L-histidina

L-Histidina: Una Referencia Integral

1. Identidad y caracterización química

1.1 Nombres y clasificación

La histidina (símbolo His o H) es un aminoácido esencial utilizado en la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino (en su forma protonada –NH₃⁺ bajo condiciones biológicas), un grupo ácido carboxílico (en su forma desprotonada –COO⁻ bajo condiciones biológicas), y una cadena lateral de imidazol (que se encuentra parcialmente protonada), lo que la clasifica como un aminoácido de carga positiva a pH fisiológico. Su código de tres letras es His, su código de una letra es H, y su nombre sistemático es ácido 2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico (IUPAC-IUB 1983). Su fórmula química es C₆H₉N₃O₂, y tiene un peso molecular de 155.16 g/mol.

La histidina es un aminoácido cuyo nombre químico es ácido 2-amino-3-(3H-imidazol-4-il)propanoico. Existe en dos formas enantioméricas, L-histidina y D-histidina. Las referencias a una mezcla escalémica incluyen a los enantiómeros en cualquier proporción relativa, mientras que una mezcla racémica contiene los enantiómeros en una proporción de 50:50. El isómero L de la histidina, que es la única forma involucrada en la síntesis de proteínas, es uno de los 20 aminoácidos estándar comunes en las proteínas animales y necesario para el funcionamiento normal en los seres humanos.

La histidina se clasifica de diversas maneras, ya sea como aminoácido "condicionalmente esencial" o "esencial". Inicialmente se pensaba que era esencial solo para los lactantes, pero estudios de mayor duración han demostrado que también es esencial para los adultos.

1.2 Descubrimiento e historia de su aislamiento

La histidina fue aislada por primera vez por Albrecht Kossel y Sven Gustaf Hedin en 1896. Su nombre proviene de su descubrimiento en tejido, del griego ἱστός (histós), que significa "tejido". En 1896, Kossel descubrió la histidina mientras desarrollaba el método clásico para la separación cuantitativa de las "bases hexónicas" (los aminoácidos alfa arginina, histidina, agmatina y lisina).

1.3 Fuentes naturales

La histidina es uno de los nueve aminoácidos esenciales que los seres humanos deben obtener de la dieta y está presente en la mayoría de los alimentos ricos en proteínas, como la carne, el pescado, los huevos, la soja, los cereales integrales, las legumbres y los frutos secos. La histidina se encuentra en frutas como el plátano y la uva, en la carne y las aves, y en la leche y sus derivados. También se encuentra en las verduras de raíz y en todas las verduras de hoja verde, aunque en menor cantidad. La ingesta diaria promedio de HIS en adultos es de aproximadamente 800 mg.

1.4 Formas comunes de suplementación

La L-histidina está disponible como suplemento dietético en forma de cápsulas o comprimidos de L-histidina base libre y como monohidrocloruro monohidratado de L-histidina (HCl), la forma salina utilizada tanto en aditivos alimentarios/para piensos como en investigación clínica. En investigación se han utilizado dosis de hasta 4 gramos por día sin que se hayan observado efectos secundarios apreciables. La forma de aminoácido libre es el enantiómero que se encuentra de manera natural en los sistemas biológicos. La L-histidina ocurre naturalmente y es fácilmente obtenible a partir de fuentes naturales. También puede sintetizarse a partir de materiales de partida adecuados mediante procedimientos estándar de química orgánica, o puede aislarse de fuentes naturales mediante procedimientos ya conocidos.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Contexto histórico de la investigación

Inicialmente, se demostró que la HIS trataba la artritis reumatoide y la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. En la actualidad, se investiga a la HIS y/o a los dipéptidos que contienen HIS (HIS-CD) para prevenir la fatiga durante el ejercicio intenso y como terapia en trastornos relacionados con el envejecimiento, el síndrome metabólico, la dermatitis atópica, las úlceras, las enfermedades inflamatorias intestinales, las enfermedades oculares y los trastornos neurológicos. El uso clínico temprano de la histidina como suplemento dirigido se remonta a la década de 1970. Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de L-histidina en la artritis reumatoide se publicó en el Journal of Rheumatology en 1977, y se reportaron casos de histidina para la anemia urémica en el British Medical Journal en 1973. Estos representaron los primeros intentos de trasladar el conocimiento bioquímico a la suplementación terapéutica.

