es una planta suculenta de la familia Aizoaceae, originaria de las provincias del Cabo en Sudáfrica. En inglés se conoce comúnmente como kanna —nombre derivado de su denominación local en khoekhoe— o alternativamente como kougoed, término afrikáans que significa "cosa masticable", que originalmente se refería a una preparación fermentada de la planta que los pueblos indígenas khoisan masticaban por sus efectos médicos y psicoactivos. Otros nombres comunes registrados incluyen channa, kauwgoed y kougoed. El género Sceletium pertenece a la familia Aizoaceae y a la subfamilia Mesembryanthemoideae, reconocido en 1925 por N.E. Brown.

Distribución natural. Sceletium tortuosum es una pequeña planta suculenta que crece en las regiones semiáridas de Karoo y Namaqualand, en Sudáfrica. Perteneciente al género Sceletium, dentro de la familia Aizoaceae, crece en la región suroccidental de Sudáfrica, principalmente en las provincias del Cabo Norte, Cabo Occidental y Cabo Oriental. Antiguamente era abundante en Namaqualand, en la provincia del Cabo Norte, y las tierras de esa zona fueron llamadas "Kougoedvlakte", que se traduce como "Llanuras de las cosas para masticar". En la provincia del Cabo Occidental, las plantas también eran tan abundantes que allí se fundó el distrito de Kannaland, como "la tierra del kanna".

Especies dentro del género. Existen aproximadamente nueve especies dentro del género Sceletium, pero tortuosum ha sido el foco principal tanto del uso tradicional como de la investigación moderna.

Formas y preparaciones comunes. La preparación tradicional consiste en triturar el material vegetal, colocarlo en una bolsa para que fermente y luego secarlo al sol. El material vegetal seco puede masticarse, fumarse o convertirse en polvo y usarse como rapé. El material vegetal también se ha preparado como tintura o té, o se ha consumido crudo. En el comercio moderno, los extractos de la planta se consiguen en forma de material vegetal en polvo crudo, tabletas y cápsulas, que se comercializan con frecuencia por internet. Diversas formas de la planta también se venden como bolsitas de té, a menudo mezcladas con té rooibos (Aspalathus linearis) o té honeybush (Cyclopia spp.), que se compran en supermercados sudafricanos. Se producen extractos comerciales estandarizados, en particular Zembrin®, para su uso como ingredientes de suplementos dietéticos en alimentos funcionales y cápsulas.

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2. Uso tradicional e histórico

Pueblos indígenas y uso preeuropeo. La planta probablemente ha sido utilizada por los pastores y cazadores-recolectores sudafricanos durante miles de años. Es probable que las plantas del género Sceletium hayan sido utilizadas durante milenios por los pueblos san y khoi como masticatorios y medicinas tradicionales para la sed, el hambre, la fatiga y con fines sociales y espirituales; este conocimiento, proveniente de la tradición oral sobre su uso, ha disminuido durante los últimos tres siglos debido a la colonización, los conflictos y la disrupción cultural.

Los pueblos san y khoikhoi. La planta, conocida como kanna o kougoed entre los pueblos san y khoikhoi, se masticaba o fumaba principalmente para mantenerse alerta y suprimir el apetito durante las largas cacerías. Los san eran tradicionalmente cazadores-recolectores, mientras que los khoikhoi eran pastores que criaban ganado. El nombre kanna (que significa "eland" en la lengua clic de los san) hace referencia simbólica a este gran antílope, como "el animal del trance", al que se invocaba durante encuentros religiosos y espirituales. Kougoed significa en afrikáans "algo para masticar".

Primeros registros escritos y contacto europeo. El primer registro escrito conocido sobre el uso de la planta, denominada Kanna, data de 1662 y fue redactado por Jan van Riebeeck. Su uso es sustancialmente anterior al contacto europeo y está registrado por escrito desde finales del siglo XVII, con registros de la Compañía Neerlandesa de las Indias Orientales (VOC) de 1685 y posteriores que ofrecen algunas de las primeras referencias escritas. La historia escrita del kanna en los relatos europeos comienza en 1610, con los diarios de navegación de un barco holandés llamado The Globe, que atracó en lo que hoy es la bahía de Saldanha, cerca de Ciudad del Cabo. La tripulación del barco documentó su búsqueda de una raíz local llamada "kanna", comparándola favorablemente con el ginseng.

Propósitos del uso tradicional. Los khoisan utilizaban el kanna para una amplia gama de propósitos: históricamente, la planta era usada por los cazadores-recolectores san nativos y los pueblos khoi para saciar la sed, combatir la fatiga y con fines curativos, sociales y espirituales. La planta es tradicionalmente conocida por su capacidad de elevar el ánimo, reducir el estrés y la tensión, sus propiedades ansiolíticas y tranquilizantes. Además, se utiliza para dolencias como dolores abdominales, dolor de muelas, y algunas personas la mastican, fuman o usan como té o rapé principalmente para la presión. Su larga historia de uso en Sudáfrica incluye favorecer la sociabilidad, elevar el ánimo, mejorar el bienestar general, mejorar la memoria, tratar el alcoholismo, mejorar la resistencia física, reducir la fatiga, aliviar la ansiedad y la depresión, promover la calma, mejorar el insomnio, saciar la sed y el hambre, aliviar el dolor (p. ej., dolor de cabeza, dolor de muelas), reducir las náuseas y mejorar el cólico. Junto con la dagga, el kanna constituía un elemento importante en la economía de intercambio precolonial del sur de África.

Proceso de fermentación tradicional. La preparación tradicional khoisan consistía en recolectar las hojas y tallos, luego triturar el material vegetal y colocarlo dentro de una piel animal o tela para que fermentara durante varios días. Un informante local de la zona de Namaqualand, citado en investigaciones fitoquímicas, describió el proceso tradicional: la fermentación del kanna da como resultado la reducción del ácido oxálico, la disminución del 4′-O-demetilmesembrenol, y la conversión significativa de mesembrina en mesembrenona y Δ7-mesembrenona. El método tradicional consiste en dejar una bolsa de kougoed triturado al sol para que se caliente, permitiendo que la planta "sude". Después de 2 a 3 días se abre la bolsa, se mezcla el kougoed y se vuelve a sellar; al octavo día después de triturarlo, se abre la bolsa y el kougoed se extiende para secarse al sol. Según registros históricos, los agricultores del Cabo también usaban S. tortuosum como decocción o tintura y como sedante. Se afirma que el efecto narcótico es mucho más pronunciado después de la fermentación. Los testimonios etnohistóricos también sugieren un uso generalizado de combinaciones de miel y alcohol con material vegetal con fines psicotrópicos y medicinales, incluido el kanna, que producía una bebida de miel "reforzada" conocida como khadi.

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3. Componentes clave y compuestos activos

3.1 Perfil de alcaloides

Hasta la fecha, se han identificado en las especies de Sceletium más de 25 alcaloides pertenecientes a cuatro clases estructurales principales —mesembrina, Sceletium A4, joubertiamina y tortuosamina—, con predominio de los del tipo mesembrina. Avances recientes incluyen la caracterización estructural de nuevos alcaloides como la channaina y las sceletorinas A y B, con evidencia que indica que la sceletorina B podría ser un precursor biosintético de la channaina. Estos descubrimientos profundizan la comprensión de la diversidad química y la transformación de los alcaloides en Sceletium tortuosum, que son clave para sus propiedades farmacológicas.

Los alcaloides del tipo mesembrina, que incluyen mesembrenona, mesembrina, mesembranol y mesembrenol, son reconocidos como los principales marcadores quimiotaxonómicos de la planta y son responsables de sus propiedades psicoactivas. La planta contiene aproximadamente entre un 1 % y un 1,5 % de alcaloides totales.

Mesembrina. La mesembrina, un alcaloide feniletilamínico, se extrajo por primera vez de S. tortuosum en 1898. Es el principal alcaloide encontrado en S. tortuosum, presente en niveles del 0,3 % en las hojas y del 0,86 % en los tallos. La cantidad de compuestos activos en la planta parece variar según la estación y la localidad. La mesembrina es el principal compuesto psicoactivo en S. tortuosum y es un potente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-HT). A concentraciones mucho más altas, la mesembrina ha demostrado una inhibición limitada de la recaptación de noradrenalina y dopamina.