La solución de histidina-triptófano-cetoglutarato (HTK), también conocida como solución de Bretschneider, fue desarrollada a principios de la década de 1970 por el fisiólogo alemán Hans Jürgen Bretschneider en la Universidad de Göttingen, Alemania. Bretschneider, pionero en la investigación de la cardioplejia, creó la solución HTK como una solución electrolítica de tipo intracelular diseñada específicamente para la protección miocárdica durante los procedimientos cardíacos. La primera aplicación humana de la solución HTK como agente cardiopléjico ocurrió en 1980, durante procedimientos clínicos de trasplante cardíaco en clínicas alemanas. Este despliegue inicial fue seguido de una rápida integración en los protocolos de cirugía cardíaca europeos, con una adopción generalizada en las clínicas hacia mediados de la década de 1980. Comercializada como Custodiol por Köhler Pharma, la HTK recibió aprobación regulatoria en Alemania a finales de la década de 1980, lo que facilitó su distribución más amplia y su estandarización en los centros de trasplante europeos.

La L-histidina no cuenta con un historial documentado de uso en sistemas de medicina herbal o botánica tradicional (como el Ayurveda, la Medicina Tradicional China o la herbolaria occidental), ya que no es un compuesto botánico sino un aminoácido constituyente identificado a través de la investigación bioquímica del siglo XIX. Su exploración terapéutica es enteramente un producto de la era moderna de la bioquímica nutricional.

3. Componentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

3.1 Estructura y propiedades químicas fundamentales

La importancia de la histidina para el cuerpo humano se deriva de las propiedades determinadas por su estructura distintiva. La cadena lateral de la molécula está compuesta por un anillo heterocíclico de imidazol que contiene átomos de nitrógeno en las posiciones 1 (pi) y 3 (tau). Es ionizable y existe en formas neutras y protonadas en el cuerpo, lo que le confiere a la histidina un pKa una unidad de pH por debajo de la neutralidad, permitiéndole actuar tanto como ácido como base a pH fisiológico. El anillo de imidazol de la histidina es aromático, lo que le confiere estabilidad y la hace apolar a pH fisiológico.

La característica más notable de la histidina es su cadena lateral de imidazol, que le confiere propiedades únicas, tales como actuar como donante o aceptor de protones, lo que la hace altamente reactiva y esencial para la función enzimática y otros procesos bioquímicos. El pKa del anillo de imidazol de la histidina es de aproximadamente 6.0, lo que la convierte en uno de los pocos aminoácidos cuya cadena lateral puede donar o aceptar protones a pH fisiológico.

3.2 Amortiguación de protones

Las propiedades químicas únicas de la HIS, atribuidas principalmente al anillo de imidazol, incluyen la amortiguación de protones, la quelación de iones metálicos y actividades antioxidantes. Estas interacciones citoprotectoras pueden involucrar a la HIS libre, péptidos que contienen HIS, dipéptidos que contienen HIS y residuos de HIS en proteínas. Las cadenas laterales de imidazol y el pKa relativamente neutro de la histidina (aprox. 6.0) implican que cambios relativamente pequeños en el pH celular alterarán su carga. Por esta razón, esta cadena lateral de aminoácido tiene un uso considerable como ligando coordinador en metaloproteínas, y también como sitio catalítico en ciertas enzimas, como al contribuir a las funciones catalíticas de la quimotripsina (enzima digestiva) y aquellas enzimas involucradas en el metabolismo de proteínas y carbohidratos.

3.3 Papel en la catálisis enzimática

Las propiedades ácido/base únicas de la histidina la convierten en un residuo catalítico versátil en muchas enzimas y en proteínas y enzimas que coordinan iones metálicos. Las serina esterasas, como la tripsina, la quimotripsina, la acetilcolinesterasa y las diversas enzimas de la cascada de coagulación sanguínea, son un excelente ejemplo de la participación de la histidina como residuo catalítico. En estos casos, la histidina se encuentra entre un aspartato catalítico (que actúa como base específica), que extrae un protón del grupo imidazol, convirtiendo así al grupo imidazol en una mejor base para sustraer/polarizar el ion hidrógeno de la hidroxila de la serina del sitio activo.