Mesembrenona. La mesembrenona resulta de particular interés farmacológico porque actúa sobre dos dianas diferentes. Es tanto un potente inhibidor del transportador de 5-HT como un inhibidor de la PDE4. Zembrin® contiene niveles mucho más bajos de mesembrina (13,3 %) pero es más prominente en cuanto a mesembrenona (47,9 %), lo que posiblemente le otorga efectos más pronunciados sobre el ánimo, la cognición y el bienestar.

Otros alcaloides y proporciones de alcaloides. Zembrin®, el extracto comercial más estudiado, es un extracto hidroetanólico estandarizado y bien caracterizado de una variedad cultivada de Sceletium tortuosum, estandarizado para contener entre un 0,35 % y un 0,45 % de alcaloides totales (mesembrenona y mesembrenol ≥60 %, y mesembrina <20 %). El perfil farmacológico de cualquier extracto de S. tortuosum mostrará propiedades farmacológicas variables según su quimiotipo específico, es decir, el contenido de alcaloides y la composición relativa de alcaloides del extracto. El extracto rico en mesembrina Trimesemine™ (>70 % de mesembrina) es más potente en su acción antioxidante y antiinflamatoria, mientras que, como se señaló, Zembrin® es más rico en mesembrenona.

3.2 Efecto de la fermentación en la química de los alcaloides

Las investigaciones han sugerido que el paso esencial en la producción de kougoed podría no deberse enteramente a la "fermentación" en sí, sino que triturar el material vegetal y la consiguiente mezcla de material celular también podrían ser igualmente necesarios. Con base en resultados experimentales, simplemente triturar y secar a 80 °C podría ser un método rápido alternativo para modificar el contenido de alcaloides. Estos tratamientos parecen tener una base farmacológica racional que, según se considera, evolucionó a lo largo de muchas generaciones mediante la experimentación continua de los pueblos indígenas del sur de África.

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4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Inhibición de la recaptación de serotonina (SERT)

Un extracto etanólico estandarizado (Zembrin®) fue evaluado junto con los alcaloides purificados mesembrina, mesembrenona y mesembrenol en un panel de receptores, enzimas y otras dianas farmacológicas. El extracto fue un potente bloqueador en los ensayos de unión al transportador de 5-HT (IC₅₀ 4,3 μg/ml) y tuvo efectos inhibitorios potentes sobre la fosfodiesterasa 4 (PDE4) (IC₅₀ 8,5 μg/ml), pero no sobre otras fosfodiesterasas. La mesembrina fue el alcaloide más activo frente al transportador de 5-HT (K_i 1,4 nM), mientras que la mesembrenona fue activa tanto frente al transportador de 5-HT como a la PDE4 (IC₅₀ <1 μM).

El kanna inhibe la recaptación de serotonina al reducir la expresión del transportador de serotonina (SERT) y también favorece la liberación de monoaminas al aumentar la expresión del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). El mecanismo principal de los efectos del kanna sobre el ánimo parece ser la liberación de monoaminas, siendo la inhibición de la recaptación de serotonina una acción secundaria.

4.2 Inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)

Los efectos psicoactivos de los alcaloides del tipo mesembrina y su capacidad para tratar diferentes trastornos del SNC se han atribuido a su capacidad de actuar como inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) y de la recaptación de serotonina (SRI, por sus siglas en inglés), responsables de regular los mensajeros intracelulares y los niveles sinápticos y neuronales de serotonina, respectivamente. El clorhidrato de mesembrina es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) con una concentración inhibitoria media máxima de 29 μM. La inhibición selectiva de la familia de enzimas PDE4 afecta la señalización celular. Los inhibidores de la PDE4 se usan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluidas el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la psoriasis, así como para el tratamiento de la ansiedad y la depresión. La evidencia sugiere que los inhibidores de la PDE4 también desempeñan un papel crucial en la regulación de la cognición a través de la cascada PDE4-monofosfato de adenosina cíclico.