3.4 Quelación de iones metálicos

La histidina también es un buen quelante de iones metálicos como el cobre, el zinc, el manganeso y otros metales divalentes relacionados. La histidina y la carnosina pueden formar complejos con iones metálicos divalentes como el Fe²⁺, aportando potencialmente estabilidad al hierro lábil intracelular. Esta capacidad quelante es relevante tanto para la función antioxidante de la histidina como para su papel en la eritropoyesis.

3.5 Funciones como precursor: histamina, carnosina y otros derivados

La histidina es un aminoácido precursor nutricionalmente esencial de varias hormonas (por ejemplo, la hormona liberadora de tirotropina) y de metabolitos críticos que afectan la función renal, la neurotransmisión, la secreción gástrica y el sistema inmunológico. Es el precursor de la histamina y es importante en la síntesis de purinas.

Varias proteínas ricas en HIS (por ejemplo, hemoproteínas, glicoproteínas ricas en HIS, histatinas, proteína rica en HIS que une calcio, y filagrina), dipéptidos que contienen HIS (particularmente la carnosina), y derivados metilados y con azufre de la HIS (3-metilhistidina, 1-metilhistidina y ergotioneína) tienen funciones específicas.

La HIS es precursora de varios dipéptidos, como la carnosina (beta-alanil-L-histidina) y la anserina (beta-alanil-N1-metilhistidina), que se encuentran casi exclusivamente en el músculo esquelético. En los seres humanos solo está presente la carnosina (tanto la carnosina como la anserina están presentes en las ratas). Estos péptidos desempeñan un papel importante en la amortiguación de protones, y se cree que un aumento en su concentración intramuscular mejora el rendimiento durante el ejercicio de alta intensidad y reduce la fatiga muscular.

3.6 Metabolismo

La mayor parte del metabolismo de la HIS se dirige hacia la renovación proteica y la catabolización a glutamato. Las vías secundarias, como la síntesis de carnosina, histamina y proteínas ricas en HIS, hacen que la HIS sea única entre los demás aminoácidos. La principal vía de catabolismo de la HIS comienza con una desaminación catalizada por la histidasa (EC 4.3.1.3), que da lugar a la producción de trans-urocanato y amoníaco. Esta enzima se localiza principalmente en el estrato córneo de la piel y en el hígado.

Los mecanismos patogénicos sugeridos para la HIS en dosis altas incluyen un aumento del flujo de HIS a través de la vía de degradación de la HIS (aumentos de amoníaco y glutamato), un aumento de la desintoxicación del amoníaco hacia glutamina y el intercambio de los BCAA por glutamina a través del sistema transportador L en los músculos (aumento de glutamina y disminución de BCAA), y el agotamiento del tetrahidrofolato (disminución de glicina).

4. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la L-histidina

La L-histidina (HIS) es un aminoácido esencial con funciones únicas en la amortiguación de protones, la quelación de iones metálicos, la eliminación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la eritropoyesis y el sistema histaminérgico. Las principales áreas de salud en las que se ha estudiado o propuesto el uso de la L-histidina incluyen:

• Salud metabólica: Resistencia a la insulina, síndrome metabólico, obesidad, dislipidemia
• Barrera cutánea: Dermatitis atópica / eccema; función de la filagrina
• Hematología/nefrología: Anemia urémica (renal)
• Reumatología: Artritis reumatoide
• Medicina quirúrgica/de trasplantes: Protección miocárdica y preservación de órganos (solución HTK)
• Gastroenterología: Diarrea asociada al cólera, úlceras, enfermedad inflamatoria intestinal
• Neurología: Trastornos neurológicos (modulación del sistema histaminérgico)
• Fisiología del ejercicio: Amortiguación muscular mediante la síntesis de carnosina, resistencia a la fatiga

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Síndrome metabólico y resistencia a la insulina

Los niveles séricos de histidina son más bajos y se asocian negativamente con la inflamación y el estrés oxidativo en mujeres obesas. Esta observación sentó las bases para una intervención controlada y aleatorizada.

ECA clave (Feng et al., 2013, Diabetologia): Un total de 100 mujeres obesas de entre 33 y 51 años, con un IMC ≥ 28 kg/m² y diagnosticadas con síndrome metabólico, fueron incluidas en este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Las participantes recibieron 4 g/día de histidina (n = 50) o un placebo idéntico (n = 50) durante 12 semanas. Se midieron la histidina sérica, el HOMA-IR, el IMC, la circunferencia de cintura, la masa grasa, los NEFA séricos, y variables relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo, tanto al inicio como a las 12 semanas. La suplementación con histidina mejoró la resistencia a la insulina, redujo el IMC, la masa grasa y los NEFA, y suprimió la inflamación y el estrés oxidativo en mujeres obesas con síndrome metabólico; se encontró que la histidina mejora la resistencia a la insulina mediante la supresión de la expresión de citocinas proinflamatorias, posiblemente a través de la vía NF-κB, en los adipocitos.

Lamentablemente, los artículos que reportan datos de ensayos clínicos realizados hasta la fecha son escasos y presentan diversas limitaciones, particularmente porque solo se evaluó a un número reducido de sujetos, y en algunos casos los resultados han sido presentados por un único grupo de investigación.

Cada vez hay más evidencia que indica que la suplementación con glicina e histidina puede ser una nueva terapia para las enfermedades metabólicas; en particular, la histidina mejora tanto la hiperlipidemia como el síndrome metabólico.

Fuerza de la evidencia: Un ECA bien diseñado (n = 100) muestra mejoras estadísticamente significativas en la resistencia a la insulina, la adiposidad y los marcadores inflamatorios con 4 g/día durante 12 semanas. Los hallazgos aún no se han replicado de forma independiente en ensayos multicéntricos de mayor tamaño ni en poblaciones masculinas o diversas. Por lo tanto, la evidencia es prometedora pero preliminar.

5.2 Dermatitis atópica (eccema)

La etiología de la dermatitis atópica (DA) se ha vinculado con deficiencias en la proteína de barrera cutánea, la filagrina. En la piel de los mamíferos, la L-histidina se incorpora rápidamente a la filagrina. La posterior proteólisis de la filagrina libera L-histidina como un importante factor natural de hidratación (NMF, por sus siglas en inglés).

In vitro: Los estudios in vitro demostraron que la L-histidina aumentó significativamente tanto la formación de filagrina como la función de barrera cutánea (P<0.01, respectivamente).

Estudio piloto clínico (Tan et al., 2017, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology): En un estudio piloto clínico, sujetos adultos (n = 24) con DA tomaron un placebo o 4 g de L-histidina oral al día durante 8 semanas. A diferencia del placebo, la L-histidina redujo la DA (reducción del 34% en las puntuaciones SCORAD [SCORing Atopic Dermatitis]; P<0.003) después de 4 semanas. No se observó mejora alguna con el placebo (P>0.32). El efecto clínico de la L-histidina oral en la DA fue similar al de los corticosteroides tópicos de potencia media, y, combinado con su perfil de seguridad, sugiere que podría ser un enfoque no esteroideo seguro, adecuado para uso a largo plazo en afecciones cutáneas asociadas con deficiencias de filagrina, como la DA.

Fuerza de la evidencia: Un pequeño ECA piloto (n = 24) y datos in vitro de apoyo. Los resultados son prometedores y mecánicamente coherentes, pero el tamaño de muestra reducido y la naturaleza piloto del estudio implican que los hallazgos deben confirmarse en ensayos de mayor tamaño.

5.3 Artritis reumatoide

Entre los usos terapéuticos propuestos para la histidina se incluye el manejo de la artritis reumatoide. Aunque las personas con artritis reumatoide pueden presentar niveles más bajos de histidina, la investigación aún no ha establecido beneficios definitivos de la suplementación con histidina para esta afección. Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (Pinals, Harris, Burnett y Gerber, Journal of Rheumatology, 1977) evaluó la L-histidina en pacientes con artritis reumatoide. Se ha especulado que los suplementos de histidina podrían ser un buen tratamiento para este tipo de artritis, pero ningún estudio lo ha confirmado de manera definitiva.