4.3 Inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE)

En un ensayo con un extracto metanólico de S. tortuosum, tanto los alcaloides fermentados como los no fermentados mostraron una capacidad similar para inhibir la acetilcolinesterasa, una enzima colinesterasa que finaliza la transmisión de impulsos nerviosos en el SNC, demostrando una mayor actividad que la mesembrina sola y sugiriendo que otros alcaloides contribuyen a la capacidad inhibidora de la acetilcolinesterasa de S. tortuosum.

4.4 Bloqueo del receptor CB1

Los alcaloides presentes en S. tortuosum pueden bloquear los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1), que son clave para inhibir la actividad de la adenilato ciclasa, regular las actividades de los canales iónicos y activar la cascada de la proteína cinasa activada por mitógenos. Los receptores CB1 se encuentran en estrecha proximidad con los transportadores de 5-HT y median su liberación. En un ensayo de unión a CB1, las combinaciones del extracto de alcaloides fermentados y la actividad sinérgica de los alcaloides combinados produjeron una mayor actividad.

4.5 Inhibición de CYP17A1 y síntesis de glucocorticoides

Niveles altos de mesembrina extraída de S. tortuosum mostraron propiedades citoprotectoras potenciales y antiinflamatorias leves en el contexto de la inflamación aguda en el compartimento periférico. Además, se ha demostrado que actúa sobre enzimas específicas de la vía de síntesis de esteroides de la corteza adrenal y reduce la síntesis de glucocorticoides. En términos de diabetes y obesidad, esto es significativo dado que la etiología de ambas afecciones se relaciona con niveles crónicamente elevados de citocinas proinflamatorias y glucocorticoides.

En resumen, S. tortuosum exhibe múltiples actividades farmacológicas, incluyendo su acción como inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE), bloqueador del receptor CB1 e inhibidor de CYP17A1.

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5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Ansiedad y estrés

Estudio de neuroimagen por RMf (Terburg et al., 2013). Los investigadores evaluaron los efectos agudos de la administración de Zembrin® en un estudio de farmaco-RMf centrado en la actividad relacionada con la ansiedad en la amígdala y su circuitería neuronal conectada. En un diseño cruzado, doble ciego, controlado con placebo, se escaneó a 16 participantes sanos mientras realizaban una tarea de carga perceptual y una tarea de emparejamiento emocional. La reactividad de la amígdala ante rostros temerosos en condiciones de baja carga perceptual se atenuó tras una dosis única de 25 mg de Zembrin®. El análisis de conectividad de seguimiento en la tarea de emparejamiento emocional mostró que el acoplamiento amígdala-hipotálamo también se redujo. Estos resultados demostraron, por primera vez, los efectos atenuantes de S. tortuosum sobre la circuitería de amenaza del cerebro humano y aportaron evidencia de apoyo de que la doble inhibición de la recaptación de 5-HT y de la PDE4 de este extracto podría tener potencial ansiolítico al atenuar la respuesta subcortical a la amenaza.

Estudio de ansiedad conductual (Reay et al., 2020). Dos estudios controlados con placebo, doble ciego, entre sujetos, investigaron los efectos de una dosis única de Sceletium tortuosum (25 mg, Zembrin®) sobre la respuesta al estrés/ansiedad de laboratorio en 20 voluntarios jóvenes sanos. Para provocar sensaciones de estrés/ansiedad, los participantes completaron 20 minutos del marco de multitarea en el estudio 1 y una tarea simulada de discurso público de 5 minutos en el estudio 2. Los resultados no mostraron efecto del tratamiento en el estudio 1; sin embargo, el estudio 2 reveló que los niveles subjetivos de ansiedad fueron significativamente más bajos en el grupo de Zembrin® en el punto previo a la inducción del estrés, y una interacción significativa entre el tratamiento y el tiempo sobre la frecuencia cardíaca. En conjunto, los resultados indicaron que una dosis única de Zembrin® puede mejorar la respuesta al estrés/ansiedad de laboratorio en voluntarios sanos. Esto proporcionó la primera evidencia conductual, aunque preliminar, en apoyo de las propiedades ansiolíticas de Sceletium tortuosum (25 mg de Zembrin®).

Fortaleza de la evidencia para la ansiedad: La evidencia sobre los efectos ansiolíticos es preliminar. Se basa en un pequeño estudio de RMf (n=16) y dos experimentos conductuales (n=20 cada uno) en voluntarios sanos, con dosis únicas de un extracto propietario estandarizado. Los resultados son mixtos entre estudios, y ningún estudio ha evaluado a poblaciones con trastornos de ansiedad diagnosticados clínicamente.

5.2 Función cognitiva

Ensayo piloto controlado y aleatorizado en adultos de mediana edad (Chiu et al., 2014). En un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, con 21 personas cognitivamente sanas de entre 45 y 65 años, el tratamiento con S. tortuosum (Zembrin; cápsula de 25 mg una vez al día; fabricado conforme a las normas GMP de la UE) durante 3 semanas mejoró la flexibilidad cognitiva (p<0,032; tamaño del efecto d de Cohen=1,47) y la función ejecutiva. Zembrin, con una dosis diaria de 25 mg, mejoró significativamente la flexibilidad del conjunto cognitivo (P < 0,032) y la función ejecutiva (P < 0,022), en comparación con el grupo placebo. También se observaron cambios positivos en el ánimo y el sueño. Zembrin fue bien tolerado. Los investigadores señalaron que los prometedores efectos de mejora cognitiva de Zembrin probablemente están relacionados con la cascada PDE-4-AMPc-CREB, una nueva diana farmacológica en el potencial tratamiento de la demencia temprana por Alzheimer.

Ensayo controlado aleatorizado en adultos jóvenes activos (Hoffman et al., 2020). En un ensayo controlado aleatorizado con 60 hombres y mujeres físicamente activos de entre 20 y 35 años (que se ejercitaban al menos 2 días por semana), el tratamiento con extracto de S. tortuosum (25 mg/día, vía oral; Zembrin®, PLT Health Solutions) durante 8 días mejoró significativamente el desempeño reactivo complejo.

Hallazgos nulos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de extracto de Sceletium tortuosum y placebo en el desempeño de seguimiento visual, el tiempo de reacción motora, el tiempo de reacción visual, el tiempo de reacción física, la ansiedad, la depresión, la ira/hostilidad, el vigor, la confusión, la sensación subjetiva de alerta o la energía subjetiva. Con base en la evidencia limitada disponible de ensayos clínicos, es posible que Sceletium tortuosum pueda mejorar funciones cognitivas de alta complejidad o carga/estrés sin afectar tareas cognitivas más simples.

Fortaleza de la evidencia para la cognición: Ningún ensayo clínico ha evaluado si Sceletium tortuosum puede prevenir la demencia o el declive cognitivo asociado con la edad. Solo dos estudios han evaluado los efectos de Sceletium tortuosum sobre las funciones cognitivas, uno en adultos jóvenes y otro en adultos de mediana edad; ningún estudio ha evaluado Sceletium tortuosum en adultos mayores con síntomas cognitivos. La evidencia es preliminar y proviene únicamente de ensayos pequeños y de corta duración en poblaciones sanas.

5.3 Estado de ánimo y depresión

Los efectos clínicos antidepresivos y ansiolíticos de S. tortuosum se han observado tanto en reportes de casos como, más recientemente, en estudios doble ciego. Los mecanismos de inhibición de la recaptación de serotonina y de la PDE4 son farmacológicamente análogos a clases conocidas de fármacos antidepresivos, y la actividad del extracto de Sceletium tortuosum sobre el transportador de 5-HT y la PDE4 podría explicar los efectos clínicos de las preparaciones elaboradas con esta planta, relacionándose estas actividades particularmente con la presencia de mesembrina y mesembrenona. Sin embargo, esta planta aún no se ha estudiado en una población clínica para la depresión, aunque tiene potencial para el manejo de la ansiedad y la depresión.

Fortaleza de la evidencia para el ánimo/depresión: La evidencia consiste principalmente en farmacología in vitro y en animales que establecen mecanismos plausibles, respaldada por un pequeño número de estudios en humanos en poblaciones no clínicas. No existen ensayos controlados aleatorizados en poblaciones diagnosticadas con trastornos depresivos. La base de evidencia sigue siendo insuficiente para extraer conclusiones clínicas.