Fuerza de la evidencia: Débil. El ensayo data de 1977 y no se ha replicado con metodología moderna. La observación epidemiológica de niveles séricos más bajos de histidina en pacientes con AR no establece una causalidad terapéutica.

5.4 Anemia urémica (anemia de la insuficiencia renal crónica)

La HIS se ha utilizado en la terapia de la artritis reumatoide y de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. El interés por la L-histidina para la anemia urémica se remonta a principios de la década de 1970 (Giordano et al., British Medical Journal, 1973). El fundamento mecanístico se centra en el papel de la histidina en la eritropoyesis y la quelación del hierro. La anemia es una comorbilidad común en las etapas avanzadas de la enfermedad renal, y los pacientes son tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis y suplementación de hierro. La evidencia de investigaciones en animales indica que la suplementación con histidina y carnosina puede contrarrestar la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno y reducir el daño tisular asociado con la sobrecarga de hierro, y que esta suplementación desempeña un papel en la corrección de la anemia en la enfermedad renal crónica y en las afecciones relacionadas con la sobrecarga de hierro.

Fuerza de la evidencia: Los informes clínicos tempranos (de la década de 1970) y los datos preclínicos más recientes proporcionan un fundamento mecanístico, pero aún no existen ECA humanos robustos y contemporáneos específicamente para la anemia urémica. La evidencia es preliminar.

5.5 Preservación de órganos y protección miocárdica (solución HTK)

La solución HTK está diseñada para la perfusión y el lavado de hígado, riñón, corazón, pulmón y páncreas de donante antes de su extracción, así como para preservar estos órganos durante el almacenamiento en hipotermia y su transporte hacia el receptor. La solución HTK se basa en el principio de inactivar la función del órgano mediante la eliminación del sodio y el calcio extracelulares, junto con una intensa amortiguación del espacio extracelular por medio de histidina/clorhidrato de histidina, con el fin de prolongar el período durante el cual los órganos tolerarán la interrupción del flujo de sangre oxigenada.

La histidina amortigua la acidosis inducida por la isquemia, mejorando así la glucólisis anaeróbica. El triptófano es un estabilizador eficaz de la membrana celular. El cetoglutarato es un intermediario del ciclo de Krebs, que potencia la producción de energía y la recuperación tras la reperfusión.

Revisión sistemática y metaanálisis (2022): Una revisión sistemática y metaanálisis incluyó 12 ensayos (n = 1327). La solución HTK dio lugar a una estancia significativamente más corta en la unidad de cuidados intensivos (DM = −0.09; IC del 95 % [−0.15, −0.03], p = 0.006), y a una estancia hospitalaria más corta (DM = −0.51; IC del 95 % [−0.71, −0.31], p < 0.001) en comparación con la cardioplejia de dosis múltiples.

Varias décadas de experiencia han confirmado la eficacia de la HIS como componente de las soluciones utilizadas para la preservación de órganos y la protección miocárdica en cirugía cardíaca.

Fuerza de la evidencia: Sólida y bien establecida en el contexto quirúrgico/de trasplantes. La histidina como agente amortiguador en la solución HTK cuenta con el respaldo metaanalítico de ECA y con décadas de uso clínico.

5.6 Diarrea asociada al cólera

Beber una solución que contiene histidina parece reducir la diarrea en personas con cólera que también reciben antibióticos. Un ensayo doble ciego y aleatorizado (Rabbani et al., Journal of Infectious Diseases, 2005) examinó los efectos antidiarreicos de una solución de rehidratación oral a base de arroz suplementada con L-histidina en hombres adultos con cólera grave en Bangladesh.

Fuerza de la evidencia: Moderada. Un ensayo aleatorizado en un contexto específico de enfermedad infecciosa grave. La evidencia no es generalizable a la diarrea de otras causas.

5.7 Obesidad y regulación del apetito

La relevancia clínica de estos hallazgos se sugiere por evidencia de que el uso de antihistamínicos con receta (bloqueadores H1), o de antipsicóticos que también inhiben los receptores H1, se asocia con un mayor riesgo de obesidad. Un estudio epidemiológico transversal reciente realizado en China correlacionó la histidina dietética de manera inversa con el IMC, la circunferencia de cintura y diversos marcadores del síndrome metabólico, en ambos sexos; este hallazgo se mantuvo válido tanto si la ingesta diaria de histidina se expresaba en términos absolutos como si se ajustaba por la proteína y otros valores dietéticos. En un estudio transversal realizado en estudiantes japonesas, la ingesta diaria de histidina se correlacionó inversamente con la ingesta calórica diaria tras ajustar por otros factores dietéticos, lo cual es consistente con la posibilidad de que un mayor consumo de histidina cerebral pueda ayudar al control del apetito en los seres humanos, tal como ocurre en los roedores.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. La evidencia proviene de estudios epidemiológicos transversales y de investigaciones en animales; faltan ensayos de intervención que aborden específicamente el apetito y la obesidad.

5.8 Trastornos neurológicos

La histidina y los péptidos que contienen histidina están siendo examinados por su eficacia en la prevención de trastornos relacionados con el envejecimiento, como la aterosclerosis, los trastornos neurológicos (incluida la enfermedad de Alzheimer), el cáncer, el síndrome metabólico y la obesidad. El fundamento teórico se basa en el papel de la histidina como precursora de la histamina y en su función en el sistema histaminérgico central, el cual está involucrado en la vigilia, el apetito y la memoria. Se necesitan más estudios para dilucidar los efectos de la suplementación con HIS sobre los trastornos neurológicos, la dermatitis atópica, el síndrome metabólico, la diabetes, la anemia urémica, las úlceras, las enfermedades inflamatorias intestinales, las neoplasias malignas y el rendimiento muscular durante el ejercicio intenso.

Fuerza de la evidencia: Muy débil en seres humanos. Se basa principalmente en fundamentos mecanísticos y en datos animales/in vitro. No se han realizado ni reportado ensayos clínicos en humanos para indicaciones neurológicas.

5.9 Rendimiento deportivo y amortiguación muscular

La histidina está siendo investigada como terapia para diversos trastornos y como suplemento nutricional para mejorar el rendimiento muscular. El mecanismo principal se da a través de la síntesis de carnosina en el músculo esquelético; la carnosina actúa como un amortiguador intramuscular de protones durante el ejercicio de alta intensidad. Los informes sobre el efecto de la suplementación con HIS en el contenido de dipéptidos que contienen HIS en el músculo esquelético no son del todo concluyentes.

Fuerza de la evidencia: Indirecta y no concluyente. La mayor parte de la evidencia sobre amortiguación durante el ejercicio se relaciona con la beta-alanina (el otro componente de la carnosina), no con la suplementación directa de L-histidina. No está establecido si la suplementación oral con L-histidina eleva de manera significativa la carnosina muscular en seres humanos.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Las siguientes dosis corresponden a las reportadas en las fuentes citadas; no constituyen recomendaciones:

• ECA sobre síndrome metabólico (Feng et al., 2013): Las participantes recibieron 4 g/día de histidina (n = 50) o un placebo idéntico (n = 50) durante 12 semanas.
• Estudio piloto sobre dermatitis atópica (Tan et al., 2017): Sujetos adultos (n = 24) con DA tomaron un placebo o 4 g de L-histidina oral al día durante 8 semanas.
• Rango general de investigación: En investigación se han utilizado dosis de hasta 4 gramos por día sin que se hayan observado efectos secundarios apreciables.
• Investigación en animales (laboratorio de Holeček): Las ratas consumieron HIS en el agua de bebida a una dosis de 0.5 g/L (HIS baja), 2 g/L (HIS alta) o 0 g/L (control) durante 4 semanas.

No se ha establecido formalmente un nivel máximo tolerable de ingesta (UL) por parte de la Oficina de Suplementos Dietéticos del NIH ni de la EFSA específicamente para la L-histidina en adultos sanos, y la orientación sobre la dosificación en poblaciones humanas sigue siendo una laguna en la literatura.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

7.1 Perfil general de seguridad

No se han reportado signos de toxicidad, actividad mutagénica ni reacciones alérgicas. Cuando se toma por vía oral, la histidina se consume comúnmente como parte de la dieta. Los suplementos de histidina son posiblemente seguros cuando se usan a corto plazo.