5.4 Efectos antiinflamatorios y antioxidantes

En un estudio in vitro con astrocitos humanos, el extracto de Sceletium rico en mesembrina ejerció efectos citoprotectores y antiinflamatorios. En contraste, el extracto rico en delta7-mesembrenona, rico en polifenoles, mostró un potente efecto antioxidante, aunque con un riesgo relativamente mayor de efectos adversos en niveles de sobredosis. Se concluyó que ambos extractos podrían emplearse, en el contexto de la obesidad y la diabetes, como suplemento preventivo o tratamiento complementario. Los resultados mostraron que el extracto rico en mesembrina demostró efectos antiinflamatorios y citoprotectores, mientras que el extracto rico en polifenoles de delta7-mesembrenona mostró una potente actividad antioxidante. Ambos extractos mostraron efectos neuroprotectores leves, indicados por la inhibición de las enzimas acetilcolinesterasa y tirosinasa.

Fortaleza de la evidencia para los efectos antiinflamatorios/antioxidantes: La evidencia se basa enteramente en experimentos in vitro con cultivos celulares. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado estos criterios de valoración. Todos los hallazgos en este ámbito deben considerarse únicamente preclínicos.

5.5 Supresión del apetito

La hoja también se mastica para aliviar el dolor de muelas y el dolor abdominal, y como supresor del hambre y la sed durante las cacerías. Este efecto supresor del apetito tiene una base etnobotánica profunda, pero sigue sin contar con una evaluación clínica formal. No se han publicado ensayos controlados en humanos que examinen específicamente la supresión del apetito.

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6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el kanna

• Sistema nervioso central (SNC) / regulación del ánimo: Área principal de interés científico; la inhibición del SERT y la inhibición de la PDE4 modulan directamente la señalización de neurotransmisores relevante para el ánimo, la ansiedad y la depresión.
• Respuesta al estrés / eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS): Se demostró que un extracto de Sceletium tortuosum rico en mesembrina posee propiedades citoprotectoras y antiinflamatorias leves en monocitos, y que actúa sobre enzimas específicas del citocromo P450 para reducir la síntesis suprarrenal de glucocorticoides. Esto es significativo dado que la etiología tanto de la obesidad como de la diabetes se relaciona con la inflamación y el exceso de producción de glucocorticoides.
• Cognición y memoria: A través de la cascada PDE4-AMPc-CREB, se ha propuesto que S. tortuosum favorece la flexibilidad cognitiva y la función ejecutiva; los ratones con inactivación del gen de la PDE4D muestran una función de memoria mejorada, mediada a través de la neurogénesis hipocampal vía la señalización de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc fosforilada (pCREB).
• Inflamación / sistema inmunitario: Evidencia in vitro de propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, principalmente a través de la inhibición de la AChE y la modulación de citocinas en astrocitos; sin evidencia clínica.
• Gastrointestinal / apetito: Uso tradicional para el dolor abdominal, la supresión del hambre y la sed; sin evidencia clínica moderna.
• Nocicepción / dolor: Uso tradicional como analgésico leve para el dolor de muelas y el dolor de cabeza; sin datos de ensayos clínicos.

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7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Zembrin® es un extracto acuoso y etanólico estandarizado de Sceletium tortuosum que contiene un contenido total de alcaloides (mesembrenona, mesembrenol, mesembranol y mesembrina) de aproximadamente 0,4 %. La dosis de Zembrin® más comúnmente evaluada es de 25 mg diarios, vía oral, equivalente a 50 mg de Sceletium tortuosum crudo y seco.

Nell, Siebert, Chellan y Gericke (2013) demostraron que tanto una dosis baja (8 mg) como una dosis más alta (25 mg) diaria de Zembrin®, ingeridas durante 3 meses, fueron bien toleradas en participantes sanos. El estudio ansiolítico de Reay et al. (2020) utilizó una dosis única de 25 mg de Zembrin®, en un diseño controlado con placebo, doble ciego, con 20 voluntarios jóvenes sanos.

No existe evidencia clínica publicada suficiente para establecer recomendaciones formales de dosificación.