7.2 Agrandamiento hepático e hipercolesterolemia

Se ha reportado hipercolesterolemia y agrandamiento hepático tras la ingesta prolongada de HIS. Una ingesta prolongada de cantidades elevadas de HIS no es adecuada para personas con función hepática deteriorada.

7.3 Producción de amoníaco y agotamiento de aminoácidos de cadena ramificada

Una concentración elevada de HIS aumenta el flujo de HIS a través de la vía de degradación de la HIS, lo que resulta en una mayor producción de amoníaco y en concentraciones alteradas de varios aminoácidos, particularmente un aumento en las concentraciones de glutamato, alanina y glutamina, y una disminución en las concentraciones de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en el plasma sanguíneo. El aumento de amoníaco y glutamina, junto con la disminución de los niveles de BCAA en sujetos tratados con HIS, indica que la suplementación con HIS es inapropiada en pacientes con daño hepático.

Una concentración elevada de amoníaco en sujetos con carga de HIS, que podría ocurrir tras una infusión de solución HTK durante una cirugía cardíaca, puede tener efectos perjudiciales sobre la evolución de la enfermedad subyacente, particularmente en sujetos con función hepática deteriorada.

7.4 Efectos sobre el metabolismo del zinc y el cobre

Existe evidencia procedente de estudios en animales de experimentación y en seres humanos de que la ingesta de niveles elevados de histidina puede alterar el metabolismo del cobre y del zinc y causar deficiencias en las formas libres de estos iones metálicos debido a un aumento de su excreción. Se ha demostrado que niveles dietéticos elevados de histidina producen efectos adversos potencialmente graves tanto en animales (por ejemplo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, agrandamiento hepático) como en seres humanos (por ejemplo, aumento del zinc urinario, dolor de cabeza, debilidad).

7.5 Interacción con la suplementación de beta-alanina

Se ha reportado una disminución sustancial del contenido de HIS (~30 %) en los músculos y el plasma tras la suplementación con beta-alanina (BA). Es evidente que se necesitan más estudios para determinar si la suplementación con BA requiere un aumento concomitante en la ingesta de histidina. Esto es clínicamente relevante porque la beta-alanina se utiliza ampliamente en la nutrición deportiva para elevar la carnosina muscular; podría agotar las reservas endógenas de histidina.

7.6 Interacción con el metabolismo del folato

Si tiene deficiencia de ácido fólico, no debe usar histidina. Puede provocar la acumulación en el cuerpo de una sustancia química no deseada llamada ácido formiminoglutámico (FIGLU). Esta interacción surge porque el catabolismo de la histidina depende del tetrahidrofolato (THF) como cofactor; en la deficiencia de folato, la vía de degradación se ve afectada y se acumula FIGLU.

Se ha sugerido que el agotamiento del reservorio celular de THF mediante la suplementación dietética de HIS podría mejorar la eficacia del metotrexato y podría permitir reducir la dosis de este agente tóxico. Esta posible interacción farmacodinámica con el metotrexato (utilizado en la artritis reumatoide y en oncología) se ha propuesto de manera teórica, pero no se ha establecido en ensayos clínicos.

7.7 Consideraciones relacionadas con el estatus de precursor de histamina

No se han reportado signos de toxicidad, actividad mutagénica, reacciones alérgicas ni úlceras pépticas, a pesar de que la HIS es un precursor de la histamina. En teoría, la suplementación con HIS podría aumentar la producción de histamina, con implicaciones para las personas con intolerancia a la histamina o afecciones sensibles a esta. Sin embargo, esto sigue siendo una preocupación teórica más que un riesgo clínico documentado a las dosis de suplementación estudiadas hasta la fecha.

7.8 Histidinemia

Una deficiencia de histidasa (la enzima que cataliza el primer paso del catabolismo de la histidina) está presente en el trastorno metabólico raro conocido como histidinemia. En este contexto, la suplementación exógena con L-histidina estaría contraindicada.

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