En cuanto a la escalada de dosis en toxicología preclínica: el estudio de 14 días evaluó dosis de Zembrin® de 250, 750, 2500 y 5000 mg/kg/día por sonda oral. El estudio subcrónico de toxicidad oral repetida de 90 días evaluó dosis de Zembrin® de 100, 300, 450 y 600 mg/kg/día por sonda oral.

En relación con la ingesta diaria aceptable extrapolada: el NOAEL del estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días fue de 600 mg/kg de peso corporal/día —la dosis más alta evaluada—, y aplicando un factor de seguridad de 100× para una persona de 70 kg se obtiene una ingesta diaria aceptable (IDA) estimada de 420 mg. Debe subrayarse que esta cifra es una extrapolación a partir de datos de toxicología en roedores y no constituye una recomendación clínica de dosificación.

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8. Consideraciones de seguridad e interacciones

8.1 Estudios toxicológicos preclínicos

En ratas Crl:(WI)BR Wistar machos y hembras, Zembrin® no mostró mortalidad ni efectos adversos relacionados con el tratamiento durante 14 o 90 días, con dosis de 600 mg/kg de peso corporal/día y 5000 mg/kg de peso corporal/día, respectivamente. No se registró mortalidad en ninguno de los dos estudios, y no se identificaron órganos diana ni efectos toxicológicos relacionados con el tratamiento. El NOAEL del estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 14 días fue de 5000 mg/kg de peso corporal/día —la dosis más alta evaluada—.

8.2 Evidencia clínica de seguridad

Zembrin® generalmente es bien tolerado, y la incidencia de eventos adversos suele ser menor que la del placebo en los ensayos publicados. Zembrin® también fue bien tolerado por sujetos humanos sanos cuando se administró una vez al día durante 3 meses, en dosis de 8 mg y 25 mg. No se reportaron efectos adversos graves en estos estudios, y el extracto podría considerarse un agente terapéutico seguro con base en los datos disponibles. Hasta la fecha, no se han realizado estudios de gran tamaño o de larga duración, ni estudios en enfermedades específicas.

8.3 Interacciones farmacológicas

No existen reportes hasta la fecha de interacciones entre Sceletium tortuosum y fármacos. Sin embargo, con base en sus mecanismos de acción, no debería usarse junto con medicamentos que se sabe alteran la captación o liberación de serotonina, incluyendo los antidepresivos ISRS e IRSN. Otro fármaco que podría interactuar con Sceletium tortuosum, con base en su acción inhibidora sobre la fosfodiesterasa 4, es el roflumilast, aprobado en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

La disponibilidad comercial de medicinas complementarias a menudo lleva a que se usen preparaciones herbales sin supervisión médica, incluso en combinación con tratamientos prescritos. Esto plantea un riesgo grave de posibles interacciones farmacológicas y toxicidad, como el síndrome serotoninérgico cuando se coadministran ISRS con productos botánicos serotoninérgicos. Debido a que Sceletium puede inhibir la recaptación de serotonina y modular la PDE4, combinarlo con otros agentes serotoninérgicos —como ISRS, IRSN, inhibidores de la MAO, ciertos medicamentos para la migraña o la hierba de San Juan— podría, en teoría, aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico u otros efectos neuroquímicos impredecibles. Si bien no se han reportado sistemáticamente casos graves en ensayos clínicos, dichos ensayos suelen excluir a las personas que toman este tipo de medicamentos.

8.4 Limitaciones generales de la evidencia

Unos pocos ensayos clínicos pequeños y de corta duración han sugerido que los extractos de Sceletium tortuosum podrían mejorar algunas funciones cognitivas complejas; sin embargo, falta evidencia proveniente de estudios grandes y de largo plazo. Los extractos de Sceletium tortuosum generalmente son bien tolerados, pero no se ha establecido su seguridad a largo plazo. La totalidad de la evidencia clínica proviene casi por completo de estudios sobre un único extracto propietario estandarizado (Zembrin®), predominantemente en voluntarios sanos. La generalización a material vegetal crudo, extractos no estandarizados y poblaciones de pacientes con afecciones preexistentes sigue siendo incierta. En la actualidad, se dispone de poca o ninguna información farmacológica sobre los efectos moleculares fisiológicos de los alcaloides de mesembrina en entornos clínicos médicos.

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Referencias

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